Mitohondrijske bolesti uzrokovane defektima oksidativne fosforilacije

Mitohondrijske bolesti uzrokovane defektima u transportu elektrona i oksidativnoj fosforilaciji

Populacijska učestalost ove skupine bolesti je 1:10 000 živorođene djece, a bolesti uzrokovane defektom u mitohondrijskoj DNA su približno 1:8000.

Uzroci. Mitohondrijske bolesti uzrokovane defektima u transportu elektrona i oksidativnoj fosforilaciji karakterizira genetska heterogenost, koja je posljedica dualnosti genetske kontrole (nuklearne i mitohondrijske DNA) procesa transporta elektrona. Velika većina stanja uzrokovanih nuklearnim mutacijama u rodovniku nasljeđuje se autosomno recesivnim putem, s izuzetkom Menkesove trihopolidistrofije.

Bolesti uzrokovane mutacijama mitohondrijske DNA nasljeđuju se po majčinoj liniji (citoplazmatsko nasljeđivanje). Njene delecije se, u pravilu, sporadično nalaze u rodovniku. Poremećaji intergenomske interakcije - nuklearno kodirane višestruke mitohondrijske mutacije i deplecije (smanjenje broja kopija DNA) - mogu imati autosomno dominantan ili autosomno tip nasljednog prijenosa.

U patogenezi ove skupine bolesti glavna uloga pripada genetski određenom nedostatku enzimskih kompleksa dišnog lanca, oksidativnoj fosforilaciji, kao i defektu strukturnih mitohondrijskih proteina i poremećajima transmembranskog transporta specifičnih proteina. Kao rezultat toga, poremećeno je funkcioniranje cijelog sustava tkivnog disanja, pate oksidacijsko-redukcijski procesi u stanicama, a nedovoljno oksidirani produkti nakupljaju se u mitohondrijima i citoplazmi te se razvija laktična acidoza.

Simptomi. Karakteristična značajka bolesti povezanih s defektom u respiratornom lancu i oksidativnom fosforilacijom je njihov progresivni tijek i širok raspon manifestacije kliničkih simptoma u različitim dobima - od neonatalnog razdoblja do odrasle dobi. U neonatalnom razdoblju ili u prva 3 mjeseca života razvijaju se kongenitalna laktična acidoza, Pearsonov sindrom, fatalna i benigna infantilna miopatija, Menkesova trihopolidistrofija, u 1-2 godini života - Leighova bolest i Alpersova bolest. Nakon 3 godine života i kasnije - Kearns-Sayreov sindrom, MELAS, MERRF, Leberova optička neuropatija, progresivna vanjska oftalmoplegija, mitohondrijska miopatija, mioneurogastrointestinalna encefalopatija itd.

U uznapredovalom stadiju bolesti do izražaja dolaze sljedeći simptomi: respiratorni i neurodistres sindrom, usporeni psihomotorni razvoj, napadaji, ataksija, oftalmoplegija, smanjena tolerancija na tjelesnu aktivnost, miopatski sindrom. Uz to se često dodaju i znakovi oštećenja drugih organa i sustava: kardiovaskularnih (kardiomiopatija, oštećena srčana provodljivost), endokrinih (dijabetes melitus i insipidus, disfunkcija štitnjače, hipoparatireoidizam), organa vida i sluha (atrofija vidnih živaca, pigmentni retinitis, katarakta, gubitak sluha), bubrega (tubularni poremećaji), jetre (uvećanje). Bolesnici često imaju poremećen fizički i spolni razvoj.

Laboratorijski testovi otkrivaju znakove karakteristične za mitohondrijske bolesti - metaboličku acidozu, povišene razine mliječne i pirogrožđane kiseline u krvi, ketonemiju, koja se često otkriva tek nakon opterećenja ugljikohidratima, smanjene razine ukupnog karnitina, povećano izlučivanje organskih kiselina u urinu (mliječna, dikarboksilna kiselina, 3-metilglutakonska, trikarboksilna kiselina Krebsovog ciklusa itd.). Ponekad se primjećuje porast sadržaja amonijaka u krvi i hipoglikemija. U leukocitima ili fibroblastima utvrđuje se smanjenje aktivnosti enzimskih kompleksa dišnog lanca.

U biopsijama mišićnog tkiva, svjetlosna mikroskopija otkriva karakterističan fenomen RRF-a i histokemijske znakove mitohondrijske insuficijencije (smanjena aktivnost enzima respiratornog lanca). Elektronska mikroskopija često otkriva abnormalne mitohondrije i promjene u njihovom broju.

Apsolutni kriterij za oštećenje mtDNK je otkrivanje mutacija mitohondrijske DNK (točkaste mutacije, pojedinačne i višestruke delecije, duplikacije itd.), koje se mogu otkriti korištenjem modernih metoda molekularne genetičke analize u biopsijama mišićnog tkiva. Međutim, odsutnost mitohondrijske mutacije ne isključuje u potpunosti dijagnozu mitohondrijske bolesti, jer to može biti posljedica prisutnosti rijetkih mutacija kod pacijenata, mozaičnog oštećenja stanica i tkiva te mogućnosti oštećenja nuklearne DNK.

Diferencijalna dijagnostika provodi se s neuromuskularnim bolestima, mijastenijom, bolestima poremećene β-oksidacije masnih kiselina, organskim acidemijama, kardiomiopatijama, dijabetesom melitusom, multiplom sklerozom, posljedicama perinatalnog oštećenja živčanog sustava itd.

Liječenje djece koja boluju od mitohondrijskih bolesti uzrokovanih defektima u transportu elektrona i oksidativnoj fosforilaciji treba biti višekomponentno uz propisivanje adekvatne prehrane i različitih lijekova. Kombinirana primjena lijekova koji različito utječu na različite faze energetskog metabolizma ima pozitivan učinak u usporedbi s monoterapijom pojedinačnim lijekovima.

Posebnost dijetoterapije je smanjenje sadržaja ugljikohidrata u prehrani na 10 g/kg, budući da visoka konzumacija lako probavljivih ugljikohidrata s oštećenom funkcijom dišnog lanca produbljuje postojeći defekt staničnog energetskog metabolizma.

Za ispravljanje procesa poremećenog transporta elektrona propisuju se koenzim Q-10 (90-200 mg/dan tijekom najmanje 6 mjeseci), jantarna kiselina (5 mg/kg dnevno, u intermitentnim kurama od 3-4 dana i ukupnim trajanjem od 3 mjeseca) i citokrom C (4 ml intramuskularno ili intravenski dnevno, 3-4 kure od 10 injekcija godišnje).

Korektori transporta elektrona kombiniraju se s kofaktorskom terapijom koja poboljšava enzimske reakcije staničnog energetskog metabolizma (nikotinamid 60-100 mg/dan, vitamini B1, _B2, _B6 10-20 mg/dan, biotin 1-5 mg/dan), tioktinska kiselina 50-100 mg/dan, pripravci levokarnitina 25-30 mg/kg dnevno). Za suzbijanje acidoze koristi se dimefosfon (30 mg/kg ili 1 ml 15%-tne otopine na 5 kg tjelesne težine 3 puta dnevno tijekom 1 mjeseca). Propisuju se antioksidansi: vitamin E (100-200 mg/dan), askorbinska kiselina (500 mg/dan).

Dakle, do sada je akumulirano veliko iskustvo u proučavanju mitohondrijske patologije i metoda ispravljanja utvrđenih mitohondrijskih disfunkcija, formiran je novi smjer - mitohondrijska medicina, a informacije predstavljene u ovom odjeljku odražavaju samo mali dio znanja o ogromnom području ljudske patologije. Ostaje mnogo neodgovorenih pitanja koja kompliciraju razvoj učinkovitih metoda za dijagnosticiranje i liječenje ovih bolesti, što je posebno važno za pedijatrijsku praksu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]