Mukopolisaharidoza tipa I: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Mukopolisaharidoza tipa I (Sinonimi: lizosomski nedostatak αL-iduronidaze, Hurlerov, Hurler-Scheieov i Scheieov sindrom).

Mukopolisaharidoza tipa I je autosomno recesivna bolest koja nastaje zbog smanjene aktivnosti lizosomske αL-iduronidaze, koja je uključena u metabolizam glikozaminoglikana. Bolest karakteriziraju progresivni poremećaji unutarnjih organa, koštanog sustava, psihoneurološki i kardiopulmonalni poremećaji.

ICD-10 kod

• E76 Poremećaji metabolizma glikozaminoglikana.
• E76.0 Mukopolisaharidoza, tip I.

Epidemiologija

Mukopolisaharidoza I je panetnička bolest s prosječnom incidencijom u populaciji od 1 na 90 000 živorođene djece. Prosječna incidencija Hurlerovog sindroma u Kanadi je 1 na 100 000 živorođene djece, Hurler-Scheieovog sindroma je 1 na 115 000, a Scheieovog sindroma je 1 na 500 000.

Klasifikacija

Ovisno o težini kliničkih simptoma bolesti, razlikuju se tri oblika mukopolisaharidoze I: Hurlerov, Hurler-Scheieov i Scheieov sindrom.

Uzroci mukopolisaharidoze tipa I

Mukopolisaharidoza I je autosomno recesivna bolest koja nastaje mutacijama u strukturnom genu lizosomske alfa-L-iduronidaze.

Gen za alfa-L-iduronidazu - IDUA - nalazi se na kratkom kraku kromosoma 4 na lokusu 4p16.3. Trenutno je poznato više od 100 različitih mutacija u genu IDUA . Pretežni broj poznatih mutacija su točkaste mutacije u različitim eksonima gena IDUA . Dvije uobičajene mutacije karakteristične su za bijelce: Q70X i W402X.

Najčešća mutacija među pacijentima iz ruske populacije je mutacija Q70X. Njena učestalost je 57%, što je usporedivo s učestalošću Q70X u skandinavskoj populaciji (62%). Učestalost mutacije W402X, koja se javlja u 48% slučajeva mukopolisaharidoze I u brojnim europskim populacijama, iznosi 5,3% u ruskoj populaciji.

Patogeneza mukopolisaharidoze tipa I

Enzim aL-iduronidaza sudjeluje u metabolizmu dvaju glikozaminoglikana - dermatan sulfata i heparan sulfata. Budući da je iduronska kiselina dio dermatan sulfata i heparan sulfata, kod ove bolesti je poremećena intralizosomska razgradnja ovih glikozaminoglikana, koji se nakupljaju u lizosomima posvuda: u hrskavici, tetivama, periostu, endokardiju i vaskularnoj stijenci, jetri, slezeni i živčanom tkivu. Edem pia mater uzrokuje djelomičnu okluziju subarahnoidnih prostora, što dovodi do progresivnog unutarnjeg i vanjskog hidrocefalusa.

Zahvaćene su stanice moždane kore, talamusa, trupa i prednjih rogova. Ukočenost zglobova posljedica je metafizealne deformacije, a zadebljanje zglobne kapsule sekundarno je zbog taloženja glikozaminoglikana i fibroze. Opstrukcija dišnih putova posljedica je sužavanja dušnika, zadebljanja glasnica i viška edematoznog tkiva u gornjim dišnim putovima.

Simptomi mukopolisaharidoze tipa I

Mukopolisaharidoza, tip IH (Hurlerov sindrom)

Kod pacijenata s Hurlerovim sindromom, prvi klinički znakovi bolesti pojavljuju se u prvoj godini života, s vrhuncem manifestacije od 6 do 12 mjeseci. U nekim slučajevima, od rođenja se opaža blago povećanje jetre, pupčane ili ingvinalno-skrotalne hernije. Dijagnoza se obično postavlja između 6 i 24 mjeseca starosti. Karakteristične promjene u crtama lica prema tipu gargoyilizma postaju očite do kraja prve godine života: velika glava, istaknuti frontalni tuberkuli, široki nosni most, kratki nosni prolazi s nosnicama okrenutim prema van, poluotvorena usta, veliki jezik, debele usne, gingivalna hiperplazija, nepravilni zubi. Ostali česti manifestni simptomi su ukočenost malih i velikih zglobova, kifoza lumbalne kralježnice (lumbalni gibbus), kronični otitis i česte zarazne bolesti gornjih dišnih putova. Gotovo svi pacijenti s Hurlerovim sindromom, kao i s drugim vrstama mukopolisaharidoze, imaju gustu kožu na dodir. Hipertrihoza je česta. U izoliranih pacijenata mlađih od 1 godine, bolest je debitirala razvojem akutnog zatajenja srca uzrokovanog endokardijalnom fibroelastozom. Kako bolest napreduje, dodaju se simptomi koji ukazuju na uključenost unutarnjih organa, kardiopulmonalnog, središnjeg i perifernog živčanog sustava u patološki proces. Vodeći neurološki simptomi su smanjena inteligencija, usporeni razvoj govora, promjene mišićnog tonusa, tetivnih refleksa, oštećenje kranijalnih živaca, kombinirani konduktivni i senzorineuralni gubitak sluha. Progresivna ventrikulomegalija često dovodi do razvoja komunikirajućeg hidrocefalusa. Do kraja prve i početkom druge godine života pojavljuju se šumovi na srcu, kasnije se formiraju stečeni aortni i mitralni srčani defekti. Do kraja druge godine života otkrivaju se hepatosplenomegalija i karakteristične skeletne abnormalnosti tipa multiple dizostoze: kratki vrat, zaostajanje u rastu, totalna platispondilija, lumbalni gibus, ukočenost malih i velikih zglobova, displazija kuka, valgusna deformacija zglobova, promjene na rukama poput "kandžaste šape", deformacija prsnog koša u obliku bačve ili zvona. Često se opaža progresivna zamućenost rožnice, megalokornea, glaukom, kongestivni optički diskovi i/ili njihova djelomična atrofija.

Rani radiografski znakovi su deformacija rebara (tipa "vesla") i ovoidna deformacija kralježaka, prekomjerna trabekulacija dijafiza dugih cjevastih kostiju u kombinaciji s njezinom insuficijencijom u području metafiza i epifiza. Kako bolest napreduje, formira se makrocefalija sa zadebljanjem kostiju lubanjskog svoda, preranim zatvaranjem lambdoidnih i sagitalnih šavova lubanje, smanjenjem orbita i širenjem stražnjeg dijela turskog sedla. Pacijenti obično umiru prije 10. godine života od opstrukcije dišnih putova, respiratornih infekcija i zatajenja srca.

Mukopolisaharidoza, tip IH/S (Hurler-Scheiejev sindrom) Klinički fenotip Hurler-Scheiejevog sindroma je posredan između Hurlerovog i Scheiejevog sindroma, a karakteriziraju ga sporo progresivni poremećaji unutarnjih organa, koštanog sustava, blagi intelektualni invaliditet ili odsutnost istog. Bolest se obično javlja u dobi od 2-4 godine. Glavni klinički poremećaji su oštećenje srca i razvoj sindroma opstruktivnog gornjeg dišnog sustava. Neki pacijenti imaju totalnu spondilolistezu, što može dovesti do kompresije leđne moždine. Većina pacijenata preživi do trećeg desetljeća života. Glavni uzrok smrti je akutno kardiovaskularno i plućno zatajenje.

Mukopolisaharidoza, tip IS (Scheieov sindrom)

U početnoj klasifikaciji mukopolisaharidoza, prije otkrića primarnog biokemijskog defekta kod Scheiejevog sindroma, klasificiran je kao zaseban tip - mukopolisaharidoza V. Scheiejev sindrom je najblaži u tijeku bolesti među ostalim oblicima mukopolisaharidoze I, karakterizira ga ukočenost zglobova, aortni srčani defekti, neprozirnost rožnice i znakovi višestruke koštane dizostoze. Prvi simptomi se obično pojavljuju između 5. i 15. godine života. Vodeći klinički simptomi su skeletni poremećaji u obliku ukočenosti zglobova s razvojem sindroma karpalnog tunela. Oftalmološki poremećaji uključuju neprozirnost rožnice, glaukom i pigmentnu degeneraciju mrežnice. Senzorineuralni gubitak sluha kasna je komplikacija bolesti. Opstruktivni sindrom gornjih dišnih putova često dovodi do razvoja apneje u snu, što u nekim slučajevima zahtijeva ugradnju traheostome. Cervikalna mijelopatija je rjeđa nego kod Hurler-Scheiejevog sindroma. Često se opaža aortna stenoza s cirkulacijskim zatajenjem i hepatosplenomegalija. Inteligencija nije pogođena ovim sindromom ili se opaža blago kognitivno oštećenje.

Dijagnoza mukopolisaharidoze tipa I

Laboratorijska istraživanja

Potvrdna biokemijska dijagnostika mukopolisaharidoze I uključuje određivanje razine izlučivanja glikozaminoglikana u urinu i mjerenje aktivnosti lizosomske αL-iduronidaze. Povećava se ukupno izlučivanje glikozaminoglikana u urinu. Također se opaža hiperizlučivanje dermatan sulfata i heparan sulfata. Aktivnost αL-iduronidaze mjeri se u leukocitima ili kulturi kožnih fibroblasta korištenjem umjetnih fluorogenih ili kromogenih supstrata.

Prenatalna dijagnoza moguća je mjerenjem aktivnosti αL-iduronidaze u biopsiji korionskih resica u 9.-11. tjednu trudnoće i/ili određivanjem GAG spektra u amnionskoj tekućini u 20.-22. tjednu trudnoće. Za obitelji s poznatim genotipom moguća je DNA dijagnostika.

Funkcionalne studije

Rendgenski pregled pacijenata s Hurlerovim sindromom otkriva tipične znakove tzv. multiple koštane dizostoze. Magnetska rezonancija mozga otkriva višestruke ciste u periventrikularnim područjima bijele tvari mozga, corpus callosumu i rjeđe bazalnim ganglijima, znakove hidrocefalusa; u rijetkim slučajevima, moždane defekte poput lisencefalije i Dandy-Walkerove malformacije.

Diferencijalna dijagnostika

Diferencijalna dijagnostika provodi se kako unutar skupine mukopolisaharidoza, tako i s drugim bolestima lizosomskog nakupljanja: mukolipidozama, galaktosijalidozom, sijalidozom, manozidozom, fukozidozom, GM1 gangliosidozom.

Liječenje mukopolisaharidoze tipa I

U slučaju Hurlerovog sindroma indicirana je transplantacija koštane srži, koja može radikalno promijeniti tijek bolesti i poboljšati njezinu prognozu, međutim, ovaj postupak ima mnogo komplikacija i provodi se u ranim fazama bolesti, uglavnom u dobi do 1,5 godine. Trenutno je stvoren lijek za enzimsku nadomjesnu terapiju mukopolisaharidoze I - aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), koji je registriran u Europi, SAD-u, Japanu; koristi se za liječenje ekstraneuralnih poremećaja kod mukopolisaharidoze I. Lijek je indiciran za korekciju blagih oblika mukopolisaharidoze I (Hurler-Scheie i Scheie sindromi). Lijek se primjenjuje tjedno, intravenski, kap po kap, polako, u dozi od 100 U/kg. Za liječenje Hurlerovog sindroma s teškim neurološkim komplikacijama lijek je manje učinkovit, budući da enzim ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru.

[ 1 ], [ 2 ]