Mukopolisaharidoza tipa II: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Mukopolisaharidoza tipa II (sinonimi: nedostatak lizosomske iduronat-2-sulfataze (aL-iduronosulfat sulfataze), Hunterov sindrom).

Mukopolisaharidoza tipa II je X-vezani recesivni poremećaj koji nastaje zbog smanjene aktivnosti lizosomske iduronat-2-sulfataze, koja je uključena u metabolizam glikozaminoglikana. MPS II karakteriziraju progresivni psihoneurološki poremećaji, hepatosplenomegalija, kardiopulmonalni poremećaji i deformiteti kostiju. Do danas su opisana dva slučaja bolesti kod djevojčica, povezana s inaktivacijom drugog, normalnog, X kromosoma.

ICD-10 kod

• E76 Poremećaji metabolizma glikozaminoglikana.
• E76.1 Mukopolisaharidoza, tip II.

Epidemiologija

Mukopolisaharidoza II je panetnička bolest s prosječnom svjetskom incidencijom do 1 na 75 000 živorođenih muške djece. Incidencija u populaciji kreće se od 1 na 165 000 (Australija) do 1 na 34 000 (Izrael) živorođenih muške djece.

Uzroci i patogeneza mukopolisaharidoze II

Razvoj mukopolisaharidoze II uzrokovan je mutacijama u strukturnom genu lizosomske iduronat-2-sulfataze - IDS, smještenom na dugom kraku X kromosoma u lokusu Xq28. Trenutno je opisano više od 300 različitih mutacija u genu IDS. 53,4% mutacija su točkaste (missense i nonsense) mutacije, 26,1% su male delecije i insercije, 11,2% su velike delecije i preuređenja gena IDS, 9,3% su mutacije mjesta spajanja. Većina pronađenih mutacija je jedinstvena. Za pacijente u Rusiji, analiza DNK gena IDS pokazala je da velike delecije i preuređenja gena IDS čine samo 5,4% broja pronađenih mutacija.

U literaturi su opisane relativno česte mutacije u genu IDS, nastale u području CpG dinukleotida (tzv. "vruće točke" mutageneze). Učestalost takvih mutacija je 15,2%. Prema ukupnosti podataka iz različitih laboratorija diljem svijeta, oko 5% slučajeva Hunterove bolesti uzrokovano je mutacijama koje su nastale de novo. Mutacije u genu lizosomske iduronat-2-sulfataze dovode do poremećaja strukture i/ili funkcije enzima i nakupljanja glikozaminoglikana - dermatan sulfata i heparan sulfata - u lizosomima. Patogeneza Hunterovog sindroma slična je patogenezi Hurlerovog sindroma.

Simptomi mukopolisaharidoze II

Klinički fenotip je izuzetno heterogen i prilično proizvoljno podijeljen na teške i blage oblike, zapravo predstavljajući kontinuum kliničkih fenotipova koji se razlikuju po težini. Pacijenti s teškom mukopolisaharidozom II imaju kliničke simptome slične Hurlerovom sindromu, ali se kod Hunterovog sindroma ne opaža neprozirnost rožnice i bolest sporije napreduje. Teški oblik Hunterovog sindroma obično se manifestira između 1. i 3. godine života. Kod takvih pacijenata, do druge godine života, crte lica mijenjaju se prema vrsti gargojla, pojavljuju se zaostajanje u rastu, znakovi višestruke koštane dizostoze i smanjena inteligencija. Često se nalaze "mongoloidne mrlje" u lumbosakralnoj regiji, hirzutizam, grubljanje i zadebljanje kože. Neki pacijenti imaju lokalne promjene na koži u obliku formacija koje nalikuju morskim kamenčićima boje slonovače, obično smještenim u interskapularnoj regiji, sternumu, vratu i simetrično duž stražnje aksilarne linije. Takve promjene na koži specifične su za ovu vrstu mukopolisaharidoze. Većina pacijenata ima gastrointestinalne poremećaje u obliku kroničnog proljeva. Među neurološkim poremećajima često se opažaju simptomi progresivnog komunikirajućeg hidrocefalusa, spastična paraplegija zbog kompresije leđne moždine i progresivni gubitak sluha. Kao i kod Hurlerovog sindroma, primjećuju se hepatosplenomegalija, ukočenost velikih i malih zglobova te kardiopulmonalni poremećaji. Smrt obično nastupa u drugom desetljeću života od progresivnih neuroloških poremećaja.

Blagi oblik vrlo je sličan Scheiejevom sindromu (MPS IS); karakterizira ga normalna inteligencija sa sporo progresivnom somatskom patologijom i sporo progresivnom multiplom dizostozom kostiju. Bolest se manifestira u dobi od 3-8 godina ili u slučaju benignih oblika u 10-15 godina. Glavni klinički simptomi ovog oblika bolesti su opstruktivni sindrom gornjih dišnih putova, stečene srčane mane, gubitak sluha i ukočenost zglobova. Očekivano trajanje života uvelike varira i ovisi o težini somatske patologije: može biti normalno (opisan je 87-godišnji pacijent), ali može biti značajno skraćeno (drugo-treće desetljeće života). Najčešći uzrok smrti je zatajenje srca ili opstrukcija dišnih putova.

Dijagnoza mukopolisaharidoze II

Laboratorijska istraživanja

Za potvrdu Hunterove bolesti određuje se razina izlučivanja glikozaminoglikana u urinu i aktivnost lizosomske iduronat-2-sulfataze. U slučaju mukopolisaharidoze II, povećava se ukupno izlučivanje glikozaminoglikana u urinu i dolazi do hiperekskrecije dermatan sulfata i heparan sulfata. Aktivnost iduronat-2-sulfataze mjeri se u leukocitima ili kulturi kožnih fibroblasta pomoću umjetnog fluorogenog supstrata. S obzirom na prevalenciju jedinstvenih mutacija u genu IDS, analiza DNK je vrlo dugotrajan i složen dijagnostički postupak. Određivanje molekularnih defekata koji dovode do Hunterove bolesti od većeg je istraživačkog interesa, doprinoseći razumijevanju fenotipsko-genotipskih korelacija u bolestima i, eventualno, stvaranju određenih kriterija odabira za naknadno učinkovito liječenje. Ako je potrebno za liječenje, određivanje nositelja ili ako se planira prenatalna dijagnostika u oboljelim obiteljima, može se provesti individualna pretraga obiteljskih mutacija.

U slučaju mukopolisaharidoze II mogu se koristiti i indirektne metode DNA dijagnostike, temeljene na proučavanju lokusa X-kromosoma smještenih blizu gena IDS.

Prenatalna dijagnoza moguća je mjerenjem aktivnosti iduronat-2-sulfataze u biopsiji korionskih resica u 9.-11. tjednu trudnoće i/ili određivanjem GAG spektra u amnionskoj tekućini u 20.-22. tjednu trudnoće. Za obitelji s poznatim genotipom ili informativnom distribucijom polimorfnih markera X kromosoma, DNA dijagnostika može se provesti u ranoj trudnoći.

Funkcionalne studije

Magnetska rezonancija mozga u bolesnika s mukopolisaharidozom II otkriva povećan intenzitet signala u projekciji bijele tvari, ventrikulomegaliju i širenje perivaskularnih i subarahnoidnih prostora.

Diferencijalna dijagnostika

Diferencijalna dijagnostika provodi se kako unutar skupine mukopolisaharidoza, tako i s drugim bolestima lizosomskog nakupljanja: mukolipidozama, galaktosijalidozom, sijalidozom, manozidozom, fukozidozom, GM1 gangliosidozom.

Liječenje mukopolisaharidoze II

Provodi se simptomatska terapija. Lijek idursulfaza (elapraza) registriran je u europskim zemljama i SAD-u za liječenje mukopolisaharidoze, tipa II (Hunterova bolest). Lijek je indiciran za korekciju blagih i umjerenih oblika bolesti i ekstraneuralnih komplikacija u teškim oblicima. Lijek se primjenjuje tjedno, intravenski, kap po kap, u dozi od 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]