Mukopolisaharidoza tipa 3

Mukopolisaharidoza, tip III (sinonimi: Sanfilippov sindrom, nedostatak lizosomske aN-acetilglukozaminidaze - mukopolisaharidoza III A, nedostatak acetil-CoA-a-glukozaminid-N-acetiltransferaze - mukopolisaharidoza III B, N-acetilglukozamin-6-sulfataza - mukopolisaharidoza III C, nedostatak sulfamidaze - mukopolisaharidoza III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Učestalost Sanfilippo sindroma u populaciji je 1 na 70 000 živorođene djece.

[ 6 ], [ 7 ]

Uzroci mukopolisaharidoza tipa 3.

Mukopolisaharidoza tipa III je genetski heterogena skupina bolesti koje se nasljeđuju autosomno recesivnim putem.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Bolest je uzrokovana mutacijama u četiri različita gena: lizosomskoj αN-acetilglukozaminidazi (mukopolisaharidoza III A), acetil-CoA-α-glukozaminid-N-acetiltransferazi (mukopolisaharidoza III B), lizosomskoj N-acetilglukozamin-6-sulfatazi (mukopolisaharidoza III C) i sulfamidazi (mukopolisaharidoza III D). Svi enzimi su uključeni u metabolizam heparan sulfata.

Gen heparan-N-sulfataze - SGSH - nalazi se na dugom kraku kromosoma 17 - 17q25.3. 75,3% trenutno poznatih mutacija u genu SGSH su točkaste mutacije. Opisane su često javljajuće mutacije karakteristične za europske populacije - R74C (56% u Poljskoj i 21% u Njemačkoj) i R245H (56% u Nizozemskoj).

Učestalost mutacije R74C je 47,5%, mutacije R245H je 7,5%. Druge dvije opisane mutacije, delll35G i N389S, zajedno čine 21,7% mutiranih alela.

Gen za aN-acetil-glukozaminidazu (NAGLU) nalazi se na dugom kraku kromosoma 17 - 17q21. 69% mutacija pronađenih u genu NAGLU su missense i nonsense mutacije, 26,3% su male delecije i insercije. Gen za acetil-CoA-cc-glukozaminid-N-acetiltransferazu (HGSNAT) nalazi se na kratkom kraku kromosoma 8 - 8p11.1. Gen je karakteriziran tek 2006. godine i do danas je u njemu pronađeno samo nekoliko mutacija.

Gen za N-acetil-glukozamin-6-sulfatazu - GNS - nalazi se na dugom kraku kromosoma 12 - 12ql4. U svijetu je registrirano 12 pacijenata s mukopolisaharidozom IIID. Opisane su četiri mutacije u genu GNS.

U svim podtipovima mukopolisaharidoze III postoji poremećaj u razgradnji heparan sulfata, koji je dio strukture staničnih membrana, uključujući neuronske membrane, što korelira s teškim neurodegenerativnim procesom uzrokovanim kortikalnom atrofijom. Kronični proljev objašnjava se uključenošću autonomnog živčanog sustava u patološki proces uz disfunkciju crijevne sluznice. Senzorineuralni gubitak sluha vjerojatno je posljedica tri uzroka: čestih otitisa, deformacije slušnih koščica i anomalija unutarnjeg uha. Ukočenost zglobova posljedica je deformacije metafiza, zadebljanje zglobne kapsule sekundarno je taloženju glikozaminoglikana i fibrozi. Intrasindromske razlike u težini bolesti isključivo su posljedica rezidualne funkcionalne aktivnosti mutantnog enzima: što je veća, to je bolest blaža.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi mukopolisaharidoza tipa 3.

Klinički polimorfizam kod Sanfilippo sindroma je manje izražen nego kod drugih vrsta mukopolisaharidoze. Karakteristično je sporo napredovanje bolesti, teški neurološki poremećaji s blagim simptomima od strane unutarnjih organa i drugih sustava.

Prvi simptomi bolesti obično se javljaju između 2. i 6. godine života kod djece s prethodno normalnim razvojem. Manifestni simptomi uključuju regresiju psihomotornog i govornog razvoja, psihijatrijske poremećaje u obliku sindroma hiperaktivnosti, autistično ili agresivno ponašanje, poremećaje spavanja; djeca postaju nemarna i nepažljiva.

Drugi uobičajeni simptomi su hirzutizam, gruba dlaka, umjerena hepatosplenomegalija, valgusna deformacija udova i kratki vrat. Razvoj grubih crta lica poput gargojilizma i skeletnih deformiteta poput multiple dizostoze slabo su izraženi kod mukopolisaharidoze III u usporedbi s drugim vrstama mukopolisaharidoze karakteriziranih Hurlerovim fenotipom. Visina, u pravilu, odgovara dobi, a ukočenost zglobova rijetko uzrokuje disfunkciju. Većina pacijenata često razvija osteoporozu i osteomalaciju. Sekundarni skeletni poremećaji - visok rizik od patoloških prijeloma. Teški psihoneurološki poremećaji najčešće se opažaju do 6.-10. godine života, dovode do izražene socijalne neprilagođenosti. Progresivni senzorineuralni gubitak sluha svojstven je svim pacijentima s teškim i umjerenim oblicima bolesti. Konvulzije se opažaju kod gotovo svih pacijenata kako bolest napreduje.

Bolest brzo napreduje i većina pacijenata ne preživi do 20. godine života. Mukopolisaharidoza IIIA smatra se najčešćim i najtežim tipom ovog sindroma.

Obrasci

Postoje četiri nozološka oblika, koji se razlikuju po stupnju težine kliničkih manifestacija i primarnom biokemijskom defektu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Dijagnostika mukopolisaharidoza tipa 3.

Dijagnoza mukopolisaharidoze III potvrđuje se određivanjem razine izlučivanja glikozaminoglikana u urinu i mjerenjem aktivnosti enzima. U slučaju mukopolisaharidoze III, povećava se ukupno izlučivanje glikozaminoglikana u urinu i opaža se hiperekskrecija heparan sulfata. Aktivnost lizosomskih enzima koji odgovaraju određenom podtipu mukopolisaharidoze III mjeri se u leukocitima ili kulturi kožnih fibroblasta pomoću umjetnog fluorogenog supstrata.

Prenatalna dijagnostika moguća je mjerenjem aktivnosti enzima u biopsiji korionskih resica u 9.-11. tjednu trudnoće i/ili određivanjem spektra glikozaminoglikana u amnionskoj tekućini u 20.-22. tjednu trudnoće. Za obitelji s poznatim genotipom, DNA dijagnostika može se provesti u ranoj trudnoći.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika provodi se kako unutar skupine mukopolisaharidoza, tako i s drugim bolestima lizosomskog nakupljanja: mukolipidozama, galaktosijalidozom, sijalidozom, manozidozom, fukozidozom, GM1 gangliosidozom.

Liječenje mukopolisaharidoza tipa 3.

Do danas nisu razvijene učinkovite metode terapije mukopolisaharidoze III. Indicirana je simptomatska terapija.