Multipla skleroza - Dijagnoza

Posebno je zanimljiva hipoteza temeljena na epidemiološkim podacima, prema kojoj je klinički manifestirana multipla skleroza samo završna faza procesa koji počinje mnogo prije početka odrasle dobi. U skladu s ovom hipotezom, razlikuje se indukcijska faza, koja se javlja prije 15. godine života kod osoba s genetskom predispozicijom zbog utjecaja nepoznatog imunogenog vanjskog čimbenika. Nakon toga slijedi asimptomatsko latentno razdoblje, tijekom kojeg se mogu otkriti znakovi demijelinizacije, ali klinički očiti simptomi izostaju. Klinički debi („prvi napad“) bolesti može se razviti akutno ili subakutno. Interval od početka bolesti do njezine kliničke manifestacije može trajati od 1 do 20 godina. Ponekad magnetska rezonancija, izvedena u druge svrhe, otkriva tipičnu sliku demijelinizacije kod pacijenta koji nema nikakve kliničke manifestacije demijelinizirajuće bolesti. Izraz „latentna multipla skleroza“ koristi se i za opisivanje slučajeva u kojima se otkrivaju znakovi demijelinizirajućeg procesa, ali koji se, međutim, klinički ne manifestira.

Pažljiva anamneza pacijenata koji se jave s prvom punom epizodom bolesti može otkriti jednu ili više epizoda prolaznih simptoma u prošlosti, poput blagih poremećaja vida, utrnulosti ili trnaca ili nestabilnosti pri hodu, koji se možda nisu smatrali značajnima u vrijeme njihove pojave. Drugi pacijenti mogu imati povijest prethodnih epizoda ekstremnog umora ili poteškoća s koncentracijom.

Akutna epizoda zbog koje pacijent traži liječničku pomoć možda nije povezana ni s jednim uzročnim faktorom. Međutim, mnogi pacijenti prijavljuju privremenu povezanost s infekcijom, stresom, traumom ili trudnoćom. U nekim slučajevima, simptomi mogu dosegnuti vrhunac odmah nakon što postanu očiti pacijentu, primjerice nakon buđenja, ali ponekad se nakupljaju tijekom vremena, od nekoliko minuta do nekoliko dana. Pacijenti često prijavljuju postupno napredovanje simptoma, dok je početak „nalik moždanom udaru“ rijedak.

Pojava simptoma multiple skleroze kao posljedica upalnog demijelinizacijskog procesa naziva se "napad", "egzacerbacija" ili "recidiv". Tijek karakteriziran ponovljenim napadima naziva se recidivirajući ili remitirajući. Stupanj oporavka (potpunost remisije) nakon napada znatno varira. U ranim fazama bolesti oporavak počinje ubrzo nakon što simptomi dosegnu vrhunac, a napad završava potpunim ili gotovo potpunim oporavkom unutar 6-8 tjedana. U slučajevima kada se neurološki simptomi razvijaju postupno, primjećuje se kronični progresivni tijek, kod kojeg je funkcionalni oporavak malo vjerojatan, ali je moguća više ili manje dugotrajna stabilizacija. Prvi napad multiple skleroze mora se razlikovati od akutnog diseminiranog encefalomijelitisa (ADEM), kod kojeg se epizode demijelinizacije ne ponavljaju.

U studiji provedenoj na 1096 pacijenata uočena je povezanost između dobi pacijenata i vrste progresije bolesti. Rezultati ove studije pokazuju da osobe starije od 40 godina češće imaju progresivni tijek s postupnim porastom pareze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dijagnostički kriteriji za multiplu sklerozu

Predloženo je nekoliko klasifikacijskih shema za multiplu sklerozu, ali sve daju istu definiciju klinički značajne multiple skleroze, prema kojoj, prema anamnezi ili pregledu, moraju postojati najmanje dvije egzacerbacije s lezijama bijele tvari središnjeg živčanog sustava, odvojene vremenom i lokacijom. Stoga dijagnoza multiple skleroze zahtijeva utvrđivanje vremenske i prostorne disperzije žarišta. Štoviše, epizode moraju biti odvojene jedna od druge intervalima od najmanje 1 mjesec, tijekom kojih nema stalnog pogoršanja stanja, a simptomi se ne mogu objasniti prisutnošću jedne anatomske lezije živčane osi (kao, na primjer, u slučaju kada su očni simptomi kombinirani s jednostranim kontralateralnim motoričkim oštećenjem u udovima ili kontralateralnim smanjenom osjetljivošću u licu i trupu i mogu biti uzrokovani izoliranom fokalnom lezijom moždanog debla). Međutim, takva definicija ne dopušta nam da rekurentni optički neuritis u istom oku smatramo zasebnom epizodom multiple skleroze.

Dijagnostički kriteriji za "klinički pouzdanu" multiplu sklerozu prema Schumacheru (prema A. E. Milleru, 1990.)

• Dob početka od 10 do 50 godina
• Tijekom pregleda otkrivaju se objektivni neurološki simptomi.
• Neurološki simptomi ukazuju na oštećenje bijele tvari središnjeg živčanog sustava
• Disperzija u vremenu:
  • dva ili više pogoršanja (u trajanju od najmanje 24 sata) s razmakom od najmanje 1 mjesec (pogoršanje se definira kao pojava novih simptoma ili pogoršanje prethodno postojećih) ili
  • pogoršanje simptoma tijekom razdoblja od najmanje 6 mjeseci
• Prostorna dezorganizacija: zahvaćena su dva ili više anatomskih područja izoliranih jedno od drugoga
• Ne postoji alternativno kliničko objašnjenje.

Kako bi se objasnili progresivni oblici multiple skleroze, kriteriji zahtijevaju progresivnu neurološku disfunkciju tijekom razdoblja od najmanje 6 mjeseci, u odsutnosti drugih uzroka koji bi mogli objasniti simptome. Budući da ne postoji jedinstveni specifičan test koji može točno dijagnosticirati multiplu sklerozu, dijagnoza se postavlja kombinacijom kliničkih manifestacija, neuroimaginga i laboratorijskih podataka. Pojmovi "vjerojatna" i "moguća" multipla skleroza uvedeni su u klasifikaciju kako bi označili slučajeve u kojima postoji samo jedan napad ili jedna lezija ili kada se napadi ne mogu potvrditi objektivnim podacima pregleda.

Od objave ovih klasifikacija, nekoliko dijagnostičkih testova povećalo je osjetljivost i specifičnost dijagnoze multiple skleroze. Dijagnostička vrijednost magnetske rezonancije (MR) i evociranih potencijala već je raspravljena. Najkarakterističnije promjene u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) uključuju prisutnost intratekalno proizvedenog imunoglobulina. To se obično otkriva pomoću indeksa definiranog kao omjer razine IgG u CSF-u i one u serumu, korigiranog za razinu imunoglobulina. Kvalitativni pokazatelj je prisutnost oligoklonskih antitijela u spektru gama globulina, otkrivena imunofiksacijom ili izoelektričnim fokusiranjem. Rezultati testa smatraju se pozitivnima kada se u CSF-u otkriju dvije ili više vrsta oligoklonskih antitijela koja su odsutna u serumu. Ovi i drugi testovi uključeni su u dijagnostičke kriterije za multiplu sklerozu koje su razvili Poser i suradnici (1983.). Prema Poserovim kriterijima, paraklinički podaci mogu se uzeti u obzir pri utvrđivanju prostorne disperzije lezija potrebnih za postavljanje dijagnoze multiple skleroze. Štoviše, uveden je termin „laboratorijski potvrđena“ pouzdana multipla skleroza, koji se koristi u slučajevima kada nisu ispunjeni kriteriji za „klinički pouzdanu“ multiplu sklerozu, ali su u cerebrospinalnoj tekućini otkrivene povišene razine IgG ili oligoklonskih antitijela.

Metode istraživanja koje mogu biti korisne u dijagnozi i odabiru liječenja kod pacijenata s multiplom sklerozom

• Metoda istraživanja

1. Pojašnjenja magnetske rezonancije mozga i/ili leđne moždine
2. T1, T2, gustoća protona, FLAIR, slike pojačane gadolinijem

• Pregled cerebrospinalne tekućine

1. Citoza, razina proteina, glukoza, test na sifilis, neuroborelioza, IgG indeks, oligoklonska antitijela

• Evocirani potencijali

1. Vidni, slušni potencijali moždanog debla, somatosenzorni
2. Neuropsihološka istraživanja

• Urodinamska studija
• Serološke studije

1. Test na antinuklearna antitijela s ekstrahiranim nuklearnim antigenima (rho, 1a, mр), antitijela na kardiolipin, antitijela protiv borelioze, razine enzima koji konvertira angiotenzin i vitamina B12

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dijagnostički značaj dodatnih istraživačkih metoda

Više od 90% pacijenata s klinički značajnom multiplom sklerozom ima abnormalne nalaze magnetske rezonancije, a više od dvije trećine pacijenata ima povišene razine gama globulina u cerebrospinalnoj tekućini ili oligoklonska antitijela. Iako nalazi magnetske rezonancije nisu potrebni za potvrdu dijagnoze klinički značajne multiple skleroze, neuroimaging je osjetljivija metoda od studija cerebrospinalne tekućine ili evociranih potencijala u pregledu pacijenata za koje se sumnja da imaju multiplu sklerozu. Kriteriji magnetske rezonancije za dijagnosticiranje multiple skleroze uključuju:

• prisutnost tri ili četiri zone promijenjenog intenziteta signala na slikama gustoće protona ili T2-ponderiranim slikama;
• žarišta u periventrikularnoj regiji;
• lezije veće od 5 mm;
• infratentorijalna žarišta.

U studiji koja je procjenjivala MRI podatke kod 1500 pacijenata s kliničkim manifestacijama multiple skleroze, specifičnost ovih kriterija bila je 96%, a osjetljivost 81%. Druge MRI promjene karakteristične za multiplu sklerozu uključuju eliptične lezije uz lateralne ventrikule i orijentirane okomito na prednje-stražnju os mozga, koje odgovaraju Dawsonovim prstima, te lezije u corpus callosumu uz njegovu donju konturu.

Pokazatelji cerebrospinalne tekućine kod multiple skleroze

Ukupni sadržaj proteina

• Normalno kod 60% pacijenata s multiplom sklerozom
• > 110 mg/dL - vrlo rijetko

Citoza

• Normalno u 66%
• > 5 limfocita u 1 ml u 33%
• Varijabilno korelira s pogoršanjem

Podtipovi limfocita

• > 80% CD3+
• Omjer CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% B-limfocita
• Plazma stanice se rijetko otkrivaju.

Sadržaj glukoze

• Normalan

Imunoglobulin (IgG)

• Sadržaj se povećao
• Povišeni IgG indeks (> 0,7)
• Povećana brzina sinteze IgG (> 3,3 mg/dan)
• Oligoklonska IgG antitijela
• Povećani omjer kappa/lambda lakih lanaca
• Besplatni kappa svjetlosni lanci

Markeri za tkaninu

• Povećani sadržaj OBM-sličnog materijala u aktivnoj fazi

Dijagnostički kriteriji za multiplu sklerozu

• Klinički dokazana multipla skleroza
  • Dva pogoršanja i kliničke manifestacije dviju odvojenih lezija
  • Dva pogoršanja: kliničke manifestacije jednog fokusa i paraklinički znakovi (CG, MRI, EP) drugog fokusa
  • Laboratorijski potvrđena multipla skleroza
• Laboratorijska potvrda - detekcija oligoklonskih antitijela (OA) u cerebrospinalnoj tekućini ili povećana sinteza IgG (u serumu bi struktura antitijela i razina IgG trebale biti normalne). Treba isključiti druge uzroke promjena u cerebrospinalnoj tekućini: sifilis, subakutni sklerozirajući panencefalitis, sarkoidoza, difuzne bolesti vezivnog tkiva i slični poremećaji.
  • Dva pogoršanja, klinički ili paraklinički znakovi jedne lezije i otkrivanje osteoartritisa ili povišenih razina IgG u cerebrospinalnoj tekućini
  • Jedna egzacerbacija, klinički znakovi dvaju odvojena žarišta i otkrivanje OA ili povišenih razina IgG u cerebrospinalnoj tekućini
  • Jedna egzacerbacija, klinički znakovi jednog fokusa, paraklinički znakovi drugog fokusa i otkrivanje OA ili povišenih razina IgG u cerebrospinalnoj tekućini
• Klinički vjerojatna multipla skleroza
  • Dva pogoršanja i klinički znakovi jedne lezije
  • Jedna egzacerbacija i klinički znakovi dvaju odvojenih žarišta
  • Jedna egzacerbacija, klinički znakovi jednog fokusa i paraklinički znakovi drugog fokusa
  • Laboratorijski potvrđena vjerojatna multipla skleroza
  • Dva pogoršanja i otkrivanje osteoartritisa ili povišenih razina IgG u cerebrospinalnoj tekućini

Podaci magnetske rezonancije također imaju prognostičku vrijednost kod osoba s rizikom od razvoja multiple skleroze koje su klinički doživjele jedan napad sa simptomima karakterističnim za demijelinizirajuću bolest. U ovom slučaju, i prisutnost lezija u bijeloj tvari mozga i njihov broj imaju prognostičku vrijednost.

Iako su podaci neuroslikovnih snimanja mozga i kralježnice važan dodatak kliničkoj dijagnozi multiple skleroze, dijagnoza se ne može oslanjati isključivo na njih. Njihovo pogrešno tumačenje može dovesti do pogrešne dijagnoze, budući da niz drugih stanja ima slične MRI izglede. Štoviše, kod osoba starijih od 40 godina veća je vjerojatnost da će se otkriti hiperintenziteti na T2-ponderiranim slikama.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Neki aspekti diferencijalne dijagnoze multiple skleroze

Važne kliničke i patomorfološke varijante demijelinizirajućih bolesti središnjeg živčanog sustava uključuju ADEM i Devicov neuromijelitis optike, koji se razlikuju od multiple skleroze u prognozi i liječenju.

Akutni diseminirani encefalomijelitis. Akutni diseminirani encefalomijelitis (ADEM) klinički je i patološki nerazlučiv od početka multiple skleroze. Diferencijacija je moguća kada se klinički izolirana epizoda demijelinizacije pojavi nakon akutne zarazne bolesti ili cijepljenja. Međutim, ADEM se može pojaviti i u odsutnosti očiglednog provocirajućeg faktora. Bolest je najčešće izazvana infekcijom ospica, rjeđe se javlja nakon vodenih kozica, rubeole, zaušnjaka, šarlaha ili hripavca. ADEM se najčešće javlja u djetinjstvu i ranoj odrasloj dobi. Akutni optički neuritis, koji se javlja u okviru ADEM-a, najčešće je bilateralni. Izraženije upalne promjene obično se otkrivaju u cerebrospinalnoj tekućini, uključujući veću citozu, ponekad s prevlasti neutrofila i većim sadržajem proteina. Oligoklonska antitijela u cerebrospinalnoj tekućini kod ADEM-a obično se ne otkrivaju ili se pojavljuju kratko vrijeme u akutnoj fazi.

Iako je ADEM obično monofazni poremećaj koji reagira na terapiju glukokortikoidima ili adrenokortikotropnim hormonom, zabilježeni su slučajevi multifaznog ili recidivirajućeg ADEM-a. Multifazni ADEM karakterizira jedan ili više klinički različitih napadaja koji slijede nakon početne akutne epizode. Recidivirajući ADEM karakteriziraju naknadne epizode koje su klinički identične početnoj epizodi.

Kod ADEM-a i njegovih varijanti, MRI otkriva male multifokalne hiperintenzivne promjene u T2 modu, ali su moguće i velike lobarne volumetrijske lezije koje zahvaćaju sivu tvar. Istodobno, kod ADEM-a, u pravilu, odsutne su lezije u periventrikularnoj bijeloj tvari ili corpus callosumu karakteristične za multiplu sklerozu.

Neuromijelitis optike. Neuromijelitis optike, također poznat kao Devicova bolest, varijanta je multiple skleroze s jedinstvenim kliničkim i patološkim promjenama. Klinička slika uključuje manifestacije akutnog ili subakutnog optičkog neuritisa i teškog transverzalnog mijelitisa. Interval između gubitka vida i zahvaćenosti leđne moždine obično nije dulji od 2 godine, ali može biti i dulji. Patološke promjene ograničene su na demijelinizaciju u optičkim živcima i tešku nekrozu, koja može zahvatiti veći dio leđne moždine. Nema promjena u mozgu (osim optičkih živaca i hijazme). Pregled cerebrospinalne tekućine otkriva normalan tlak, varijabilnu pleocitozu do nekoliko stotina leukocita s prevlasti neutrofila i povišenom razinom proteina. Oligoklonska antitijela i znakovi povećane sinteze IgG u cerebrospinalnoj tekućini obično su odsutni. Bolest može biti monofazna ili multifazna. Postoje izvješća da se neuromijelitis optike može pojaviti i u kontekstu ADEM-a, kao i kod sistemskog eritemskog lupusa, miješane bolesti vezivnog tkiva i tuberkuloze. Devicova bolest se češće opaža u Japanu i čini se da ima jedinstvene imunogenetske karakteristike. Prognoza za oporavak neuroloških funkcija je loša. Pokušaji liječenja su poduzeti raznim sredstvima (alkilirajućim sredstvima, uključujući ciklofosfamid, kortikotropin, glukokortikoide, plazmaferezu) - s različitim uspjehom.

Iako brojne sistemske upalne bolesti mogu zahvatiti bijelu tvar, neurološki simptomi rijetko su jedina ili početna manifestacija. Takva se stanja obično prepoznaju po prisutnosti somatskih simptoma. Zahvaćenost središnjeg živčanog sustava (CNS) kod sistemskog eritemskog lupusa može uključivati infarkte ili krvarenja zbog tromboze ili vaskulitisa. Psihotični poremećaji, napadaji, konfuzija ili pospanost mogu se pojaviti primarno ili kao komplikacija infekcija ili zatajenja drugih organa. Mijelitis, ponekad s istodobnim zahvaćanjem vidnog živca (što podsjeća na Devicov sindrom), također može biti povezan sa sistemskim eritemskim lupusom, kao i prisutnost oligoklonskih antitijela u cerebrospinalnoj tekućini. Oligoklonska antitijela u cerebrospinalnoj tekućini također se nalaze kod sarkoidoze i Behçetovog sindroma. S druge strane, antinuklearna antitijela, karakteristična za sistemski eritemski lupus, nalaze se kod otprilike jedne trećine pacijenata s multiplom sklerozom.

Neuroborelioza. Neuroborelioza je poremećaj živčanog sustava uzrokovan Lymeovom bolešću, koju uzrokuje Borrelia burgdorferi. Neuroborelioza se može manifestirati meningitisom, encefalomijelitisom i perifernom neuropatijom. Encefalomijelitis je rijetka komplikacija Lymeove bolesti, koja se javlja kod manje od 0,1% pacijenata. U područjima gdje je Lymeova bolest endemska, pacijenti s tipičnim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama multiple skleroze, ali bez objektivnih dokaza o zahvaćenosti središnjeg živčanog sustava borelijom, ponekad se pogrešno liječe dugim kurama antibiotika. Borrelijski encefalomijelitis obično se manifestira oštećenjem pamćenja i drugih kognitivnih funkcija, iako su zabilježeni slučajevi multifokalne zahvaćenosti, prvenstveno bijele tvari središnjeg živčanog sustava. Oligoklonska antitijela mogu se otkriti u cerebrospinalnoj tekućini. Objektivni znakovi neuroborelioze uključuju intratekalnu proizvodnju specifičnih antitijela, pozitivne rezultate kulture likvora i detekciju DNA B. burgdorferi pomoću lančane reakcije polimeraze.

Tropska spastična parapareza (TSP) i HIV-povezana mijelopatija (HAM) su nazivi za kronični demijelinizirajući upalni poremećaj leđne moždine uzrokovan retrovirusom, humanim T-staničnim limfotrofičnim virusom (HTLV-I). Virus je endemski u dijelovima Japana, Zapadne Indije i Južne Amerike. TSP i HAM nalikuju multiploj sklerozi na više načina, uključujući prisutnost oligoklonskih antitijela i povišene razine IgG u cerebrospinalnoj tekućini, promjene bijele tvari na magnetskoj rezonanci mozga i odgovor (obično djelomičan) na imunoterapiju. Međutim, TSP i VAM mogu se razlikovati od multiple skleroze prisutnošću antitijela na HTLV-I ili detekcijom HTLV-I DNA pomoću lančane reakcije polimeraze, kao i oštećenjem perifernih živaca, prisutnošću oligoklonskih antitijela u serumu, prisutnošću multinuklearnih limfocita u cerebrospinalnoj tekućini i krvi, pozitivnim serološkim testovima na sifilis, suhi sindrom ili plućni limfocitni alveolitis.