Medicinski stručnjak članka
Nove publikacije
Parkinsonova bolest - uzroci i patogeneza
Posljednji pregledao: 04.07.2025
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
[ Uzroci Parkinsonove bolesti
Razvoj parkinsonizma je multifaktorijalan i može biti povezan s učincima određenih toksina, poput mangana, ugljičnog monoksida i MPTF-a.
Vanjski uzroci
Mangan. Parkinsonizam kod pokusnih životinja i rudara može se pojaviti pod utjecajem visokih koncentracija mangana. Dugotrajna i kronična profesionalna izloženost Mn (> 1 mg/m3) faktor je rizika za Parkinsonovu bolest. Patomorfološka osnova manganskog parkinsonizma je gubitak neurona u globus pallidusu i substantia nigri, vjerojatno kao posljedica izravnog toksičnog učinka metala. [ 4 ]
Ugljični monoksid (CO). Parkinsonizam može biti uzrokovan izloženošću visokim razinama ugljičnog monoksida. U jednoj studiji na 242 pacijenta s trovanjem ugljičnim monoksidom (CO) pregledanih između 1986. i 1996. godine, parkinsonizam je dijagnosticiran kod 23 (9,5%). [ 5 ] Ova varijanta toksičnog parkinsonizma obično ne reagira na lijekove levodope, što pomaže u razlikovanju od Parkinsonove bolesti. Sindrom se temelji na smrti neurona u striatumu i globus pallidusu. [ 6 ]
MPTP (neurotoksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). Nekoliko ovisnika o drogama koji su intravenski ubrizgavali meperidin pomiješan s MPTP-om razvili su akutni parkinsonov sindrom. To je naknadno reproducirano kod laboratorijskih životinja ubrizgavanjem samog MPTP-a. Smatra se da se MPTP pretvara pomoću MAO tipa B u aktivni metabolit, MPP+, koji se nakuplja u dopaminergičkim terminalima putem sustava transporta dopamina visokog afiniteta. U dopaminergičkim neuronima, MPP+ se pohranjuje vezan za neuromelanin. Polako ga otpuštajući, inhibira kompleks I mitohondrijskog lanca transporta elektrona, potičući prekomjerno stvaranje slobodnih radikala koji su toksični za neurone. Iako MPP+ može inhibirati kompleks I u drugim stanicama, oni ga otpuštaju brže od dopaminergičnih neurona. [ 7 ]
PET snimke nekoliko asimptomatskih osoba kojima je davan MPTF pokazale su smanjenje broja dopaminergičnih terminala. Nekoliko tih osoba kasnije je razvilo simptome Parkinsonove bolesti, što dodatno podupire ideju da gubitak neurona povezan sa starenjem može doprinijeti bolesti.
Mnoge studije povezale su izloženost pesticidima s povećanim rizikom od Parkinsonove bolesti. [ 8 ] Ostali predloženi rizici uključuju život u ruralnim područjima i određena zanimanja.
Pušenje, kofein i uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) čini se da smanjuju rizik od Parkinsonove bolesti, dok prehrana s niskim udjelom lipida i mliječnih proizvoda, visok unos kalorija i ozljeda glave mogu povećati rizik.[ 9 ]
Povećani rizik od Parkinsonove bolesti (PB) kod muškaraca u usporedbi sa ženama dobro je poznat; muškarci imaju otprilike dvostruko veću vjerojatnost da će razviti bolest od žena. Eksperimentalni podaci podupiru potencijalnu neuroprotektivnu ulogu estrogena. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]
Analiza zdravstvenih podataka više od 62 milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama pronašla je vezu između uklanjanja slijepog crijeva i povećanog rizika od razvoja Parkinsonove bolesti. Studija je otkrila da se vjerojatnost razvoja Parkinsonove bolesti povećava više od tri puta nakon apendektomije i da na nju ne utječu dob, spol ili rasa.
Genetski uzroci
Postoji nekoliko oblika Parkinsonove bolesti, od kojih su neki (<5%) monogenski, tj. uzrokovani mutacijama u pojedinačnim genima. Trenutno je identificirano šest gena za klinički klasični oblik parkinsonizma, uključujući tri autosomno dominantna (SNCA, LRRK2, VPS35) i tri autosomno recesivna (Parkin, PINK1, DJ-1). Osim toga, postoje mnogi geni koji uzrokuju atipične oblike parkinsonizma. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]
Patogeneza Parkinsonove bolesti
Patomorfološka osnova Parkinsonove bolesti je smanjenje broja neurona koji proizvode dopamin u substantia nigra i, u manjoj mjeri, ventralno tegmentum. Prije nego što ti neuroni umru, u njima se formiraju eozinofilne citoplazmatske inkluzije nazvane Lewyjeva tjelašca. Gubitak više od 80% pigmentiranih dopaminergičnih neurona substantia nigra dovodi do značajnog smanjenja broja presinaptičkih dopaminergičnih završetaka i, sukladno tome, zona ponovne pohrane dopamina te smanjenja aktivnosti tirozin hidroksilaze, kao i smanjenja sadržaja dopamina u putamenu. U manjoj mjeri, nucleus caudatus, nucleus accumbens i frontalni korteks, koji primaju inervaciju uglavnom iz ventralnog tegmentuma, lišeni su dopaminergičke inervacije. Razine metabolita dopamina poput homovanilične kiseline ili dihidroksifenilacetata smanjuju se u manjoj mjeri od samog dopamina, što ukazuje na povećanu izmjenu dopamina i povećanu aktivnost preostalih dopaminergičnih završetaka. Postmortalne studije pokazale su da je broj dopaminskih D1 i D2 receptora povećan kod neliječenih pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Međutim, takve promjene nisu pronađene kod liječenih pacijenata, bilo zbog produljene stimulacije ovih receptora lijekovima ili sekundarnih promjena u postsinaptičkim strijatalnim neuronima. [ 16 ]
Zbog smanjenog oslobađanja dopamina, oslabljena je B2-posredovana strijatalna inhibicija, što dovodi do hiperaktivnosti indirektnog puta. Istodobno, oslabljena je D1-posredovana strijatalna stimulacija, što dovodi do smanjene aktivnosti izravnog puta. Prema ovom modelu, pacijenti s Parkinsonovom bolešću imaju poteškoća s obavljanjem zadataka vezanih uz provedbu sekvencijalnih pokreta - zbog smanjene funkcije izravnog puta, a postoji i pretjerana inhibicija istodobnih pokreta, što dovodi do oligokinezije i bradikinezije - zbog povećane aktivnosti indirektnog puta.
Kod Parkinsonove bolesti smanjuje se broj noradrenergičkih neurona u locus coeruleusu, a zatim i noradrenergičkih završetaka u prednjim dijelovima mozga. Kod životinja s eksperimentalnim parkinsonizmom utvrđena je povećana izmjena acetilkolina u mozgu, ali te promjene nisu potvrđene u studijama na pacijentima s parkinsonizmom. Kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću, antagonisti muskarinskih kolinergičkih receptora (antikolinergici) smanjuju težinu simptoma, posebno tremora.
Kod netretiranih laboratorijskih životinja s eksperimentalnim parkinsonizmom uočen je broj GABA receptora u vanjskom segmentu globus pallidusa i njegovo povećanje u unutarnjem segmentu globus pallidusa i substantia nigra. Ovi podaci su u skladu s pretpostavkama o hiperaktivnosti indirektnog puta i hipoaktivnosti izravnog puta kod Parkinsonove bolesti. Agonisti GABA receptora mogu imati blagotvoran učinak kod Parkinsonove bolesti ublažavanjem pogoršanja simptoma uzrokovanog stresom. U studijama mozga pacijenata s Parkinsonovom bolešću uočena je smanjena razina serotonina, ali nema uvjerljivih dokaza o smanjenju broja neurona u raphe jezgrama. Kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću koji pate od depresije, sadržaj serotonergičnih markera u cerebrospinalnoj tekućini niži je nego kod pacijenata bez depresije. Stoga se antidepresivi koji djeluju na serotonergički sustav često koriste za liječenje afektivnih poremećaja kod Parkinsonove bolesti. [ 17 ]
Visoke koncentracije enkefalina i dinorfina pronađene su u striatumu. Prvi je pretežno koncentriran u GABAergičkim projekcijskim neuronima indirektnog puta, a drugi u GABAergičkim neuronima izravnog puta. Iako su visoke koncentracije opioidnih i kanabinoidnih receptora pronađene u globus pallidusu i substantia nigri, praktički nije provedeno istraživanje o učinkovitosti opioida i kanabinoida kod parkinsonizma.
Iako glutamat, supstanca P, neurotenzin, somatostatin i kolecistokinin također mogu biti uključeni u patogenezu Parkinsonove bolesti, trenutno ne postoje agensi koji selektivno utječu na te sustave. [ 18 ] S teorijskog gledišta, inhibicija glutamatergičke transmisije u kortikostrijatalnim ili subtalamopalidalnim putovima može biti učinkovita kod Parkinsonove bolesti. Međutim, trenutno su u tijeku klinička ispitivanja kako bi se testirala ova hipoteza. [ 19 ]
Selektivna osjetljivost. Gubitak dopaminergičnih neurona kod Parkinsonove bolesti može biti posljedica nekoliko čimbenika. Prvo, tu je smanjenje broja dopaminergičnih stanica povezano sa starenjem. I postmortalne patološke studije i podaci pozitronske emisijske tomografije pokazuju da ljudi s godinama doživljavaju prirodni gubitak dopaminergičnih neurona i njihovih završetaka. Ovaj fenomen, u kombinaciji s genetskim i okolišnim čimbenicima, može objasniti porast incidencije Parkinsonove bolesti s godinama. Moguće je da se neke osobe rađaju s manjim brojem dopaminergičnih neurona. Sukladno tome, može se pretpostaviti da će čak i kao rezultat normalnog starenja broj neurona pasti ispod praga za razvoj simptoma. Kod drugih djeluju genetski čimbenici koji ubrzavaju gubitak neurona povezan sa starenjem. Primijećeno je da se kod pacijenata koji su u mladosti bili izloženi određenim toksinima ili zaraznim agensima koji smanjuju broj dopaminergičnih neurona, simptomi mogu pogoršati s godinama, vjerojatno kao rezultat "superpozicije" procesa neuronske smrti povezane sa starenjem. [ 20 ]
Samo mali dio pacijenata s Parkinsonovom bolešću ima obiteljsku prirodu, a genetski defekt može se nasljeđivati autosomno dominantno ili prenijeti s mitohondrijskim genomom od majke. U nekoliko obitelji s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja parkinsonizma identificirana je mutacija u genu alfa-sinukleina. Naknadno je otkriveno da je alfa-sinuklein glavna komponenta Lewyjevih tjelešaca. U tom smislu, pretpostavlja se da nakupljanje i patološka agregacija alfa-sinukleina mogu biti ključni faktor koji dovodi do stanične smrti putem stimulacije mehanizama programiranog staničnog samoubojstva (apoptoze). U ovom slučaju, nakupljanje alfa-sinukleina može biti povezano s genetski određenim promjenama u njegovoj strukturi, posttranslacijskim patološkim promjenama u njegovoj konformaciji ili disfunkcijom sustava koji sprječavaju nakupljanje proteina u stanici i osiguravaju njihovu metaboličku razgradnju. Značajan dio pacijenata s Parkinsonovom bolešću ima mitohondrijsku disfunkciju, što može doprinijeti povećanom stvaranju slobodnih radikala, nusprodukta neučinkovitog energetskog metabolizma. Crna tvar (substantia nigra) normalno sadrži visoke koncentracije antioksidativnih tvari (hvatača slobodnih radikala) poput glutationa i katalaze, ali njihove razine u mozgu su značajno smanjene kod Parkinsonove bolesti. Moguće je da neravnoteža u stvaranju i neutralizaciji slobodnih radikala igra važnu ulogu u patogenezi ove bolesti. [ 21 ]
Egzogeni čimbenici. Pandemiju gripe koja je izbila nakon Prvog svjetskog rata pratili su rijetki slučajevi Economovog encefalitisa. Ti su pacijenti razvili akutni parkinsonski sindrom, koji je često bio popraćen dodatnim manifestacijama poput okulogiričnih kriza. Kod drugih pacijenata slične su se manifestacije razvile mjesecima ili godinama nakon akutne faze bolesti. Patološkim pregledom mozga pacijenata s postencefalitičkim parkinsonizmom otkriveni su neurofibrilarni spletovi u substantia nigri, a ne Lewyjeva tjelešca karakteristična za Parkinsonovu bolest. Vjeruje se da je uzročnik bolesti virus koji je mogao prodrijeti u neurone substantia nigra i dovesti do njihovog uništenja, uzrokujući sindrom parkinsonizma odmah ili odgođeno. Ovaj je virus bio uzrok značajnog broja slučajeva parkinsonizma počevši od 1930-ih. Nakon toga opisani su slučajevi parkinsonizma uzrokovanog encefalitisom drugih etiologija. [ 22 ]