Parkinsonova bolest: uzroci i patogeneza

Uzroci Parkinsonove bolesti

Razvoj parkinsonizma također može biti povezan s izlaganjem određenim toksinima, kao što su mangan, ugljični monoksid i MTPF.

Mangan . Parkinsonov sindrom kod eksperimentalnih životinja i rudara može se pojaviti pod utjecajem visoke koncentracije mangana. Patomorfološka osnova manganovog parkinsonizma je gubitak neurona blijede sfere i crne supstance, vjerojatno kao posljedica izravnog toksičnog djelovanja metala.

Ugljični monoksid (ugljični monoksid). Parkinsonizam može biti uzrokovan izlaganjem visokoj koncentraciji ugljičnog monoksida. Ova varijanta otrovnog parkinsonizma obično ne reagira na pripravke levodopa, što ga čini razlikom od Parkinsonove bolesti. U srcu sindroma leži smrt striatumnih neurona i blijeda sfera.

NOS VP. Nekoliko ovisnika o drogama koji intravenski intravenozno ubrizgava meperidin uz dodatak MPTF razvio je Parkinsonov sindrom. Kasnije je reproduciran u laboratorijskim životinjama uvođenjem jednog MPTP. Smatra se da je MPTP transformiran MAO tipom B u aktivni metabolit, MPF +, koji se nakuplja u dopaminergičkim završetcima uz pomoć dopaminskog transportnog sustava visokog afiniteta. U dopaminergičkim neuronima, MPF + je pohranjen, povezan s neuromelaninom. Polagano oslobađajući, inhibira kompleks I mitohondrija lanca elektronskog transporta, pridonoseći prekomjernoj formiranju slobodnih radikala, otrovnih za neurone. Iako je MPF + sposoban inhibirati kompleks I u drugim stanicama, oni se oslobađaju brže od dopaminergičkih neurona.

PET u nekoliko asimptomatskih pojedinaca koji su injektirali MPTF, otkrili su smanjenje broja dopaminergičkih završetaka. Nekoliko od tih osoba je kasnije razvilo simptome Parkinsonove bolesti. To opet potvrđuje pretpostavku da gubitak neurona povezan s dobi može pridonijeti razvoju bolesti.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Pathogeneza Parkinsonove bolesti

Patološka Osnova Parkinsonove bolesti je redukcija broja dopamin proizvodnju neurona u substantia nigra, te u manjoj mjeri, ventralnom tegmentalnom. Prije ti neuroni umiru, oni se formiraju eozinofilni citoplazmatske inkluzije zove Lewy tijelima. Gubitak više od 80% pigmentiranih dopaminergičnih neurona supstance nigra dovodi do značajnog smanjenja broja presinaptičkih dopaminergičkih terminala i u skladu s tim zonama ponovnog unosa dopamina i smanjuju aktivnost tirozin hidroksilazu i smanjenja dopamina u ljusci. U manjoj mjeri lišena dopaminergičkih inervacije jezgre caudate, nucleus accumbens, frontalnog korteksa, koji se uglavnom dobivaju iz inervacijske ventralnom tegmentalnom. Stupanj dopaminskih metabolita kao gomovanilnaya digidroksifenilatsetat kiselina ili smanjuje u manjoj mjeri nego što je razina dopamina, što ukazuje na dobitak povećanja kruga u aktivnosti dopamina i dopaminergičkih preostale krajeve. Postmortalni studije su pokazale da broj dopamina D1 i D2 receptore kod netretiranih bolesnika s Parkinsonovom bolesti povećana. Međutim, pacijenti podvrgnuti tretmanu, takve promjene ne detektira pomoću bilo kojeg od produženog lijeka stimulacije ovih receptora, ili zbog sekundarnim promjenama postsinaptički striatuma neurona.

Zbog smanjenja otpuštanja dopamina, receptor posredovane s B2 posredovao je inhibiciju striatuma, što dovodi do hiperaktivnosti neizravnog puta. Istodobno, oslabljuje se stimulacija striatuma posredovanog D1 receptorima što dovodi do smanjenja aktivnosti izravnog puta. Prema tom modelu, u bolesnika s Parkinsonovom bolesti imaju poteškoća s obavljale poslove vezane uz provedbu uzastopnih pokreta, - direktan put zbog funkciji smanjenja i srodnih pokreta prekomjernog kočenja, što dovodi do oligokinezii i bradikinezija, - zbog povećane aktivnosti neizravnog put.

Parkinsonova bolest smanjuje broj noradrenergičkih neurona u plavoj točki, a zatim i noradrenergičke završetke u prednjim dijelovima mozga. Životinje s eksperimentalnim parkinsonizmom pokazale su povećanu cirkulaciju acetilkolina u mozgu, ali ove promjene nisu potvrđene u istraživanju pacijenata s Parkinsonizmom. U bolesnika s Parkinsonovom bolesti antagonisti muskarinskih kolinergičkih receptora (cholinolytics) smanjuju težinu simptoma, osobito tremor.

U netretiranih životinja s eksperimentalnim laboratorijskim Parkinson smanjen broj GABA receptora u vanjskoj segmentu globus pallidus i povećanja u unutarnjem dijelu u globus pallidus i crnoj supstanciji. Ovi podaci podudaraju se s pretpostavkama neizravne hiperaktivnosti i hipoaktivnosti izravnog puta u Parkinsonovoj bolesti. Agonisti GABA-receptora mogu imati blagotvoran učinak na Parkinsonovu bolest, smanjujući stres uzrokovan porastom simptoma. Istraživanje mozga kod pacijenata s Parkinsonovom bolesti zabilježilo je smanjenje koncentracije serotonina, ali nema čvrstih dokaza o smanjenju broja neurona u jezgrama šavova. U bolesnika s Parkinsonovom bolesti, koji pate od depresije, serotonergični markeri u cerebrospinalnoj tekućini niži su u serotonergičkim markerima nego u bolesnika bez depresije. Stoga, antidepresivi koji utječu na serotonergički sustav često se koriste za liječenje afektivnih poremećaja u Parkinsonovoj bolesti.

U striatumu je pronađena visoka koncentracija enkefalina i dinorfina. Prva se uglavnom koncentrira u GABA-ergijskim projekcijskim neuronima neizravnog puta, a drugi - u GABA-ergičnim neuronima izravnog puta. Iako je u blijedoj sferi i crnoj supstanci otkrivena visoka koncentracija opioidnih i kanabinoidnih receptora, studije učinkovitosti opioida i kanabinoida u parkinsonizmu praktički nisu provedene.

Iako glutamat, supstanca P, neurotenzin, somatostatin, kolecistokinin također mogu biti uključeni u patogenezu Parkinsonove bolesti, trenutno ne postoje sredstva koja selektivno utječu na te sustave. Iz teoretskog stajališta, inhibicija glugamatergijskog prijenosa u corticostrial ili subthalamopallidar put može biti djelotvorna u Parkinsonovu bolest. Međutim, u ovom trenutku kliničke studije su u tijeku za testiranje ove hipoteze.

Selektivna osjetljivost. Smrt dopaminergičkih neurona u Parkinsonovoj bolesti može biti povezana s nekoliko čimbenika. Prvo, s dobnim smanjenjem broja dopaminergičkih stanica. Obje postmortalne patomorfološke studije i pozitroni podaci o emisijskoj tomografiji pokazuju da prirodno smanjenje dopaminergičkih neurona i njihovih završetaka javlja kod osobe u dobi. Ovaj fenomen, u kombinaciji s učincima genetskih i vanjskih čimbenika, može objasniti povećanje učestalosti Parkinsonove bolesti s dobi. Moguće je da neki ljudi imaju niži broj dopaminergičkih neurona od rođenja. Prema tome, može se pretpostaviti da čak i kao rezultat normalnog starenja, broj neurona će pasti ispod praga vrijednosti, što uzrokuje razvoj simptoma. Drugi imaju genetske čimbenike koji ubrzavaju starosnu smrt neurona. On je istaknuo da su pacijenti koji su u mlađim godinama, iskusni učinke nekih toksina i infektivnih agensa koji smanjuju broj dopaminskih neurona s dobi može povećati simptome, vjerojatno kao posljedica „impozantan” dobi od smrti neurona procesa.

Samo mali udio bolesnika s Parkinsonovom bolesti ima obiteljski karakter, s genetski defekt može naslijedio u autosomno dominantan uzorak, ili prenositi mitohondrijskog genoma od majke. U nekoliko obitelji s autosomnom dominantnom vrstom nasljeđivanja parkinsonizma otkriven je mutacija u genu alfa-sinukleina. Nakon toga, pronađeno je da je alfa-sinuklein glavna komponenta Levyjeva tijela. U tom smislu, to znači da abnormalno nakupljanje i agregaciju alfa-sinukleina može biti ključni faktor koji dovodi do smrti stanice kroz poticanje mehanizama programirane stanične samoubojstva (apoptoza). Tako akumulacija alfa-sinukleina može biti povezana s određenim genetskim promjenama u strukturi, posttranslacijska patološko mijenja konformacijski ili poremećaja funkcija sustava kako bi se spriječilo nakupljanje proteina u stanici i osiguranje njihovog metaboličku degradaciju. Značajan dio pacijenata s Parkinsonovom bolesti pokazala mitohondrijsku disfunkciju, koja može doprinijeti povećanim nastajanjem slobodnih radikala koji su nusprodukt neučinkovitog energetskog metabolizma. U sivoj tvari obično imaju visoku koncentraciju antioksidansa tvari ( „čistača” slobodnih radikala) kao što su glutation i katalaze, ali je njihov sadržaj u mozgu znatno je smanjen u Parkinsonove bolesti. Moguće je da neravnoteža u formiranju i neutralizaciji slobodnih radikala igra važnu ulogu u patogenezi ove bolesti.

Egzogeni čimbenici. Pandemija gripe koja je izbila nakon Prvog svjetskog rata bila je popraćena rijetkim slučajevima Enconomo encefalitis. Ovi pacijenti razvili su akutni Parkinsonov sindrom, koji je često bio popraćen dodatnim manifestacijama, kao što su oculogic kriza. U ostalim pacijentima, slične manifestacije razvijale su se mjesecima ili godinama nakon akutne faze bolesti. U patomorfološkoj studiji mozga kod bolesnika s postencefalitičkim parkinsonizmom, neurofibrilarni glomeruli otkriveni su u crnoj supstanci, a ne u Levyjevom tijelu, karakterističnom za Parkinsonovu bolest. Vjeruje se da je uzročnik bolesti bio virus koji bi mogao prodrijeti u neurone crne supstance i dovesti do njihova uništenja, uzrokujući Parkinsonov sindrom odmah ili odgađanje. Ovaj virus je bio uzrok značajnog broja slučajeva parkinsonizma od 1930-ih. Kasnije su opisani slučajevi parkinsonizma uzrokovani encefalitisom druge etiologije.