Patogeneza limfohistiocitoze

Nasljedna priroda primarne hemofagocitne limfohistiocitoze postulirana je već u ranim studijama. Visoka učestalost srodnih brakova u obiteljima s hemofagocitnom limfohistiocitozom, višestruki slučajevi bolesti u jednoj generaciji sa zdravim roditeljima, ukazivali su na autosomno recesivnu prirodu nasljeđivanja, ali tek razvojem suvremenih metoda genetske analize bilo je moguće djelomično dešifrirati genezu obiteljske hemofagocitne limfohistiocitoze (FHLH).

Prvi pokušaji lokalizacije genetskog defekta učinjeni su početkom 1990-ih na temelju analize povezanosti polimorfnih markera povezanih s genima uključenima u regulaciju aktivacije T-limfocita i makrofaga. Podaci iz tih studija omogućili su isključivanje gena poput CTLA-4, interleukina (IL)-10 i CD80/86 s popisa kandidata. Godine 1999., analiza povezanosti stotina polimorfnih markera u više od dvadeset obitelji s obiteljskom hemofagocitnom limfohistiocitozom identificirala je dva značajna lokusa: 9q21.3-22 i 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 mapiran je u četiri pakistanske obitelji, ali nije otkrivena uključenost ovog lokusa kod pacijenata drugih etničkih skupina, što ukazuje na mogući „efekt osnivača“; kandidatski geni smješteni u ovoj regiji do danas nisu identificirani. Prema neizravnim procjenama, učestalost hemofagocitne limfohistiocitoze povezane s 9q21.3-22 nije veća od 10% svih pacijenata. Lokus 10q21-22 identificiran je tijekom analize 17 obitelji različite etničke pripadnosti. Tijekom početne analize, nijedan od gena smještenih u ovoj regiji nije se činio očitim kandidatom za vodeću ulogu u razvoju hemofagocitne limfohistiocitoze, međutim, izravna analiza sekvence gena perforina, smještenog u regiji 10q21, kod pacijenata s obiteljskom hemofagocitnom limfohistiocitozom povezanom s 10q21-22 otkrila je besmislene i missense mutacije u drugom i trećem eksonu ovog gena. Patogenetska uloga mutacija perforina potvrđena je odsutnošću ekspresije proteina u citotoksičnim stanicama pacijenata s PRF1-HLH i naglim smanjenjem njihove citotoksične aktivnosti. Identificirano je oko 20 različitih mutacija perforina, od kojih je većina povezana s klasičnim fenotipom hemofagocitne limfohistiocitoze, ali postoje izvješća o razvoju PRFl-HLH u dobi od 22 i 25 godina, što ukazuje na širok spektar kliničkih manifestacija ovog genetskog defekta. Važnost izolacije ove mutacije povezana je s mogućnošću isključivanja bolesti kod potencijalnog srodnog donora za alogenu transplantaciju koštane srži (opisani su takvi tragični slučajevi), kao i s mogućnošću prenatalne dijagnoze. Prema različitim procjenama, učestalost mutacija perforina među pacijentima s hemofagocitnom limfohistiocitozom iznosi oko 30%. Godine 2003., osim mutacija u genima perforina 1 (PRF1), koje uzrokuju varijantu hemofagocitne limfohistiocitoze nazvane FHL2. Feldmann J. i dr. Mutacije u genu Мunc13-4 (UNC13D) opisane su kod 10 pacijenata s perforin-pozitivnim FHL. Pokazalo se da lokus 17q25 sadrži protein Muncl3-4, člana obitelji proteina Мunc13, a njegov nedostatak dovodi do kršenja egzocitoze na razini citolitičkih granula. Hemofagocitna limfohistiocitoza, koja je posljedica ove mutacije, nazvana je FHL3. Konačno, sasvim nedavno, osim ovih mutacija,povezana s dvije varijante obiteljske hemofagocitne limfohistiocitoze - FHL2 i FHL3, zur Stadt i suradnici opisali su još jednu, odgovornu za još jednu varijantu bolesti - FHL4. Činjenica je da je tijekom analize homozigota u velikoj blisko srodnoj kurdskoj obitelji identificirano petero djece s hemofagocitnom limfohistiocitozom. Uključeni lokus bio je 6q24, koji je definiran kao "novi FHL lokus". Tijekom probira kandidatskih gena, znanstvenici su identificirali homozigotnu deleciju od 5bp u genu sintaksina 11 (STX11) i uspjeli su pokazati da protein sintaksina 11 nije prisutan u stanicama mononuklearne frakcije pacijenata s homozigotnom delecijom od 5bp. Osim ove obitelji, homozigotne mutacije STX11 pronađene su u pet drugih blisko srodnih tursko-kurdskih obitelji. Na temelju činjenice da su mutacije u genima Мunc13-4 i STX11 posljednjih godina identificirane kod nekih pacijenata s hemofagocitnom limfohistiocitozom, autori sugeriraju da su poremećaji u endo- i giocitozi, u koje su uključeni odgovarajući proteini, ključni u patogenezi FHL3 i FHU.

Dakle, s obzirom na raznolikost gena i mutacija uključenih u patogenezu primarne hemofagocitne limfohistiocitoze, treba je smatrati genetski heterogenom bolešću u kojoj defekt u raznim genima, od kojih su neki identificirani, može dovesti do stvaranja sličnog kliničkog fenotipa. Najheterogenije kliničke manifestacije su FHL2, budući da ovise o prirodi mutacija gena perforina. Homogenije su FHL3, koje su posljedica mutacija gena hМunc13-4, i FHL4, koji je posljedica nedostatka sintaksina-11. Možda će dešifriranje molekularnih mehanizama razvoja primarne hemofagocitne limfohistiocitoze pomoći u razumijevanju uloge nasljednih čimbenika u razvoju sekundarnih hemofagocitnih sindroma. U tom smislu, po našem mišljenju, primarnu, posebno familijarnu hemofagocitnu limfohistiocitozu, treba smatrati prototipom limfohistiocitnih bolesti.

Središnji element patogeneze hemofagocitne limfohistiocitoze je poremećaj kontrole aktivacije i proliferacije T-limfocita i tkivnih makrofaga. Fiziološki razvoj imunološkog odgovora na infekciju, koji u većini slučajeva "okida" razvoj klinički manifestne hemofagocitne limfohistiocitoze, ograničava aktivaciju imunokompetentnih stanica jer se infektivni agens učinkovito iskorjenjuje. Molekularni mehanizmi negativne regulacije imunološkog odgovora samo su djelomično shvaćeni i uključuju procese poput aktivacijom inducirane smrti efektorskih stanica, klonske anergije i proizvodnje imunosupresivnih medijatora. Studije pacijenata s primarnom hemofagocitnom limfohistiocitozom ukazuju na važnu ulogu stanične citotoksičnosti u negativnoj regulaciji imunološkog odgovora. Nekontrolirana aktivacija T-limfocita dovodi do hiperprodukcije niza citokina, prvenstveno Th1 citokina: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-alfa i, neizravno, do aktivacije makrofagnih monocita i proizvodnje proinflamatornih citokina IL1a, IL-6, TNF-alfa. Limfohistiocitna infiltracija organa i sistemski učinak hipercitokinemije dovode do oštećenja organa i karakterističnih kliničkih manifestacija hemofagocitne limfohistiocitoze. Hipercitokinemija objašnjava takve manifestacije hemofagocitne limfohistiocitoze kao što su vrućica, hipofibrinogenemija, hipertrigliceridemija (inhibicija lipoproteinske lipaze), hiperferitinemija, sindrom edema, hemofagocitoza. Hipocelularnost koštane srži do određene mjere vjerojatno je povezana i s djelovanjem citokina.

Nemogućnost NK stanica da obavljaju citotoksične efektorske funkcije univerzalna je pojava u primarnoj hemofagocitnoj limfohistiocitozi i kod nekih je pacijenata povezana s mutacijom u genu perforina, glavnoj komponenti citotoksičnih granula T i NK stanica. Kod sekundarnih hemofagocitnih sindroma može se otkriti i smanjena funkcija NK stanica, ali taj se defekt ne otkriva kod svih pacijenata i gotovo nikada nije potpun.

Hiperaktivacija T-limfocita je obavezan nalaz kod primarne hemofagocitne limfohistiocitoze. Aktivacijski markeri uključuju povećanje sadržaja aktiviranih (CD25+HLA-DR+CD69+) T-limfocita u perifernoj krvi, visoku razinu topljivog IL-2 receptora i niz citokina u serumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]