Patogeneza pneumonije

Razvoj pneumonije stečene u zajednici ili bolnici nastaje kao rezultat primjene nekoliko patogenetskih mehanizama, od kojih su najvažniji:

• poremećaj složenog višestupanjskog sustava zaštite dišnih organa od prodiranja mikroorganizama u dišne dijelove pluća;
• mehanizmi razvoja lokalne upale plućnog tkiva;
• formiranje sistemskih manifestacija bolesti;
• stvaranje komplikacija.

U svakom konkretnom slučaju, karakteristike patogeneze i kliničkog tijeka pneumonije određeni su svojstvima patogena i stanjem različitih sustava makroorganizma uključenih u upalu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Putovi prodiranja mikroorganizama u respiratorne dijelove pluća

Postoje tri glavna načina na koja mikroorganizmi ulaze u dišne putove pluća:

Bronhogeni put je najčešći put infekcije plućnog tkiva. U većini slučajeva, bronhogeno širenje mikroorganizama nastaje kao posljedica mikroaspiracije sadržaja orofarinksa. Poznato je da je kod zdrave osobe mikroflora orofarinksa predstavljena velikim brojem aerobnih i anaerobnih bakterija. Ovdje se nalaze pneumokoki, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobne bakterije, pa čak i gram-negativna Escherichia coli, Friedlanderov bacil i Proteus.

Poznato je da se mikroaspiracija orofaringealnog sadržaja događa kod zdravih ljudi, na primjer tijekom spavanja. Međutim, normalno je da dišni putovi koji se nalaze distalno od glasnica (grkljan) uvijek ostaju sterilni ili sadrže malu količinu bakterijske flore. To se događa kao rezultat normalnog funkcioniranja obrambenog sustava (mukocilijarno čišćenje, refleks kašlja, humoralni i stanično posredovani obrambeni sustavi).

Pod utjecajem ovih mehanizama, orofaringealni sekret se učinkovito uklanja i ne dolazi do kolonizacije donjih dišnih putova mikroorganizmima.

Masivnija aspiracija u donje dišne putove događa se kada su mehanizmi samočišćenja oštećeni. To se češće opaža kod starijih pacijenata, kod osoba s oštećenom sviješću, uključujući one u stanju alkoholne opijenosti, u slučaju predoziranja tabletama za spavanje ili lijekovima, u slučaju metaboličke discirkulacijske encefalopatije, konvulzivnog sindroma itd. U tim slučajevima često se opaža supresija refleksa kašlja i refleksa koji osigurava refleksni grč glotisa (J. V. Hirschman).

Vjerojatnost disfagije i aspiracije orofaringealnog sadržaja značajno se povećava kod pacijenata s gastrointestinalnim bolestima - ahalazijom jednjaka, gastroezofagealnim refluksom, dijafragmalnom hernijom, smanjenim tonusom jednjaka i želuca s hipo- i aklorhidrijom.

Disfunkcija gutanja i velika vjerojatnost aspiracije također se opažaju kod pacijenata sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva: polimiozitisom, sistemskom sklerodermom, miješanom bolešću vezivnog tkiva (Sharpov sindrom) itd.

Jedan od najvažnijih mehanizama razvoja nozokomijalne pneumonije je korištenje endotrahealne cijevi kod pacijenata na umjetnoj plućnoj ventilaciji (ALV). Sam trenutak intubacije karakterizira najveći rizik od aspiracije i glavni je patogenetski mehanizam razvoja bolničke asiracijske pneumonije u prvih 48 sati ALV-a. Međutim, sama endotrahealna cijev, sprječavajući zatvaranje glotisa, doprinosi razvoju mikroaspiracije. Prilikom okretanja glave i tijela neizbježno dolazi do pokreta endotrahealne cijevi, što doprinosi prodiranju sekreta u distalne dijelove dišnih putova i zasijavanju plućnog tkiva (RG Wunderink).

Važan mehanizam kolonizacije dišnih putova mikroorganizmima je poremećaj mukocilijarnog transporta, koji se javlja pod utjecajem pušenja, alkohola, virusnih respiratornih infekcija, izloženosti hladnom ili vrućem zraku, kao i kod bolesnika s kroničnim bronhitisom i kod starijih osoba.

Treba imati na umu da su pneumokoki, Haemophilus influenzae i drugi mikroorganizmi koji koloniziraju distalne dijelove dišnih putova, nakon prianjanja na površinu epitelnih stanica, i sami sposobni proizvoditi faktore koji oštećuju cilirani epitel i još više usporavaju njihovo kretanje. Kod bolesnika s kroničnim bronhitisom, sluznica dušnika i bronha uvijek je kolonizirana mikroorganizmima, prvenstveno pneumokokima i Haemophilus influenzae.

Važan čimbenik u kolonizaciji respiratornih dijelova pluća je disfunkcija limfocita, makrofaga i neutrofila, kao i humoralne obrambene veze, posebno proizvodnje IgA. Ove poremećaje mogu pogoršati i hipotermija, pušenje, virusna respiratorna infekcija, hipoksija, anemija, gladovanje i razne kronične bolesti koje dovode do supresije staničnog i humoralnog imuniteta.

Dakle, smanjenje drenažne funkcije bronha i drugi opisani poremećaji u sustavu samočišćenja dišnih putova, zajedno s mikroaspiracijom sadržaja orofarinksa, stvaraju uvjete za bronhogeno zasijavanje respiratornog dijela pluća patogenim i oportunističkim mikroorganizmima.

Treba imati na umu da se pod utjecajem nekih endogenih i egzogenih čimbenika sastav mikroflore orofarinksa može značajno promijeniti. Na primjer, kod pacijenata s dijabetesom, alkoholizmom i drugim popratnim bolestima, udio gram-negativnih mikroorganizama, posebno E. coli, Proteusa, značajno se povećava. Dugi boravak pacijenta u bolnici, posebno na odjelu intenzivnog liječenja, također ima taj učinak.

Najvažniji čimbenici koji doprinose bronhogenoj penetraciji patogenih mikroorganizama u respiratorne dijelove pluća su:

1. Mikroaspiracija orofaringealnog sadržaja, uključujući i korištenje endotrahealne cijevi u bolesnika na mehaničkoj ventilaciji.
2. Poremećaji drenažne funkcije dišnih putova kao posljedica kroničnih upalnih procesa u bronhima kod bolesnika s kroničnim bronhitisom, ponovljenim virusnim respiratornim infekcijama, pod utjecajem pušenja, prekomjerne konzumacije alkohola, teške hipotermije, izlaganja hladnom ili vrućem zraku, kemijskim nadražujućim tvarima, kao i kod starijih i senilnih osoba.
3. Oštećenje nespecifičnih obrambenih mehanizama (uključujući lokalni stanični i humoralni imunitet).
4. Promjene u sastavu mikroflore gornjih dišnih putova.

Zračni put infekcije dišnih dijelova pluća povezan je sa širenjem patogena udahnutim zrakom. Ovaj put prodiranja mikroorganizama u plućno tkivo ima mnogo zajedničkog s bronhogenim putem infekcije, budući da uvelike ovisi o stanju bronhopulmonalnog obrambenog sustava. Temeljna razlika je u tome što u pluća kapljicama iz zraka ne ulazi oportunistička mikroflora sadržana u aspiriranom sekretu usne šupljine (pneumokoki, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokoki, anaerobi itd.), već patogeni koji se obično ne nalaze u usnoj šupljini (legionele, mikoplazme, klamidije, virusi itd.).

Hematogeni put prodiranja mikroorganizama u plućno tkivo postaje važan u prisutnosti udaljenih septičkih žarišta i bakterijemije. Ovaj put infekcije opažen je kod sepse, infektivnog endokarditisa, septičkog tromboflebitisa zdjeličnih vena itd.

Zarazni put infekcije plućnog tkiva povezan je s izravnim širenjem patogena iz zaraženih organa uz pluća, na primjer, s medijastinitisom, apscesom jetre, kao posljedicom prodorne rane u prsa itd.

Bronhogeni i zračni putevi prodiranja mikroflore u respiratorne dijelove pluća imaju najveću važnost za razvoj pneumonije stečene u zajednici i gotovo su uvijek kombinirani s ozbiljnim oštećenjima barijerne funkcije dišnih putova. Hematogeni i zarazni putevi su mnogo rjeđi i smatraju se dodatnim putovima infekcije pluća i razvoja pretežno bolničke (nozokomijalne) pneumonije.

Mehanizmi razvoja lokalne upale plućnog tkiva

Upala je univerzalna reakcija tijela na bilo kakve utjecaje koji narušavaju homeostazu, a usmjereni su na neutralizaciju štetnog faktora (u ovom slučaju mikroorganizma) ili/i odvajanje oštećenog područja tkiva od susjednih područja i cijelog tijela u cjelini.

Proces nastanka upale, kao što je poznato, uključuje 3 faze:

1. promjena (oštećenje tkiva);
2. poremećaji mikrocirkulacije s eksudacijom i emigracijom krvnih stanica;
3. proliferacija.

Preinaka

Prva i najvažnija komponenta upale je promjena (oštećenje) plućnog tkiva. Primarna promjena povezana je s učinkom mikroorganizama na alveolocite ili epitelne stanice dišnih putova i određena je, prije svega, biološkim svojstvima samog patogena. Bakterije koje prianjaju na površinu alveolocita tipa II izlučuju endotoksine, proteaze (hijaluronidazu, metaloproteinazu), vodikov peroksid i druge tvari koje oštećuju plućno tkivo.

Masivna bakterijska kontaminacija i oštećenje plućnog tkiva (primarna promjena) privlači veliki broj neutrofila, monocita, limfocita i drugih staničnih elemenata u zonu upale, koji su osmišljeni za neutralizaciju patogena i uklanjanje oštećenja ili smrti same stanice.

Vodeću ulogu u tom procesu imaju neutrofili, koji osiguravaju fagocitozu bakterija i njihovo uništavanje zbog aktivacije hidrolaza i lipidne peroksidacije. Tijekom fagocitoze bakterija u neutrofilima se značajno povećava brzina svih metaboličkih procesa i intenzitet disanja, a kisik se troši uglavnom za stvaranje peroksidnih spojeva - vodikovog peroksida (H2O2), radikala hidroksidnog iona (HO+), singletnog kisika (O2) i drugih, koji imaju izražen baktericidni učinak. Osim toga, neutrofili koji su migrirali na mjesto upale stvaraju visoku koncentraciju iona (acidoza), što pruža povoljne uvjete za djelovanje hidrolaza koje eliminiraju mrtva mikrobna tijela.

Monociti se također mogu brzo nakupljati u središtu upale, izvodeći endocitozu u obliku pinocitoze i fagocitoze različitih čestica veličine od 0,1 do 10 µm, uključujući mikroorganizme i viruse, postupno se pretvarajući u makrofage.

Limfociti i limfoidne stanice proizvode imunoglobuline IgA i IgG, čije je djelovanje usmjereno na aglutinaciju bakterija i neutralizaciju njihovih toksina.

Dakle, neutrofili i drugi stanični elementi obavljaju najvažniju zaštitnu funkciju, prvenstveno usmjerenu na eliminaciju mikroorganizama i njihovih toksina. Istodobno, svi opisani čimbenici antimikrobne agresije leukocita, uključujući oslobođene lizosomske enzime, proteaze, metabolite aktivnog kisika, imaju izražen štetan citotoksični učinak na alveolocite, epitel dišnih putova, mikrožile i elemente vezivnog tkiva. Takvo oštećenje plućnog tkiva uzrokovano vlastitim staničnim i humoralnim obrambenim čimbenicima i nazvano "sekundarna alteracija" prirodna je reakcija tijela na unošenje patogena u plućni parenhim. Cilj joj je ograničiti (lokalizirati) zarazne agense i plućno tkivo oštećeno njima iz cijelog tijela. Sekundarna alteracija je, stoga, sastavni dio svakog upalnog procesa.

Sekundarna promjena plućnog tkiva koja je započela u žarištu upale, uzrokovana djelovanjem neutrofila i drugih staničnih elemenata koji migriraju u žarište upale, više ne ovisi o uzročniku infekcije, te za njezin razvoj nije potrebna daljnja prisutnost mikroorganizma u žarištu upale. Drugim riječima, sekundarna promjena i sljedeće faze upale razvijaju se prema vlastitim zakonima, bez obzira na to je li uzročnik upale pluća dalje prisutan u plućnom tkivu ili je već neutraliziran.

Naravno, morfološke i funkcionalne manifestacije primarne i sekundarne promjene plućnog tkiva u cjelini ovise i o biološkim svojstvima uzročnika upale pluća i o sposobnosti elemenata staničnog i humoralnog imuniteta makroorganizma da se odupru infekciji. Te promjene uvelike variraju: od manjih strukturnih i funkcionalnih poremećaja plućnog tkiva do njegovog uništenja (nekrobioze) i smrti (nekroze). Najvažniju ulogu u tom procesu igra stanje medijatorske veze upale.

Kao rezultat primarne i sekundarne promjene plućnog tkiva u žarištu upale, brzina metaboličkih procesa naglo se povećava, što, zajedno s propadanjem tkiva, dovodi do 1) nakupljanja kiselih produkata u žarištu upale (acidoza), 2) povećanja osmotskog tlaka tamo (hiperosmija), 3) povećanja koloidno-osmotskog tlaka zbog razgradnje proteina i aminokiselina. Ove promjene, iz sličnih razloga, doprinose kretanju tekućine iz vaskularnog korita u žarište upale (eksudacija) i razvoju upalnog edema plućnog tkiva.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Upalni medijatori

Tijekom procesa primarne i sekundarne alteracije oslobađaju se velike količine humoralnih i staničnih medijatora upale koji u biti određuju sve naknadne događaje koji se odvijaju u upalnom žarištu. Humoralni medijatori nastaju u tekućim medijima (plazma i tkivna tekućina), stanični medijatori se oslobađaju tijekom razaranja struktura staničnih elemenata koji sudjeluju u upali ili se ponovno formiraju u stanicama tijekom upalnog procesa.

Humoralni medijatori upale uključuju neke derivate komplementa (C5a, C3a, C3b i kompleks C5-C9), kao i kinine (bradikinin, kalidin).

Sustav komplementa sastoji se od otprilike 25 proteina (komponenti komplementa) koji se nalaze u plazmi i tkivnoj tekućini. Neke od tih komponenti igraju ulogu u zaštiti plućnog tkiva od stranih mikroorganizama. Uništavaju bakterijske stanice, kao i vlastite stanice tijela zaražene virusima. Fragment C3b uključen je u opsopiranje bakterija, što olakšava njihovu fagocitozu makrofagima.

Ključni fragment komplementa je komponenta C3, koja se aktivira dvama putem - klasičnim i alternativnim. Klasični put aktivacije komplementa "pokreću" imunološki kompleksi IgG, IgM, a alternativni - izravno bakterijski polisaharidi i agregati IgG, IgA i IgE.

Oba aktivacijska puta rezultiraju cijepanjem C3 komponente i stvaranjem C3b fragmenta, koji obavlja mnoge funkcije: aktivira sve ostale komponente komplementa, opsonizira bakterije itd. Glavno baktericidno djelovanje provodi tzv. membranski napadni kompleks, koji se sastoji od nekoliko komponenti komplementa (C5-C9), koji je fiksiran na membrani strane stanice, ugrađen je u staničnu membranu i narušava njezin integritet. Voda i elektroliti jure u stanicu kroz nastale kanale, što dovodi do njezine smrti. Međutim, ista sudbina čeka oštećene stanice samog plućnog tkiva ako steknu svojstva stranog agensa.

Ostale komponente komplementa (C3a, C5a) imaju sposobnost povećanja propusnosti postkapilara i kapilara, djeluju na mastocite i time povećavaju oslobađanje histamina, a također "privlače" neutrofile na mjesto upale (C5a), obavljajući funkciju kemotaksije.

Kinini su skupina polipeptida s visokom biološkom aktivnošću. Nastaju iz neaktivnih prekursora prisutnih u krvnoj plazmi i tkivima. Aktivacija kalikrein-kininskog sustava događa se pri bilo kakvom oštećenju tkiva, na primjer, kapilarnog endotela. Pod utjecajem aktiviranog Chagemal faktora (faktor koagulacije krvi XII), prekalikreini se pretvaraju u enzim kalikrein, koji pak, djelujući na protein kininogen, dovodi do stvaranja bradikinina, glavnog efektora kalikrein-kininskog sustava. Istovremeno, iz kininogena nastaje kalidin-10, koji se od bradikinina razlikuje po prisutnosti dodatnog lizinskog ostatka u molekuli.

Glavni biološki učinak bradikinina je izražena dilatacija arteriola i povećanje propusnosti mikrožila. Osim toga, bradikinin:

• inhibira emigraciju neutrofila na mjesto upale;
• stimuliraju migraciju limfocita i lučenje nekih citokina;
• pojačava proliferaciju fibroblasta i sintezu kolagena;
• smanjuje prag osjetljivosti receptora boli ako se nalaze na mjestu upale, čime doprinosi pojavi sindroma boli;
• djeluje na mastocite, povećavajući oslobađanje histamina;
• pojačava sintezu prostaglandina od strane različitih tipova stanica.

Glavni proinflamatorni učinci bradikinina, koji se proizvodi u prekomjernoj količini tijekom oštećenja tkiva, su:

• vazodilatacija;
• povećana vaskularna propusnost;
• ubrzanje migracije limfocita na mjesto upale i stvaranje određenih citokina;
• povećana osjetljivost receptora boli;
• pojačavajući procese proliferacije fibroblasta i sinteze kolagena.

Djelovanje bradikinina potpuno blokiraju kininaze lokalizirane u raznim tkivima. Treba imati na umu da sposobnost uništavanja bradikinina posjeduje i enzim koji pretvara angiotenzin (ACE), ponekad nazvan "kininaza-II".

Brojni stanični medijatori upale predstavljeni su vazoaktivnim aminima, metabolitima arahidonske kiseline, lizosomskim enzimima, citokinima, metabolitima aktivnog kisika, neuropeptidima itd.

Histamin je najvažniji stanični medijator upale. Nastaje iz L-histidina djelovanjem enzima histidin dekarboksilaze. Glavni izvor histamina su mastociti i, u manjoj mjeri, bazofili i trombociti. Učinci histamina ostvaruju se putem dvije trenutno poznate vrste membranskih receptora: H1-H2. Stimulacija H1 receptora uzrokuje kontrakciju glatkih mišića bronha, povećanu vaskularnu propusnost i sužavanje venula, a stimulacija H2 receptora povećava sekreciju bronhijalnih žlijezda, povećava vaskularnu propusnost i širi arteriole.

U razvoju upale, vaskularni učinci histamina su najznačajniji. Budući da vrhunac njegovog djelovanja nastupa unutar 1-2 minute nakon oslobađanja iz mastocita, a trajanje djelovanja ne prelazi 10 minuta, histamin, kao i neurotransmiter serotonin, smatraju se glavnim medijatorima početnih mikrocirkulacijskih poremećaja u žarištu upale i brzog povećanja vaskularne propusnosti. Zanimljivo je da djelovanjem na receptore vaskularne stijenke histamin uzrokuje dilataciju arteriola, a putem H1 receptora - sužavanje venula, što je popraćeno povećanjem intrakapilarnog tlaka i povećanjem vaskularne propusnosti.

Osim toga, djelovanjem na H2 receptore neutrofila, histamin do određene mjere ograničava njihovu funkcionalnu aktivnost (protuupalni učinak). Djelovanjem na H1 receptore monocita, histamin, naprotiv, stimulira njihovu proupalnu aktivnost.

Glavni učinci histamina oslobođenog iz granula mastocita nakon aktivacije su:

• bronhijalna konstrikcija;
• širenje arteriola;
• povećana vaskularna propusnost;
• stimulacija sekretorne aktivnosti bronhijalnih žlijezda;
• stimulacija funkcionalne aktivnosti monocita tijekom upale i inhibicija funkcije neutrofila.

Također treba imati na umu sistemske učinke povišenih razina histamina: hipotenziju, tahikardiju, vazodilataciju, crvenilo lica, glavobolju, svrbež kože itd.

Eikozanoidi su središnja medijatorska karika upalne reakcije. Nastaju u procesu metabolizma arohidonske kiseline od strane gotovo svih vrsta nuklearnih stanica (mastocita, monocita, bazofila, neutrofila, trombocita, eozinofila, limfocita, epitelnih i endotelnih stanica) nakon njihove stimulacije.

Arahidonska kiselina nastaje iz fosfolipida staničnih membrana pod djelovanjem fosfolipaze A2. Daljnji metabolizam arahidonske kiseline provodi se na dva načina: ciklooksigenaznim i lipoksigenaznim. Ciklooksigenazni put dovodi do stvaranja prostaglandina (PG) i tromboksana A2g (TXA2), lipoksigenazni put dovodi do stvaranja leukotriena (LT). Glavni izvor prostaglandina i leukotriena su mastociti, monociti, neutrofili i limfociti koji su migrirali na mjesto upale. Bazofili sudjeluju samo u stvaranju leukotriena.

Pod utjecajem prostaglandina PGD2, PGE2 i leukotriena LTC4, LTD4 i LTE4 dolazi do značajnog širenja arteriola i povećanja vaskularne propusnosti, što doprinosi razvoju upalne hiperemije i edema. Osim toga, PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksan A2 i leukotrieni LTQ, LTD4 i LTE4, zajedno s histaminom i acetilkolinom, uzrokuju kontrakciju glatkih mišića bronha i bronhospazam, a leukotrieni LTC4, LTD4 i LTE4 - povećanje lučenja sluzi. Prostaglandin PGE2 povećava osjetljivost receptora boli na bradikinin i histamin,

Glavni učinci prostaglandina i leukotriena u žarištu upale

Metaboliti arahidonske kiseline	Glavni učinci u žarištu upale
Prostaglandini i tromboksan A2
PGD 2	Bronhospazam Vazodilatacija Povećana vaskularna propusnost Supresija sekretorne i proliferativne aktivnosti limfocita
STR. 2	Bronhospazam Vazodilatacija Povećana vaskularna propusnost Povećana tjelesna temperatura Povećana osjetljivost receptora boli na bradikinin i histamin
PGF -2a	Bronhospazam Sužavanje plućnih žila
Zaštićeno geografsko podrijetlo	Sužavanje plućnih žila Supresija sekretorne i proliferativne aktivnosti limfocita
TXA 2	Kontrakcija glatkih mišića, bronhospazam Sužavanje plućnih žila Kemotaksija i adhezija leukocita Povećana agregacija i aktivacija trombocita
Leukotrieni
LTB 4	Kemotaksija i adhezija leukocita Supresija sekretorne i proliferativne aktivnosti limfocita
Područje dugotrajnosti 4	Bronhospazam Vazodilatacija Povećana vaskularna propusnost Povećano lučenje sluzi u bronhima
DOO 4	Bronhospazam Vazodilatacija Povećana vaskularna propusnost Povećano lučenje sluzi u bronhima
LTE 4	Bronhospazam Vazodilatacija Povećana vaskularna propusnost Povećano lučenje sluzi u bronhima Bronhijalna hiperaktivnost

Zanimljivo je da prostaglandini PGF2a, PGI i tromboksan A2 ne uzrokuju vazodilataciju, već njihovu konstrikciju te, shodno tome, sprječavaju razvoj upalnog edema. To ukazuje na to da eikosanoidi imaju sposobnost moduliranja glavnih patofizioloških procesa karakterističnih za upalu. Na primjer, neki metaboliti arahidonske kiseline stimuliraju kemotaksiju leukocita, pojačavajući njihovu migraciju na mjesto upale (LTB4, TXA2, PGE2), dok drugi, naprotiv, potiskuju aktivnost neutrofila i limfocita (PGF2b).

Glavni patofiziološki učinci većine metabolita arahidonske kiseline (prostaglandina i leukotriena) na mjestu upale su:

• vazodilatacija;
• povećana vaskularna propusnost;
• povećano izlučivanje sluzi;
• kontrakcija glatkih mišića bronha;
• povećana osjetljivost receptora boli;
• povećana migracija leukocita na mjesto upale.

Neki eikosanoidi imaju suprotne učinke, što pokazuje važnu regulatornu ulogu prostaglandina i leukotriena u upalnom procesu.

Citokini su skupina polipeptida koji nastaju tijekom stimulacije leukocita, endotelnih i drugih stanica i određuju ne samo mnoge lokalne patofiziološke promjene koje se događaju u žarištu upale, već i niz općih (sistemskih) manifestacija upale. Trenutno je poznato oko 20 citokina, od kojih su najvažniji interleukini 1-8 (IL 1-8), faktor tumorske nekroze (TNFa) i interferoni. Glavni izvori citokina su makrofagi, T-limfociti, monociti i neke druge stanice.

U žarištu upale, citokini reguliraju interakciju makrofaga, neutrofila, limfocita i drugih staničnih elemenata te, zajedno s drugim medijatorima, određuju prirodu upalne reakcije u cjelini. Citokini povećavaju vaskularnu propusnost, potiču migraciju leukocita u žarište upale i njihovu adheziju, pojačavaju fagocitozu mikroorganizama, kao i reparativne procese u žarištu oštećenja. Citokini stimuliraju proliferaciju T- i B-limfocita, kao i sintezu antitijela različitih klasa.

Takva stimulacija B-limfocita događa se uz obavezno sudjelovanje interleukina IL-4, IL-5, IL-6, koje oslobađaju T-limfociti. Kao rezultat toga, pod utjecajem citokina dolazi do proliferacije B-limfocita, koji proizvode. Potonji se fiksiraju na membrane mastocita, koje su za to "pripremljene" zbog djelovanja interleukina IL-3.

Čim mastocit obložen IgG-om naiđe na odgovarajući antigen, a potonji se veže na antitijelo koje se nalazi na njegovoj površini, dolazi do degranulacije mastocita, iz koje se oslobađa veliki broj upalnih medijatora (histamin, prostaglandini, leukotrieni, proteaze, citokini, faktor aktivacije trombocita itd.), pokrećući upalni proces.

Osim lokalnih učinaka koji se opažaju izravno na mjestu upale, citokini sudjeluju u općim sistemskim manifestacijama upale. Stimuliraju hepatocite na proizvodnju proteina akutne faze upale (IL-1, IL-6, IL-11, TNF itd.), utječu na koštanu srž, stimulirajući sve hematopoetske klice (IL-3, IL-11), aktiviraju sustav zgrušavanja krvi (TNFa), sudjeluju u pojavi vrućice itd.

U žarištu upale citokini povećavaju vaskularnu permeabilnost, potiču migraciju leukocita u žarište upale, pojačavaju fagocitozu mikroorganizama, reparativne procese u žarištu oštećenja, stimuliraju sintezu antitijela, a također sudjeluju u općim sistemskim manifestacijama upale.

Faktor aktivacije trombocita (PAF) proizvodi se u mastocitima, neutrofilima, monocitima, makrofagima, eozinofilima i trombocitima. Snažan je stimulator agregacije trombocita i naknadne aktivacije faktora koagulacije krvi XII (Hagemanov faktor), koji zauzvrat stimulira stvaranje kinina. Osim toga, PAF uzrokuje izraženu staničnu infiltraciju respiratorne sluznice, kao i bronhijalnu hiperreaktivnost, što je popraćeno sklonošću bronhospazmu.

Kationski proteini oslobođeni iz specifičnih granula neutrofila imaju visoka baktericidna svojstva. Zbog elektrostatske interakcije adsorbiraju se na negativno nabijenu membranu bakterijske stanice, narušavajući njezinu strukturu, što rezultira smrću bakterijske stanice. Međutim, treba imati na umu da kationski proteini, osim zaštitne funkcije, imaju sposobnost oštećenja vlastitih endotelnih stanica, što značajno povećava vaskularnu propusnost.

Lizosomski enzimi uglavnom osiguravaju uništavanje (lizu) ostataka bakterijskih stanica, kao i oštećenih i mrtvih stanica samog plućnog tkiva. Glavni izvor lizosomskih proteaza (elastaze, katepsina G i kolagenaza) su neutrofili, monociti i makrofagi. Na mjestu upale proteaze uzrokuju niz učinaka: oštećuju bazalnu membranu krvnih žila, povećavaju vaskularnu propusnost i uništavaju stanične ostatke.

U nekim slučajevima, oštećenje matrice vezivnog tkiva vaskularnog endotela proteazama dovodi do teške fragmentacije endotelnih stanica, što može rezultirati razvojem krvarenja i tromboza. Osim toga, lizosomski enzimi aktiviraju sustav komplementa, kalikrein-kininski sustav, sustav koagulacije i fibrinolizu te oslobađaju citokine iz stanica, što održava upalu.

Aktivni metaboliti kisika

Povećanje intenziteta svih metaboličkih procesa u mjestu upale, "respiratorna eksplozija" fagocita tijekom njihove stimulacije, aktivacija metabolizma arahidonske kiseline i drugi enzimski procesi u stanici popraćeni su prekomjernim stvaranjem slobodnih radikala kisika:

• superoksidni anion (O');
• hidroksidni radikal (HO');
• singletnog kisika (O'3);
• vodikov peroksid (H2O2) itd.

Zbog činjenice da vanjske atomske ili molekularne orbitale aktivnih metabolita kisika sadrže jedan ili više nesparenih elektrona, oni imaju povećanu reaktivnost za interakciju s drugim molekulama, uzrokujući takozvanu oksidaciju slobodnih radikala (ili peroksid) biomolekula. Od posebne je važnosti oksidacija slobodnih radikala lipida, poput fosfolipida, koji su dio staničnih membrana. Kao rezultat oksidacije slobodnih radikala, nezasićeni lipidi se brzo uništavaju, struktura i funkcija stanične membrane se remete i, u konačnici, stanica umire.

Jasno je da se visoki destruktivni potencijal metabolita kisika na bazi slobodnih radikala očituje i u odnosu na bakterijske stanice i u odnosu na vlastite stanice plućnog tkiva i fagocite. Potonja okolnost ukazuje na sudjelovanje oksidacije slobodnih radikala u upalnom procesu.

Također treba imati na umu da je intenzitet oksidacije slobodnih radikala lipida, ugljikohidrata i proteina normalno reguliran antioksidativnim obrambenim sustavom, koji inhibira stvaranje slobodnih radikala ili inaktivira produkte peroksidacije. Najznačajniji antioksidansi uključuju: superoksid dismutazu; glutation peroksidazu; tokoferole (vitamin E); askorbinsku kiselinu (vitamin C).

Smanjenje antioksidativne zaštite, na primjer kod pacijenata koji zloupotrebljavaju pušenje ili s nedovoljnim unosom tokoferola, askorbinske kiseline i selena, doprinosi daljnjem napredovanju i produženoj upali.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Poremećaji mikrocirkulacije s eksudacijom i emigracijom leukocita

Različiti vaskularni poremećaji koji se razvijaju u žarištu upale nakon izlaganja infektivnom agensu imaju odlučujuću važnost u razvoju upalne hiperemije, edema i eksudacije te uvelike određuju kliničku sliku bolesti. Vaskularne upalne reakcije uključuju:

1. Kratkotrajni grč krvnih žila koji se refleksno javlja neposredno nakon štetnog djelovanja infektivnog agensa na plućno tkivo.
2. Arterijska hiperemija povezana je s učinkom brojnih upalnih medijatora na tonus arteriola i uzrokuje dva karakteristična znaka upale: crvenilo i lokalno povišenje temperature tkiva.
3. Venska hiperemija, koja prati cijeli tijek upalnog procesa i određuje glavne patološke poremećaje mikrocirkulacije u mjestu upale.

Nepotpuna ili istinska upalna hiperemija karakterizirana je značajnim povećanjem krvnog punjenja upaljenog područja pluća i, istovremeno, izraženim poremećajima mikrocirkulacije zbog povećane viskoznosti krvi, agregacije eritrocita i trombocita, sklonosti trombozi, usporavanja protoka krvi, pa čak i staze krvi u nekim granama mikrožila. Kao rezultat toga, dolazi do oticanja vaskularnog endotela i povećanja njegove adhezivnosti. To stvara uvjete za prianjanje neutrofila, monocita i drugih staničnih elemenata na endotel. Endotelne stanice bubre i postaju zaobljene, što je popraćeno povećanjem interendotelnih pukotina kroz koje dolazi do eksudacije i masovne migracije leukocita u upaljeno tkivo.

Eksudacija je izlučivanje tekućeg dijela krvi (eksudata) koji sadrži proteine kroz krvnu stijenku u upaljeno tkivo. Tri glavna mehanizma određuju proces eksudacije.

1. Povećana propusnost vaskularne stijenke (prvenstveno venula i kapilara), uzrokovana prvenstveno utjecajem samog uzročnika pneumonije, brojnih upalnih medijatora, kao i poremećaja mikrocirkulacije
2. Povećanje tlaka filtracije krvi u žilama koje se nalaze na mjestu upale, što je izravna posljedica upalne hiperemije.
3. Povećani osmotski i onkotski tlak u upaljenom tkivu, uzrokovan uništavanjem staničnih elemenata upaljenog tkiva i uništavanjem visokomolekularnih komponenti oslobođenih iz stanice. To povećava protok vode u mjesto upale i povećava edem tkiva.

Sva tri mehanizma osiguravaju izlazak tekućeg dijela krvi iz žile i njezino zadržavanje u upalnom žarištu. Eksudacija se provodi ne samo kroz proširene interendotelne pukotine, već i aktivno samim endotelnim stanicama. Potonje hvataju mikromjehuriće plazme i transportiraju ih prema bazalnoj membrani, a zatim ih bacaju u tkivo.

Treba imati na umu da se upalni eksudat značajno razlikuje po sastavu od transudata neupalnog podrijetla. To je prvenstveno zbog činjenice da je tijekom upale poremećaj vaskularne propusnosti uzrokovan djelovanjem brojnih leukocitnih faktora koji oštećuju vaskularnu stijenku. Kod neupalnog edema (na primjer, kod hemodinamskog ili toksičnog plućnog edema), leukocitni faktori praktički nemaju utjecaja na vaskularnu stijenku, a poremećaj vaskularne propusnosti izražen je u manjoj mjeri.

Značajno oštećenje vaskularne propusnosti tijekom upale objašnjava se činjenicom da se eksudat odlikuje, prije svega, vrlo visokim sadržajem proteina (>30 g/l). Štoviše, s malim stupnjem oštećenja propusnosti, u eksudatu prevladavaju albumini, a sa značajnijim oštećenjem vaskularne stijenke - globulini, pa čak i fibrinogen.

Druga razlika između eksudata i transudata je stanični sastav patološkog izljeva. Eksudat karakterizira značajan sadržaj leukocita, uglavnom neutrofila, monocita, makrofaga, a u slučaju produljene upale i T-limfocita. Transudat ne karakterizira visok sadržaj staničnih elemenata.

Ovisno o proteinskom i staničnom sastavu, razlikuje se nekoliko vrsta eksudata:

1. serozni;
2. fibrinozan;
3. gnojni;
4. trulo;
5. hemoragični;
6. miješano.

Serozni eksudat karakterizira umjereno povećanje (30-50 g/l) uglavnom fino dispergiranih proteina (albumina), blagi porast specifične gustoće tekućine (do 1,015-1,020) i relativno nizak sadržaj staničnih elemenata (polimorfonuklearni leukociti).

Fibrinozni eksudat ukazuje na značajan poremećaj vaskularne propusnosti u žarištu upale. Karakterizira ga vrlo visok sadržaj fibrinogena, koji se lako transformira u fibrin pri kontaktu s oštećenim tkivima. Fibrinske niti daju eksudatu jedinstven izgled, koji podsjeća na resicasti film smješten površno na sluznici dišnih putova ili stijenkama alveola. Fibrinski film se lako odvaja bez oštećenja sluznice alveolocita. Fibrinozni eksudat karakterističan je znak tzv. krupozne upale (uključujući krupoznu pneumoniju).

Gnojni eksudat karakterizira vrlo visok sadržaj proteina i polimorfonuklearnih leukocita. Tipičan je za gnojne bolesti pluća (apsces, bronhiektazije itd.) i često prati upalu uzrokovanu streptokokima. Ako se ovoj bakterijskoj mikroflori pridruže patogeni anaerobi, eksudat dobiva truli karakter - ima prljavozelenu boju i vrlo neugodan, oštar miris.

Hemoragični eksudat karakterizira visok sadržaj eritrocita, što eksudatu daje ružičastu ili crvenu boju. Pojava eritrocita u eksudatu ukazuje na značajno oštećenje vaskularne stijenke i poremećenu propusnost.

Ako je akutna upala uzrokovana piogenim mikrobima, u eksudatu prevladavaju neutrofili. Kod kronične upale, eksudat sadrži uglavnom monocite i limfocite, a neutrofili su ovdje prisutni u malim količinama.

Središnji događaj u patogenezi upale je oslobađanje leukocita u mjesto upale. Ovaj proces pokreću različiti kemotaktički agensi koje oslobađaju mikroorganizmi, fagociti i oštećene stanice samog plućnog tkiva: bakterijski peptidi, neki fragmenti komplementa, metaboliti arahidonske kiseline, citokini, produkti razgradnje granulocita itd.

Kao rezultat interakcije kemotaktičkih sredstava s fagocitnim receptorima, potonji se aktiviraju, a svi metabolički procesi u fagocitima se intenziviraju. Dolazi do takozvane "respiratorne eksplozije", koju karakterizira rijetko povećanje potrošnje kisika i stvaranje njegovih aktivnih metabolita.

To doprinosi povećanju adhezivnosti leukocita i njihovom lijepljenju za endotel - razvija se fenomen marginalnog stajanja leukocita. Leukociti oslobađaju pseudopodije, koje prodiru u interendotelne praznine. Ulazeći u prostor između endotelnog sloja i bazalne membrane, leukociti luče lizosomske proteinaze, koje otapaju bazalnu membranu. Kao rezultat toga, leukociti ulaze u mjesto upale i "poput amebe" se kreću u njegovo središte.

Tijekom prvih 4-6 sati od početka upale, neutrofili prodiru u mjesto upale iz vaskularnog sloja, nakon 16-24 sata - monociti, koji se ovdje pretvaraju u makrofage, a tek zatim limfocite.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferacija

Upalna proliferacija shvaća se kao umnožavanje specifičnih staničnih elemenata tkiva izgubljenih kao posljedica upale. Proliferativni procesi počinju prevladavati u kasnijim fazama upale, kada je u žarištu postignut dovoljan stupanj "čišćenja" tkiva od uzročnih mikroorganizama upale pluća, kao i od mrtvih leukocita i produkata promjene samog plućnog tkiva. Zadatak "čišćenja" žarišta upale obavljaju neutrofili, monociti i alveolarni makrofagi, uz pomoć oslobođenih lizosomskih enzima (proteinaza) i citokina.

Proliferacija plućnog tkiva događa se zbog mezenhimalnih elemenata strome i elemenata plućnog parenhima. Važnu ulogu u tom procesu igraju fibroblasti, sintetizirajući kolagen i elastin, te lučeći glavnu međustaničnu tvar - glikozaminoglikane. Osim toga, pod utjecajem makrofaga u žarištu upale dolazi do proliferacije endotelnih i glatkih mišićnih stanica te neoplazme mikrožila.

Kod značajnog oštećenja tkiva, njegovi defekti se zamjenjuju proliferirajućim vezivnim tkivom. Taj proces je temelj nastanka pneumoskleroze, kao jednog od mogućih ishoda upale pluća.