Patofiziološko jedinstvo razvoja osteoporoze i arterioskleroze krvnih žila

U strukturi smrtnosti u razvijenim zemljama vodeća uloga pripada bolestima cirkulacijskog sustava. Kardiovaskularne bolesti (arterijska hipertenzija, ishemična srčana bolest, infarkt miokarda), zasnovane na aterosklerozi, s pravom nazivaju epidemijom XXI. Stoljeća.

. Prema WHO-u, broj smrtnih slučajeva će se povećati na 20 milijuna u isto vrijeme, jedan od vodećih uzroka funkcijski poremećaj i invaliditeta u populaciji je osteoporoza (OP) u svijetu godine od kardiovaskularnih bolesti ubije više od 17 milijuna ljudi i do 2015 - najčešća i najčešća bolest kostiju u svijetu s prevalencijom povezanom s dobi. Osteoporoza je multifaktorska poligenska bolest kostura, što je najčešći oblik metaboličke osteopatije. Bolest je karakterizirana gubitkom koštane mase, što je kršenje njihovih microarchitectonics (uništavanje trabekularne), smanjenom snagom i visokim rizikom od prijeloma.

Ona lomi, od kojih je najstroža - frakture bedrene vrat i radijus u donjoj trećini podlaktice, - definirati liječnika i medicinsko-socijalni značaj bolesti, uključujući i povećane smrtnosti i pripadajućeg značajan ekonomski gubitak. Posebnost osteoporoze leži u činjenici da ova bolest uglavnom utječe na starije i senilne ljude. Značajan porast učestalosti osteoporoze, promatrana od druge polovice XX stoljeća., Naravno da odražava demografske promjene koje se događaju u populaciji i starenje stanovništva pojavljuju u svim industrijskim zemljama. Brojne epidemiološke studije, provedene nedavno u svijetu i Europi, pokazuju pozitivnu korelaciju između kardiovaskularnih bolesti i patologija koštanog sustava. Istodobno, mnogi autori povezuju osteoporozu s progresijom ateroskleroze, uključujući kalcifikaciju zidova posuda. U žena s osteoporozom frakture promatrana stopa rasta kalcifikacije aorte i koronarne arterije, čija ekspresija korelira sa smanjenjem mineralne gustoće kostiju (BMD).

Studije S. O. Song et al. Pronađen je odnos između smanjenja BMD kralježnice i proksimalnog femura i povećanja sadržaja kalcija u koronarnim arterijama prema računalnoj tomografiji s elektronskim snopom. M. Naves i sur. Otkrili su da je u žena s osteoporozom u postmenopauzi smanjenja BMD po standardnom devijacijom od vršne koštane mase povezan je s povećanim rizikom od ukupne smrtnosti za 43% i prerane smrti od kardiovaskularnih bolesti. Druge studije su otkrili da pacijenti s smanjena BMD je češće uočeno povećanje koncentracije lipida u krvi razvija teža koronarne ateroskleroze, rizik značajno moždanog udara i srčanog udara povećava. Ovi podaci upućuju na to da povećanje učestalosti osteoporoze, ektopičke kalcifikacije i ateroskleroze kod istih pacijenata ima zajedničku patogenetsku osnovu. Koncept da su kardiovaskularne bolesti i osteoporoza povezani markerima koji istodobno utječu na vaskularne i koštane stanice potvrđeni su u opsežnim eksperimentalnim studijama.

Kandidat za ulogu tokena, nedavno je identificiran protein osteoprotegerin (OPG), koji pripada obitelji receptora faktora nekroze tumora i zaposlen u sustavu RANKL-RANK-OPG-citokina.

[1], [2]

Pregradnja kosti i uloga rankl-rank-opg-sustava

Osteoporoza - bolest koja se temelji na procesu bolesti koštane pregradnje s povećanjem resorpcije kosti i smanjenja koštane fuzije. Postupak kako je formiranje kostiju blisko povezani, a rezultat interakcije staničnih osteoblastima (OB) i osteoklastima (OC) koji potječu iz različitih prekursora stanične linije osteoblasta - mezenhimalnog matičnih stanica, osteoklasta - od stanica koštane srži monocita i makrofaga. Osteoblasti - mononuklearne stanice uključene u formiranje kosti i mineralizacije koštanog matriksa stanica. Osteoblasta imaju temeljnu ulogu u modulaciji ponovnog oblikovanja kosti i regulaciju metaboličke aktivnosti drugih koštanih stanica. Oni lučiti razne biološki aktivnih tvari pomoću koje utječu na proces sazrijevanja stanica - prethodnika osteoklasta, pretvarajući ga u velike višejezgrene stanice koje mogu da budu uključeni u resorpciju kosti, tj resorpcija kosti, djeluje samo na mineralizirane kosti bez promjene stvarne matricu kosti .. ,

Sazrijevanja i diferencijacije osteoblasta se provodi pod utjecajem različitih specifičnih čimbenika koji utječu na proces pro-transkripcijski najvažnija od kojih je Cbfal proteina (jezgra-vezujući faktor ulje, također poznat kao runt odnose transkripcijski faktor 2; RUNX2). Miševi s Cbfal / RUNX2 kvara došlo je do značajnog usporavanja u procesu formiranja kosti, ne može se pratiti sazrijevanje NA stanica. Nasuprot tome, davanje rekombinantne životinja Cbfal uzrokuje ekspresiju gena u stanicama neosteogennyh inherentne osteoblasta. Značajnu ulogu izvodi Cbfal / RUNX2 na diferencijaciju i sazrijevanje osteoblasta je vidljivo na sposobnost proteina da regulira funkciju mnogih gena uključenih u sintezu proteina kosti: kolagen tip 1, osteopontina (OPN), osteokalcin i sialoprotein. Rast i funkcionalna sposobnost utjecaja O parakrine i / ili autokrinih faktora koji reguliraju aktivnost intranuklearnih transkripcije procesa, sintezu OPN i osteokalcin. To uključuje niz faktora rasta stanica, modulatori citokina, hormonalno aktivne spojeve. Pretpostavka da je aktivacija i regulacija pregradnje kostiju je posljedica interakcije osteoblasta i osteoklasta, potvrđeno je u brojnim istraživačkim radovima. Značajan napredak u razumijevanju procesa pregradnje kostiju je ostvaren sa otvaranjem citokina Rankla-RANK-OPG-sustav, koji ima ključnu ulogu u formiranju, diferencijaciju i aktivnost osteoklasta. Otvaranje ovog sustava je temelj za razumijevanje patogeneze od osteoporoze, regulira osteoklastogeneze i resorpcija kosti, kao i druge procese koji su uključeni u lokalnoj kosti. Regulacija osteoklastogeneze izvodi prvenstveno dva citokina: ligand receptora - aktivator nuklearnog faktora kappa B-(RANKL) i OPG na faktor koji stimulira djelovanje pozadine dopustivo kolonije makrofaga (M-CSF).

RANKL - glikoprotein proizvode stanice osteoblastičkoj serije, aktivirani T-limfociti, koji pripada superfamiliji liganada faktora nekroze tumora (TNF) je glavni poticaj osteoklasta sazrijevanja. Molekularna osnova međustaničnih interakcija koje uključuju RANKL-RANK-OPG-sustav može biti prikazan na slijedeći način: RANKL, izražena na površini osteoblasta, ona je povezana s RANK-receptor koji se nalazi na staničnim membranama - prekursora OK, i inducira proces diferencijalno tsirovki i aktivaciju osteoklasta. Istovremeno, koštane srži i matične stanice otpuštaju ON M-CSF. Ovaj čimbenik rasta polipeptid interakciji s visokim afinitetom transmembranski receptor (c-fms) aktivira intracelularnu tirozin kinazu stimuliranjem proliferaciju i diferencijaciju stanica osteoklasta - prekursor. Proliferativna aktivnost M-CSF-a značajno se povećava kada se izloži ON paratiroidni hormon, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF i, s druge strane, smanjuje pod utjecajem estrogena i OPG-a. Estrogeni interakciju sa unutarstaničnim receptorima uključeno povećava proliferaciju i funkcionalnu aktivnost u stanici, u isto vrijeme snizuje funkcije osteoklasta, poticanje proizvodnje osteoblasta OPG-a. OPG - topljivi receptor za RANKL, sintetizira i oslobađa stanica osteoblasta te stromalnih stanica, vaskularne endotelne stanice i B-limfocita. OPG djeluje kao endogeni receptor-zamka za RANKL, blokiranjem interakcije s vlastitim receptorom (RANK), a time i inhibira stvaranje zrelih osteoklasta multinuklearnim stanicama narušavanja proces osteoklastogeneze i smanjuje aktivnost resorpcije kosti. Sintetizira se i pušten na stanicama RANKL je specifičan faktor neophodan za razvoj i funkcioniranje redu. RANKL djeluje zajedno s njim tropični RANG receptora na staničnoj membrani - prethodnika OK (zajednički za prekursora osteoklasta i monocite / makrofage), što je rezultiralo u intracelularnoj kaskadi genomskih trans-oblika. RANK djeluje na faktor kappa B nuklearne (NF-kB), po TRAF6 protein vezanih receptora koji aktivira i translokiruet NF-kB iz citoplazme u jezgru.

Nakupljanje aktiviranih NF-kB NFATcl povećava ekspresiju proteina, koji je specifičan okidač koji inicira proces transkripcije gena unutar stanične procesa oblikovanja osteoklastogeneze. Diferencirani osteoklast uzima određenu poziciju na površini kosti, a razvija specijalizirane citoskeleta, koji mu omogućuje stvaranje izoliranu resorpcije šupljina mikrookoliša između osteoklasta i kosti. Oblikovan u redu prema membrana u staničnu šupljinu, tvori više nabora, poprima valoviti oblik, što uvelike povećava površinu resorbirati. Mikrokoliš stvorene šupljine resorpcije zakiseljen je elektrogenom crpljenjem protona u nju. Unutarstaničnog pH redu podržava uključuju ugljične anhidraze II razmjenom iona HCO3 / antiresorptivnih C1 kroz staničnu membranu. Ionizirane kloro kanala anionske valovitog resorpcije membrane prodire resorpciju mikro šupljina, čime se dobije pH u šupljini dosiže vrijednosti 4,2-4,5. Kisela sredina daje uvjete za mobiliziranje mineralni fazu, i stvara optimalnih uvjeta za razgradnju organskog matriksa kostiju sa katepsin K enzima sintetiziran i izlučen u usnoj resorpcije „kiselih vezikula” OK. Povećanje ekspresije RANKL izravno dovodi do aktivacije resorpcije kosti i smanjenja BMD kostura. Uvod D-kombinantnogo RANKL do kraja prvog dana dovela je do razvoja hiperkalcemije, a do kraja trećeg - značajan gubitak koštane mase i smanjenje BMD. Ravnoteža između RANKL i OPG zapravo određuje količinu resorbed kosti i stupanj promjene BMD. U životinja pokusi su pokazali da je prekomjerna ekspresija OPG-a u miševima dovodi do povećanja koštane mase i osteoporoza karakterizirana smanjenjem količine i aktivnost osteoklasta. Naprotiv, kad isključite OPG-gen primijetio BMD pad, što je značajan porast u broju zrelih, multinuklear osteoklasta, gubitak koštane mase i nastanak spontanih fraktura kralješaka.

Supkutano davanje miševima rekombinantnog OPG u dozi od 4 mg / kg / dan tijekom tjedna obnovilo je MIC. U modelu artritisa kod štakora adjuvantnog davanje OPG (2,5 i 10 mg / kg / dan) tijekom 9 dana u početnoj fazi patološkog procesa RANKL funkcije blokiran i spriječiti gubitak koštane mase i hrskavice. Provedeni pokusi upućuju na to da OPG funkcija u osnovi sastoji od smanjenja ili značajnog isključivanja učinaka RANKL-a. Sada je postalo jasno da je održavanje odnosa između RANKL i OPG važan uvjet za održavanje ravnoteže između resorpcije i stvaranja kostiju. Konjugacija ovih dvaju procesa, relativne koncentracije RANKL i OPG u koštanom tkivu određuju glavne odrednice koštane mase i snage. Od otvaranja sustava Rankla-RAMK-OPG kao krajnji način formiranja i diferencijacije osteoklasta mnogi istraživači potvrdili su vodeću ulogu staničnih i molekularnih mehanizama patogenezi osteoporoze.

Uloga sustava rankl-rank-opg-citokina u procesu vazodilatacije krvnih žila

Pretpostavka da je ukupno osteoporoze i ateroskleroze, patogenog osnovi, određena sličnost između mehanizama osteoporoze i vaskularne kalcifikacije je potvrđeno od strane mnogih eksperimentalnih i kliničkih opažanja. Pokazano je da kosti i vaskularna tkiva imaju mnogo identičnih svojstava i na staničnoj i molekularnoj razini. Kosti i koštane srži sadrži endotelne stanice i osteoklasta preosteoblasts - izvedene monocite, od kojih su svi dijelovi i normalne stanične populacije u krvožilne stijenke. Kao koštanog tkiva i krvožilne stijenke arterija u ateroskleroznih uvjetima postupka obuhvaćaju OPN, osteokalcin, koštani morfogenetski protein, matriks GLA protein-kolagen tip I, kao matrica vezikule. U patogenezi ateroskleroze i OP su uključeni u diferencijaciju monocita u makrofage pjenušavim citoplazmi unutar stijenke krvnih žila i na osteoklasta u kosti. Vaskularni zid su stanični elementi razlikovanje u osteoblaste u skladu sa stupnjevima formiranja kosti proizvodnju mineralne komponente kosti.

U osnovi je važna činjenica da se sustav RANKL-RANK-OPG-citokina pokretanje osteoblasto- osteoklastogeneze i kosti, uključujući inducira diferencijaciju osteoblasta i OK, i procesa mineralizacije stijenke krvnih žila. Među sastavnicama ovog sustava, koji izravno ukazuju na postojanje odnosa između osteoporoze i ateroskleroze, OPG privlači najveću pozornost istraživača. Poznato je da se OPG izražava ne samo stanice koštanog tkiva, ali stanice kardiovaskularni sustav: myocardiocytes, glatkim mišićnim stanicama arterija i vena, vaskularne endotelne stanice. OPG je modulator krvožilnog kaltsfikatsii što je potvrđeno eksperimentalnom djelu Mogopu S. Et al., Izvedena na miševima i životinjama intaktnih s oštećenjem / odsutnost ekspresije gena osigurava OPG. Nađeno je da se u miševa s smetnjama sintetizirati OPG (OPG - / -), za razliku od na kontrolnu skupinu životinja uočeno kalcifikacije arterija aktivacija procesa u svezi s razvojem osteoporoze i višestrukih prijeloma. Naprotiv, uvođenje životinja s smanjenu ekspresiju gena sinteze OPG je doprinijela tlačenja oba resorpcije kosti i kalcifikacije krvnih žila.

Upala igra ključnu ulogu u svim fazama ateroskleroze, uz znatno povećanje koncentracije u plazmi markere upale - citokina (interleukin-1, TNF-), koji je, sa svoje strane, inducira resorpcije kostiju. U skladu s prirodom upalne ateroskleroze ekspresiju i oslobađanje u krvotok i okolna tkiva OPG endotelne stanice i stanice glatkih mišića krvnih žila zidova se provodi pod utjecajem tih proupalnih čimbenika. Nasuprot tome, stanice strome, endotelnih stanica krvnih žila i glatkih mišićnih tkiva ne reagira povećanu sintezu i oslobađanje OPG promijeniti sadržaj vitamina D3 ili paratiroidni hormon (PTH) u krvnoj plazmi. OPG sprečava vitamin D3 zbog urolitijazu u krvnim žilama, a povećava sadržaj osnovne OPN non-kolagenoznog matriksa kostiju protein koji djeluje kao inhibitor vaskularnog mineralizacije i kao okidač sinteza i oslobađanje endotela i stanice glatkog mišića OPG. OPN, inhibiciju stvaranja hidroksiapatita matrice (in vitro) i vaskularnu kalcifikaciju (in vivo), u dovoljno visokoj koncentraciji sintetizira i oslobađa glatkih mišićnih stanica, krvožilne stijenke i medija intime makrofaga. Sinteza OPN u polju s preferiranom mineralizacije stijenki krvnih žila i reguliran je proupalnih mi i osteogenim čimbenika. Zajedno s integrinom auZ sintetiziraju endotelnih stanica u području aterogeneze, OPN određuje NF-kB ovisnu učinak OPG-a u očuvanju integriteta endotelnih stanica. Tako, povećanje koncentracije u krvnoj plazmi i vaskularnih tkiva OPG, kod kardiovaskularnih bolesti može biti rezultat aktivnosti endotelnih stanica pod utjecajem upalnih markera i utjecajem OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mehanizam.

Aktivacija NF-kB u makrofagima arterijske stijenke i OC je također jedan od važnih mehanizama koji povezuju osteoporoze i ateroskleroze. Pojačana aktivnost NF-kB je posljedica izloženosti citokina otpušta putem aktiviranih T stanica u intimi krvnih žila, a time i povećanje kinaze serin / treonin (Akt protein kinaze B), što je važan čimbenik za funkciju, ponajprije vaskularnih endotelnih stanica.

Utvrđeno je da je zbog povećanja aktivnosti protein kinaze opaža eNOS stimulacije i povećanje dušikovog oksida (NO), koji su uključeni u mehanizam održavanja integriteta endotelnih stanica. Kao OPG, sinteza i otpuštanje RANKL endotelnih stanica provodi se pod utjecajem upalnih citokina, ali ne i od utjecaja je vitamin D3 ili PTH u stanju povećanje koncentracije RANKL u stromalnim stanicama ili NA.

Povećanje koncentracije RANKL u arterijskih i venskih krvnih žila se izvodi kao posljedica inhibitornog učinka transformirajući faktor rasta (TGF-PJ) u OPG postupka za ekspresiju, čiji sadržaj je znatno smanjena pod utjecajem ovog faktora ima višesmjerni utjecaj na sadržaj RANKL u kosti i krvnih žila: kosti TGF -Pj potiče ekspresiju OPG-a na i kao rezultat, OPG, vezanje RANKL, smanjuje njegovu koncentraciju i aktivnost osteoklastogeneze. Stijenki krvnih žila, TGF-PJ povećava omjer RANKL / OPG, i prema tome, RANKL sadržaj interakcijom s njegov receptor RANK na površinu membrane endotelnih stanica, unutarstaničnih signalnih sustava, stimulira osteogenesis vaskularne stanice aktivira proces kalcifikacija, proliferaciju i migraciju stanica, pregradnja matrica. Rezultat novog koncepta temelji na modernoj ideji staničnoj i molekularnoj mehanizma koštane pregradnje u osteoporoze-tion i aterosklerozirovaniya procesa, razjasniti vodeću ulogu citokina Rankla-RANK-OPG-sustava u provedbi tih bolesti, to je sinteza nove generacije lijekova - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen inkorporacije) - specifična ljudsko monoklonsko antitijelo s visokim afinitetom za RANKL, blokira funkciju ovog proteina. Brojne laboratorijske i kliničke studije su pokazale da denosumab, pokazuje veliku sposobnost da se smanji aktivnost RANKL, znatno usporava i smanjuje stupanj resorpcije kosti. Trenutno, denosumab se koristi kao prve linije, kao i kod pacijenata s bisfosfonatima sistemskom osteoporoze za sprječavanje fraktura kostiju. Istovremeno S. Helas i sur. Denosumab postavljen inhibicijski učinak na sposobnost RANKL za provedbu procesa vaskularne kalcifikacije. Dakle, rezultati otvaraju nove mogućnosti za usporavanje napredovanja osteoporoze i vaskularne ateroskleroze, prevenciju kardiovaskularnih komplikacija u osteoporoze, zdravlje i živote pacijenata.

S. Sagalovsky, Richter. Patofiziološko jedinstvo razvoja osteoporoze i arterioskleroze žila // International Medical Journal - №4 - 2012