Patogeneza hepatitisa B

U patogenezi hepatitisa B može se razlikovati nekoliko vodećih veza patogenetskog lanca:

• uvođenje patogena - infekcije;
• fiksiranje na hepatocite i prodiranje u stanicu;
• razmnožavanje virusa i "guranje" na površinu hepatocita, te također u krv;
• uključivanje imunoloških reakcija usmjerenih na uklanjanje patogena;
• imunokompleksna lezija organa i sustava;
• stvaranje imuniteta, otpuštanje iz patogena, oporavak.

Budući da se infekcija s hepatitisom B uvijek javlja parenteralno, možemo pretpostaviti da je trenutak infekcije gotovo jednako penetraciji virusa u krv. Pokušaji nekih istraživača da se izdvoje u enteralnoj i regionalnoj fazi hepatitisa B slabo su utemeljeni. Postoji više razloga za vjeru da virus s krvotokom odmah ulazi u jetru.

Tropizam virusa hepatitisa B u tkivu jetre u prisutnosti prethodno određene posebne smjese HBsAg receptora - polipeptid ima molekulsku masu od 31 000 Da (RZ1) koji ima aktivnost vezanja je albumin. Slična zona albumina nalazi se na membrani hepatocita ljudske i čimpanzijske jetre nego u biti i određuje tropizam HBV-a ljudskoj jetri i čimpanzi.

S prodor virusa u hepatocitima oslobađaju virusne DNA koja ulazi u nukleus i hepatocita djeluje kao kalup za sintezu nukleinskih kiselina, pokreće niz uzastopnih biološke reakcije, čiji je rezultat postaje sklop virus nukleokapsid. Nukleokapsid migrira kroz staničnu membranu u citoplazmu, gdje je konačni sklop odvija Dane čestice - cijeli virus hepatitisa B.

Treba napomenuti, međutim, da kada je hepatocit inficiran, proces može proći dva načina - replikacijski i integrativni. U prvom slučaju nastaje slika akutnog ili kroničnog hepatitisa, au drugom slučaju virusa.

Uzroci koji unaprijed određuju dvije vrste interakcije virusne DNA i hepatocita nisu točno utvrđeni. Najvjerojatnije je vrsta odgovora genetski određena.

Rezultat interakcije postaju replikativni montažnih konstrukcija korovskogo antigen (u jezgri) i kompletan sklop virusa (u citoplazmi) praćeno predstavljanje kompletnog virusa ili njegovih antigena na membrani, ili u strukturi membrane hepatocita.

Vjeruje se da replikacija virusa ne dovodi do oštećenja stanica na hepatocitnoj razini jer virus hepatitisa B nema citopatski učinak. Ova situacija ne može se smatrati siguran, jer se temelji na eksperimentalnim podacima koji, iako nema dokaza citopatogenog učinka virusa hepatitisa B, ali proizveden u kulturi tkiva, a time se ne može u potpunosti primijeniti na virusni hepatitis B kod ljudi. U svakom slučaju, pitanje nepostojanja lezija hepatocita tijekom replicirane faze zahtijeva dodatno ispitivanje.

Međutim, bez obzira na prirodu interakcije virusa sa stanice, u daljnjem tekstu jetre nužno uključena u immunopathological procesu. Tako oštećenja hepatocita zbog činjenice da je ekspresija virusnih antigena na membrani hepatocita i oslobađanja virusni antigeni u slobodni promet sklop je uključen uzastopce stanične i humoralne imunog odgovora koji vodi naposljetku uklanjanje virusa il organizma. Ovaj postupak se provodi u punom skladu s općim zakonima imunološkog odgovora na virusne infekcije. Za eliminaciju patogena uključuju citotoksične stanične odgovore posredovane različita sredstva za povećanje stanica klase: K-stanice, T stanice, prirodne stanice ubojice, makrofagima. U toku ove reakcije je uništavanje inficiranih hepatocitima, koje je popraćeno otpuštanjem virusni antigeni (HBcAg, NVeAg, HBsAg), pokreće sustav antitijela, pri čemu specifična antitijela akumulira u krvi, posebno na kravu - anti-HBc i e antigen - anti-HBe , Dakle, oslobađanje jetrenih stanica virusom javlja u toku njezine smrti zbog reakcije stanične citolizom.

Istovremeno, specifična protutijela koja se akumuliraju u krvi vežu antigene virusa, stvarajući imunološke komplekse koji su fagocitizirani makrofagima i izlučeni bubrega. Stoga ne može biti razni imunokompleksa lezija kao glomerulonefritis, arteritis, artralgija, osip na koži, i drugi. Budući da je sudjelovanje specifičnih protutijela čisti organizam od patogena, a tu je potpuni oporavak.

U skladu s gore navedenim koncept patogeneze hepatitisa B sve mnogostruke kliničke varijante bolesti uzimaju objasniti obilježja interakcije virusa i imunosnih stanica kooperanata, drugim riječima, moć imunog odgovora na prisustvo virusnih antigena. Prema modernim idejama, snaga imunološkog odgovora genetski je određena i povezana je s antigenima histokompatibilnosti prvog HLA locusa.

Općenito se vjeruje da se u uvjetima adekvatnog imunog odgovora na virusne antigene klinički razvija akutni hepatitis s cikličkim putem i potpunim oporavkom. Sa smanjenjem imunološkog odgovora na antigena koje eksprimiraju virusne imunološki posredovanih citolizom malo, pa ne postoji djelotvorno uklanjanje inficiranih stanica jetre, što dovodi do kliničkih manifestacija blag s produljenim postojanost virusa i može razviti kronični hepatitis. U ovom slučaju, naprotiv, u slučaju genetski određena jak imuni odgovor i masivnost infekcije (transfuzije) uzrokuje uništenje opsežnim zone stanice jetre koje odgovaraju klinički teški i malignih oblika bolesti.

Prikazana shema patogeneze hepatitisa B uočljiva je u skladu s njom, ali u njemu postoji niz spornih i malo istraženih trenutaka.

Ako slijedimo koncept hepatitisa B kao imunopatološku bolest, mogli bismo očekivati porast reakcije stanične citotoksičnosti s povećanjem težine bolesti. Međutim, u težim oblicima pokazatelja staničnog imuniteta oštro smanjen, uključujući i više nota pada, u usporedbi s onima u zdrave djece, a indikator K stanične citotoksičnosti ovisne o. Kada maligna oblik tijekom razvoja masivne nekroza jetre i jetre naročito koma označen potpuna nemogućnost blastna transformacija limfocita pod utjecajem fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoksina i HBsAg. Nadalje, postoji mogućnost leukocita migrirati prema migracije leukocita Reakcijska inhibicije (RTML) i pokazala značajan porast propusnosti membranskih limfocita iz studije ih s fluorescentnu sondu tetraciklin.

Dakle, ako su pokazatelji fluorescencije limfociti zdravih ljudi su 9,9 ± 2%, te s tipičnom hepatitisa B s benignom naravno ne dignu na 22,3 ± 2,7%, onda je broj malignih oblika fluorescentni limfocita doseže u prosjeku 63,5 ± 5,8%. Budući da je povećanje propusnosti stanične membrane jednoznačno ocijeniti u literaturi kao pouzdan pokazatelj funkcionalne nesposobnosti, može se zaključiti da je hepatitis B, osobito u malignom obliku, bruto šteta nastane limfocita. To se očituje indeksima citotoksične aktivnosti K-stanica. Teške 1-2 tjedna citotoksičnosti bolesti 15,5 ± 8,8%, dok je za maligni oblik 1. Tjedan - 6,0 ± 2,6, na 2. - 22,0 ± 6,3% u norma je 44,8 ± 2,6%.

Prikazani podaci jasno pokazuju izražene smetnje u stanične imunosti u bolesnika s teškim hepatitisa B. Također je jasno da ove promjene se javljaju i drugi put, što je rezultiralo porazom imunokompetentnih stanica po toksičnih metabolita i eventualno kruži imuno komplekse.

Istraživanja su pokazala da je u bolesnika s teškom hepatitisom, posebno u slučaju masivne nekroza jetre, krvni serum je pada titar HVsAg i NVeAg i istovremeno počinju se detektirati u visokim titrom antitijela na površinski antigen, koji je prilično neobično za blagim oblikom bolesti, kad koji protiv HBV pojavljuju se samo na 3-5 og mjeseca bolesti.

Brzi nestanak hepatitis B virusne antigene uz istodobnu pojavu visokog titra antitijela sugerira antivirusnih opsežan nastajanje imunog kompleksa i njihovo moguće sudjelovanje u patogenezi masivne jetre nekroze.

Dakle, stvarni materijali ne dopuštaju da se jedinstveno liječenje hepatitisa B samo sa stajališta immunopathological agresije. I to ne samo činjenica da to nije pronašao vezu između dubine i opsega morfoloških promjena u jetri, s jedne strane, te stupanj stanične imunosti faktora - s druge strane. U teoriji, to je činjenica može se objasniti kasniji datum studije staničnog imuniteta, imunološke stanice kada je izložen moćno toksičnih učinaka zbog sve veće funkcionalne zatajenja jetre. Možete, naravno, pretpostavljamo da je imunološki citoliza hepatocita javlja u najranijim stadijima infekcije, možda čak i prije pojave kliničkih simptoma teške bolesti jetre. Međutim, takva pretpostavka je vjerojatno jer u bolesnika s akutnim (munje) tijek bolesti pokazala slične indekse stanične imunosti, au toga, morfološka studija jetrenog tkiva nije pronađen masivni infiltracije limfocita u isto vrijeme otkriven kontinuirani terenski nekrotično epitel bez znakova resorpcije i limfocitne agresija.

Objasniti morfološku sliku akutnog hepatitisa samo s gledišta imunološke stanične citolize je vrlo teško, tako da u ranijim radovima nije isključen citotoksični učinak hepatitisa B virusa.

Trenutno, ova pretpostavka djelomično potvrđena je otkriće hepatitis B virusa studije pokazale su da je učestalost detekcije biljega hepatitisa D je u izravnoj proporciji prema težini bolesti: blagi oblik oni se nalaze u 14%, umjereno - 18 y, teške - 30 maligni - u 52% pacijenata. S obzirom da hepatitis D virus nekrozogennym citopatogeni učinak, utvrđeno je da je u razvoju fulminant oblika hepatitisa B ko-infekcije od velike važnosti virusa hepatitisa B i D.

Patogeneza hepatitisa B može se prikazati na sljedeći način. Nakon penetracije virusa hepatitisa B u hepatocite, inducira se imunološki napad na inficiranim hepatocitima T-ubojica, koji oslobađaju limfotoksine prema stanicama jetre.

Intimni mehanizmi oštećenja hepatocita u hepatitisu B do danas nisu bili uspostavljeni. Vodeća uloga igraju aktivirani procesi lipidne peroksidacije i lizosomalne hidrolaze. Polazna točka može biti limfotoksini oslobođeni iz efektorskih stanica kad dođu u dodir s hepatocitima, ali moguće je da virus može biti inicijator re-oksidacijskih procesa. U budućnosti se patološki proces najvjerojatnije razvija u sljedećem slijedu.

• Interakcija faktora agresije (lymphotoxins ili virusa) s bioloških makromolekula (po mogućnosti s komponentama membrani endoplazmatskog retikuluma, u stanju da sudjeluju u procesu detoksikaciju, analogno s drugim štetnim tvarima, kao što je pokazano u odnosu na ugljikov tetraklorid).
• Stvaranje slobodnih radikala, aktivacija procesa lipidne peroksidacije i povećanje propusnosti svih hepatocelularnih membrana (sindrom citolize).
• Kretanje biološki aktivnih tvari uz gradijent koncentracije je gubitak enzima raznih intracelularnih lokalizacija, donora energije, kalij, itd. Akumulacija u natrijevu, kalciumu i pH promjenama prema intracelularnoj acidozi.
• Aktivacija i prinos lizosomnih hidrolaza (RNA-as, DNA-ase, katepsini, itd.) S propadanjem jetrene stanice i oslobađanjem autoantigena.
• Stimulacija imunog T i B sustavima uz tvorbu T limfocita specifične senzibilizacije na jetrene lipoproteina i tvorbu protivopechenochnyh humoralnog autoantitijela.

U predloženom shema patogenezi hepatitisa B kao čimbenika okidač su virusni antigeni čiji intenzivni proizvodi promatrana u najranijim fazama bolesti i cijele akutne razdoblje osim malignih oblika u kojem je proizvodnja virusnih antigena je gotovo zaustavlja u trenutku masivne jetre nekroze, koji predodređuje brzo smanjenje virusne replikacije.

Također je očito da virusni antigeni aktiviraju T- i B-sustave imunosti. Tijekom ovog procesa je karakteristična preraspodjela subpopulacija limfocita T usmjerene na organizaciju odgovarajući imunološki odgovor, eliminacije od zaraženih hepatocita, neutralizacije virusnih antigena, a oporavak sanogenesis

U reakciji imunosnih stanica za virusne antigene na hepatocitima i membrane za vrijeme replikacije virusa u hepatocitima, postoje uvjeti za aktivaciju lipidne peroksidacije, upravljačka kao što je poznato, propusnost staničnih membrana i subcelularnim,

Iz te perspektive postaje razumljivo da je tako prirodno i visoko karakteristično za pojavu viralnog hepatitisa sindroma citolize - povećana propusnost staničnih membrana

Konačni ishod sindroma citolize može biti potpuna disocijacija oksidativne fosforilacije, odljeva staničnog materijala, smrti heparativne parenhima.

Međutim, u velikoj većini slučajeva ti procesi ne stječu takav kobni razvoj. Samo u malignih oblika patološkog procesa bolesti javlja se kao lavina i nepovratno, jer postoje masivni zaraza, označena imunološki proces, pretjerana aktivacija procesa preoksidaciju i lizosomskog gidrodaz pojava autoimunu agresije.

Ti isti mehanizmi promatraju s povoljnim tijekom hepatitisa B, jedini lik koji se provode na kvalitativno različite razine. Za razliku od slučajeva masivnog jetrene nekroze, s povoljnom kliničkom tijeku zaraženih hepatocita, a time i područje immunopathological citolizom manje lipidne peroksidacije pojačan nije toliko značajan, aktivacija kiselih hidrolaza vodi samo na ograničenu autolize sa neznatnim izdanju autoantigena, a time i bez masovnog self-agresije, odnosno sve faze patogeneze s povoljnom naravno provodi u okviru trajne strukturne organizacije Pas renhimy jetre i ograničeni zaštitne sustave (antioksidansi, inhibitori i slično) i stoga nema tako razorno djelovanje.

Uzroci simptoma opijanja virusnog hepatitisa nisu potpuno istraženi. Prijedlog za razlikovanje tzv. Primarne ili virusne, intoksikacije i sekundarne (metaboličke ili metaboličke) može se smatrati pozitivnim, iako to ne otkriva intimni mehanizam pojavljivanja općeg toksicnog sindroma. Prvo, hepatitis virusi nemaju toksična svojstva, a drugo, koncentracija mnogih metabolita ne uvijek korelira s ozbiljnošću bolesti i stupnjem simptoma toksične. Također je poznato da koncentracija virusnih antigena nije strogo korelirana s težinom opijenosti. S druge strane, s povećanjem težine bolesti i stoga povećavaju stupanj toksičnosti, HBsAg koncentracija smanjuje i najmanja u malignim oblicima za vrijeme dubokog jetre kome. Međutim, učestalost detekcije i titri specifičnih antivirusnih antitijela izravno ovise o ozbiljnosti bolesti.

Intoksikacija ne pojavljuje u vrijeme registracije virusnih antigena, a period cirkulacija antivirusno krvi IgM antitijela na antigen, a antigen korovskomu sustava E. Osim toga, kad se teški, a posebno malignih oblika značajan dio pacijenata s krvi pojavljuju i anti-HBs, koji tipično nikada nije zapaženo s blagim i umjerenim oblicima bolesti.

Prezentiranih podataka omogućuje da zaključiti da je sindrom toksikoze u virusni hepatitis i hepatitis B, posebno, ne nastaju kao posljedica virusnih antigena u krvi, a posljedica je međudjelovanja sa virusnih antigena antivirusna IgM antitijela. Rezultat takve interakcije, kao što je poznato, je stvaranje imunoloških kompleksa i eventualno aktivnih otrovnih tvari.

Simptomi opijanja javljaju se u vrijeme pojave imunoloških kompleksa u slobodnoj cirkulaciji, ali u budućnosti takva povezanost ne može se pratiti.

Djelomično objašnjenje za to može se naći u istraživanju sastava imunoloških kompleksa. Kod bolesnika s teškim cirkuliraju u krvi uglavnom srednjih sustava, te u svom sastavu, na visini od sindrom toksičnog ekipe klase antitijela dok je u krize, te kliničkih manifestacija oporavak sustava postaju veći, i počinju dominirati sastav IgG antitijela.

Prikazani podaci odnose se na mehanizme razvoja toksičnog sindroma u početnom razdoblju bolesti, ali s toksikozom koja se pojavljuje na vrhuncu kliničkih manifestacija, oni su samo djelomično važni, a posebno u razvoju jetrenog koma.

Metodom hemokultura bilo je moguće pokazati da u hepatitisu B krv stalno akumulira toksine oslobođene od pogođenog propadajućeg jetrenog tkiva. Koncentracija tih toksina je proporcionalna težini bolesti, oni su od prirode proteina.

U razdoblju oporavka, antitijela na taj toksin pojavljuju se u krvi; ali u slučaju jetrenog koma, koncentracija toksina u krvi se oštro povećava, a antitijela u krvi nisu otkrivena.

Pathomorphology of hepatitis B

Po prirodi morfoloških promjena, postoje tri oblika akutnog hepatitisa B:

• ciklički oblik,
• masivna nekroza jetre;
• kolestatični perikolangiolitički hepatitis.

Kada je ciklički oblik hepatitisa B, degenerativnih i proliferativnih upalne promjene bile su izraženije u lobules u sredini, dok je hepatitis A se nalazi na periferiji kriške, širenje centra. Ove razlike su objašnjene različitim načinima prodiranja virusa u parenhima jetre. Hepatitis A virus ulazi u jetru kroz portalnu venu i proteže se u sredini lobules je hepatitis B virus ulazi kroz jetrene arterije i kapilara razgranjujuća ravnomjerno dobavu svih segmenata do sredini.

Stupanj poraza parenhima jetre u većini slučajeva odgovara ozbiljnosti kliničkih manifestacija bolesti. U oblicima koji se uobičajeno promatra blažim fokalnu nekrozu hepatocita, i pri umjerenim i teškim oblicima - zonski nekroze (s tendencijom tvorbu fuzijskih mostova i nekroze u težim oblicima bolesti).

Najveće morfološke promjene u parenhim se promatraju na vrhuncu kliničkih manifestacija, što se obično podudara s 1. Desetljećom bolesti. Tijekom 2. I posebno trećeg desetljeća intenziviraju se procesi regeneracije. Do tog vremena, necrobiotičke promjene gotovo se potpuno nestaju i procesi stanične infiltracije s polaganim naknadnim obnavljanjem strukture stanica jetrenih stanica počinju dominirati. Međutim, kompletna obnova strukture i funkcije parenhima jetre javlja se samo 3 do 6 mjeseci nakon pojave bolesti, a ne kod svih pacijenata.

Generalizirani infekcije hepatitisom B i potvrđena detekcijom HBsAg, ne samo u hepatocitima već i bubrega, pluća, slezene, gušterače, stanica koštane srži, i drugi.

Kolestatičke (periholangiolitichesky) hepatitis - poseban oblik bolesti, u kojoj su najveće morfološke promjene detektiran pomoću intrahepatičkih žučnih i sa slika holangiolita periholangiolita. U kolestatskog oblik kolestazi pojaviti s proširenjem žuč kapilare sa žuči zastoj u njima cholangioles proliferaciju i staničnu infiltraciju oko njih. Ljekovite stanice s ovim oblikom hepatitisa blago su pogođene. Klinički, bolest karakterizira dugotrajni tečaj s produljenom žuticom. Pokazano je da je razlog za ovu vrstu bolesti služe preventivni učinak virusa na zidu na cholangioles neznatan učinak na hepatocitima.