Patogeneza hepatitisa A

Mnoga pitanja patogeneze hepatitisa A još nisu konačno riješena. Opći patogenetski koncept, koji se može uzeti kao osnova, dopušta postojanje izravnog citopatogenog učinka virusa hepatitisa A izravno na parenhim jetre.

Uvod u virus hepatitisa A

Infekcija se gotovo uvijek događa kroz usta. Virus sa slinom, masama hrane ili vodom prvo prodire u želudac, a zatim u tanko crijevo, gdje se, očito, unosi ili apsorbira u portalni krvotok. Nije moguće odgovoriti na pitanje što se događa s virusom u želucu, a zatim u tankom crijevu. Može se pretpostaviti da je u nekim slučajevima djelovanje želučanog soka destruktivno za virus i stoga je potpuna sanacija od patogena moguća već na razini infekcije. Međutim, takav ishod infekcije, iako teoretski moguć, još uvijek je malo vjerojatan, budući da je virus hepatitisa A, kao i drugi enterovirusi, stabilan u rasponu pH od 3,0-9,0, što jamči njegovo preživljavanje, daljnje napredovanje u dvanaesnik, a zatim u tanko crijevo. Prema suvremenim shvaćanjima, virus hepatitisa A ne zadržava se u tankom crijevu i, štoviše, nema štetan učinak na sluznicu. Ova faza patogenetskog lanca (enterična) očito je karakterističnija za virusni hepatitis kod životinja.

Mehanizam prodiranja virusa hepatitisa A iz crijeva u krv nije točno poznat. Vjerojatnije je aktivno unošenje virusa kroz sluznicu u limfni sustav, a zatim u regionalne limfne čvorove, ali se ne može isključiti mogućnost pasivnog transporta uz sudjelovanje posebnih "prijenosnika" koji olakšavaju prodiranje virusa kroz lipidnu membranu.

Međutim, bez obzira na mehanizam prodiranja kroz stijenku tankog crijeva, virus najvjerojatnije ne zadržava se u regionalnim limfnim čvorovima i, štoviše, ne razmnožava se, kako se do nedavno pretpostavljalo, već se prilično brzo pojavljuje u općem krvotoku i parenhimu jetre. Ova faza patogenetskog lanca konvencionalno se može nazvati parenhimskom difuzijom. Postoje različite ideje o mehanizmu prodiranja virusa hepatitisa A u parenhim jetre. Rašireno mišljenje o primarnoj leziji retikuloendotelnog sustava jetre virusom hepatitisa A trenutno se može smatrati pogrešnim. Prema suvremenim shvaćanjima, virus odmah prodire u hepatocite, gdje pronalazi optimalne uvjete za razmnožavanje. Smatra se da se prodiranje virusa kroz membranu hepatocita može provesti pinocitozom, ali je vjerojatniji aktivni proces putem srodnog receptora. Prisutnost takvih receptora na membrani hepatocita značit će osjetljivost određene osobe na infekciju hepatitisom A, dok njihova odsutnost, naprotiv, znači potpuni imunitet. Autori ove knjige smatraju ovaj smjer u znanstvenim istraživanjima posebno obećavajućim.

Intracelularno smješten virus počinje stupati u interakciju s biološkim makromolekulama uključenim u procese detoksikacije. Posljedica takve interakcije je oslobađanje slobodnih radikala, koji pokreću procese lipidne peroksidacije staničnih membrana. Povećani procesi lipidne peroksidacije dovode do promjene u strukturnoj organizaciji lipidnih komponenti membrana zbog stvaranja hidroperoksidnih skupina, što uzrokuje pojavu "rupa" u hidrofobnoj barijeri bioloških membrana i, posljedično, povećanje njihove propusnosti. Nastaje središnja karika u patogenezi hepatitisa A - sindrom citolize. Postaje moguće kretanje biološki aktivnih tvari duž gradijenta koncentracije. Budući da je koncentracija enzima unutar hepatocita desetke, pa čak i stotine tisuća puta veća od njihovog sadržaja u izvanstaničnom prostoru, u krvnom serumu povećava se aktivnost enzima s citoplazmatskom, mitohondrijskom, lizosomskom i drugom lokalizacijom, što neizravno ukazuje na smanjenje njihovog sadržaja u unutarstaničnim strukturama, a posljedično i na smanjeni bioenergetski način kemijskih transformacija. Poremećene su sve vrste metabolizma (proteina, masti, ugljikohidrata, pigmenata itd.), što rezultira deficitom energetski bogatih spojeva, a bioenergetski potencijal hepatocita se smanjuje. Sposobnost hepatocita da sintetiziraju albumin, faktore zgrušavanja krvi (protrombin, prokonvertin, proakcelerin, fibrinogen itd.), razne vitamine je oštećena; korištenje glukoze, aminokiselina za sintezu proteina, složenih proteinskih kompleksa, biološki aktivnih spojeva je oštećeno; procesi transaminacije i deaminacije aminokiselina su usporeni; nastaju poteškoće u izlučivanju konjugiranog bilirubina, esterifikaciji kolesterola i glukuronidaciji mnogih spojeva. Sve to ukazuje na oštar poremećaj detoksikacijske funkcije jetre.

Povećana propusnost svih subcelularnih membrana, vjerojatno, dovodi do zamjene unutarstaničnih kalijevih ionima natrija i kalcija u mitohondrijima, što dodatno povećava "raspad" u sustavu oksidativne fosforilacije i potiče razvoj unutarstanične, a zatim izvanstanične acidoze - nakupljanja H-iona.

Promijenjena reakcija okoline u hepatopitima i poremećaj strukturne organizacije subcelularnih membrana dovode do aktivacije kiselih hidrolaza (RNAza, leucin aminopeptidaza, katepsini O, B, C itd.), što je donekle olakšano smanjenjem aktivnosti inhibitora proteolize a2-makroglobula. Konačno djelovanje proteolitičkih enzima je hidroliza nekrotičnih stanica jetre s mogućim oslobađanjem proteinskih kompleksa koji mogu djelovati kao autoantigeni i, zajedno s hepatotropnim virusom, stimulirati T- i B-sustav imuniteta, aktivirajući, s jedne strane, senzibilizirane stanice ubojice, a s druge strane uzrokujući stvaranje specifičnih antitijela sposobnih za napad na parenhim jetre. Međutim, treba reći da mehanizmi autoagresije kod hepatitisa A nisu u potpunosti ostvareni, pa su teški oblici ove vrste hepatitisa rijetki.

Faza rekonvalescencije karakterizirana je primjenom zaštitnih čimbenika i reparativnih procesa, potpunim uklanjanjem virusa i obnavljanjem funkcionalnog stanja jetre. Gotovo svi pacijenti oporavljaju se s potpunom obnovom strukture i funkcija organa unutar 1,5 do 3 mjeseca od početka bolesti. Samo kod nekih pacijenata (3-5%) početni zaštitni čimbenici mogu biti nedovoljni, te se može uočiti relativno duga (od 3 do 6-8 mjeseci i dulje) replikativna aktivnost virusa u hepatocitima s kršenjem njihove strukture i funkcije. U takvim slučajevima formira se dugotrajan tijek bolesti s produljenim mehanizmom strukturnih i funkcionalnih promjena. Međutim, čak i kod tih pacijenata zaštitni mehanizmi u konačnici pobjeđuju - virusna aktivnost je blokirana i dolazi do potpunog oporavka. Ne dolazi do formiranja kroničnog procesa u ishodu infekcije hepatitisom A.

Navedeni podaci, naravno, ne iscrpljuju složenu patogenezu hepatitisa A, u kojem pate svi organi i sustavi. Od prvih dana infekcije zahvaćen je središnji živčani sustav, što se očituje pojavom simptoma poput letargije, adinamije, glavobolje, nesanice, razdražljivosti i drugih poremećaja. Uzrok poremećaja sa strane središnjeg živčanog sustava je intoksikacija, koja nastaje, s jedne strane, kao posljedica viremije i utjecaja virusa na središnji živčani sustav, a s druge strane, kao posljedica raspada zahvaćenih stanica jetre i oslobađanja endogenih toksina, kao i kršenja funkcionalne sposobnosti jetre.

Od prvih dana bolesti dolazi do poremećaja funkcije gastrointestinalnog trakta, pri čemu se potiskuje želučana sekrecija i funkcija gušterače. To rezultira smanjenim apetitom, sve do anoreksije, često mučninom, povraćanjem i poremećajem rada crijeva, što se obično opaža na samom početku bolesti.

Općenito se može reći da kod hepatitisa A patološki proces prolazi kroz niz uzastopnih, međusobno ovisnih faza, a u prvim fazama vodeća je aktivnost virusa, uzrokujući pojavu općeg toksičnog sindroma, a u sljedećim fazama - metabolički poremećaji s mogućom pojavom tzv. sekundarne metaboličke toksikoze. Međutim, bez obzira na stadij bolesti, jetra služi kao glavno polje patološkog procesa.

Posebna pitanja patogeneze hepatitisa A

Važnost virusne replikacije

Iako neki istraživači izvještavaju o izravnom citopatskom učinku virusa hepatitisa A, ne postoje činjenični dokazi koji bi poduprli ovaj stav. Eksperimenti na majmunima i staničnim kulturama pokazali su lokalizaciju virusnog antigena u citoplazmi hepatocita uz njegovu potpunu odsutnost u jezgrama. Prilikom proučavanja dinamike reprodukcije virusa hepatitisa A utvrđeno je da se maksimalna proizvodnja unutarstanične virusne antigene opaža u 3.-4. tjednu od početka infekcije, što se podudara s dinamikom detekcije virusa kod pacijenata. Međutim, nije moguće u potpunosti prenijeti rezultate dobivene in vitro na bolest kod ljudi. Smatra se da je osobitost reprodukcije virusa hepatitisa A in vitro to što se iznimno dugo reproducira u kulturi i uopće nema citopatski učinak. Ako ipak priznamo da virus hepatitisa A nema citopatski učinak, onda moramo priznati da je oštećenje hepatocita kod hepatitisa A prvenstveno povezano sa senzibilizacijom limfocita na antigene uzročnika virusa i, moguće, denaturirane proteine hepatocita.

Važnost imunoloških pokazatelja

Trenutno su imunološki mehanizmi oštećenja jetrenih stanica od velike važnosti u patogenezi virusnog hepatitisa, uključujući hepatitis A. Nedavne studije su utvrdile da oštećenje zaraženih jetrenih stanica kod hepatitisa A provode senzibilizirani citotoksični T-limfociti.

Drugi dodatni mehanizmi uništavanja jetre kod hepatitisa A mogu biti citoliza K-stanica i oštećenje hepatocita imunološkim kompleksima.

Prema našim zapažanjima i uzimajući u obzir podatke iz literature, može se smatrati da hepatitis A u akutnom razdoblju bolesti karakterizira T-limfopenija, T-limfocitoza - aktivne, termostabilne i stanice koje formiraju autorozete. Istovremeno se smanjuje omjer T-limfocita s pomoćničkom aktivnošću i T-limfocita sa supresorskom aktivnošću.

Sadržaj B stanica se ne mijenja značajno. Navedeni pomaci u indeksima imunološkog odgovora značajno ovise o težini bolesti. Posebno značajno smanjenje T stanica opaža se kod teških oblika bolesti, i obrnuto, sadržaj T-aktivnih, T-multireceptorskih, termostabilnih i stanica koje formiraju autorozete je to veći, što je patološki proces u jetri teži. Proporcionalno povećanju težine bolesti povećava se specifična senzibilizacija na lipoproteine jetre, a povećavaju se i indeksi aktivnosti prirodnih ubojica i stanične citotoksičnosti ovisne o antitijelima.

Zapažene promjene u imunološkom odgovoru odražavaju adekvatnost imunološkog odgovora u bolesnika s hepatitisom A i usmjerene su na eliminaciju zaraženih hepatocita te osiguranje punog imuniteta i potpunog oporavka.

U razvoju produljenog hepatitisa A opaža se izraženije smanjenje broja T-limfocita uz relativno slabu mobilizaciju funkcionalno aktivnih subpopulacija T-stanica i umjereni pomak u omjeru pomagačkih i supresorskih T-limfocita prema prevlasti prvih, što u konačnici dovodi do povećanja sinteze IgM produkata, kao i povećanja senzibilizacije T-stanica na LP4. Ova vrsta imunološkog odgovora predodređuje spor ciklus infektivnog procesa. U tim slučajevima može se pretpostaviti da antigeni virusa hepatitisa A koji se nalaze na površini hepatocita uzrokuju slabu aktivaciju T-stanica induktora imunološkog odgovora i jednako slabu supresiju T-stanica supresora. Ova interakcija imunokompetentnih stanica stvara uvjete za sporu specifičnu imunogenezu, završavajući (kroz spor ciklus) stvaranjem prilično stabilnog zaštitnog imuniteta.

Promjene u mehanizmima stvaranja imunoloških kompleksa u potpunosti su u skladu s prirodom staničnog imunološkog odgovora.

Provedene studije pokazale su da se kod svih pacijenata s hepatitisom A, na vrhuncu kliničkih manifestacija, koncentracija imunoloških kompleksa u krvi naglo povećava, a njihova aktivnost vezanja komplementa povećava. Važno je napomenuti da tijekom tog razdoblja bolesti u krvi cirkuliraju uglavnom veliki kompleksi, u čijem sastavu prevladavaju imunoglobulini klase M. Takvi imunološki kompleksi, kao što je poznato, lako vežu komplement i brzo se eliminiraju iz tijela stanicama mononuklearno-fagocitnog sustava. Kod glatkog tijeka hepatitisa A, dinamika CIK-a u krvnom serumu strogo korelira s prirodom patološkog procesa u jetri, dok kod pacijenata s produljenim tijekom bolesti visoka razina imunoloških kompleksa služi kao preteča nepovoljnog ishoda. Istodobno, udio srednjih i malih imunoloških kompleksa sa slabom aktivnošću vezanja komplementa naglo se povećava u sastavu CIK-a, a osim toga, povećava se i udio imunoglobulina G u njihovom sastavu, što otežava njihovo uklanjanje stanicama makrofagnog sustava i, posljedično, može postati odlučujući uzrok produljenog tijeka hepatitisa A.

Dakle, činjenični materijali nam omogućuju da hepatitis A, kao i hepatitis B, smatramo imunopatološkom bolešću. Međutim, sličnost ovih bolesti je samo vanjska i vidi se uglavnom u prirodi imunološkog odgovora. Imunološki pomaci kod hepatitisa A javljaju se na membranskim antigenima hepatocita s izraženim virusnim antigenima, što odražava nekrozogeni učinak patogena. Osim toga, iako hepatitis A uzrokuje specifičnu senzibilizaciju imunokompetentnih stanica na lipoprotein hepatocita, još uvijek nema izražene imunološke citolize hepatocita, budući da se virus hepatitisa A ne integrira u stanični genom. U tom smislu, reakcije imunološke citolize nisu produljene u vremenu, već odražavaju samo adekvatnost imunološkog odgovora, potičući brzu eliminaciju zaraženih hepatocita i eliminaciju virusa, što je do određene mjere olakšano i adekvatnim mehanizmima stvaranja imunoloških kompleksa, osiguravajući brzo vezanje virusnih antigena uglavnom IgM antitijelima, uz stvaranje velikih kompleksa koje makrofagni sustav lako eliminira. Kombinacija svih ovih mehanizama osigurava samoograničavajuć proces bez rizika od razvoja fulminantnog ili kroničnog hepatitisa.

Uloga biokemijskih promjena

Prema figurativnom izrazu hepatologa, patogeneza virusnog hepatitisa je patogeneza metaboličkih poremećaja. Iako se iz moderne perspektive takva definicija ne može smatrati potpuno točnom, metabolički poremećaji igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti.

Kod hepatitisa A poremećene su sve vrste metabolizma (proteina, masti, ugljikohidrata, pigmenata itd.). Biokemijska osnova tih procesa je oslobađanje unutarstaničnih enzima i njihov prijenos iz hepatocita u krv. U početku stanice napuštaju enzimi citoplazmatske lokalizacije (ALT, AST, F-1-FA, sorbitol dehidrogenaza itd.), zatim mitohondrijske (glutamat dehidrogenaza, urokaninaza, malat dehidrogenaza itd.) i lizosomske lokalizacije (katepsini D, C, leucin aminopeptidaza itd.). Gubitak enzima hepatocitima, koji su glavni katalizatori metaboličkih transformacija, dovodi do poremećaja oksidativne fosforilacije, a posljedično i do smanjenja sinteze donora energije (ATP, NADP itd.), što je u osnovi progresivnog metaboličkog poremećaja. Smanjuje se sinteza albumina, faktora zgrušavanja krvi, vitamina, poremećen je metabolizam mikroelemenata, hormona, ugljikohidrata, masti itd. Posljedično, metabolički poremećaji kod virusnog hepatitisa uvijek se javljaju sekundarno, nakon masovnog gubitka enzima jetrenih stanica.

Shematski, ono što se događa na razini hepatocita može se prikazati kao međuovisna kaskada metaboličkih poremećaja koji prolaze kroz tri faze: enzimski poremećaji, funkcionalni pomaci, nekroza i liza hepatocita s njihovim autolitičkom dezintegracijom. Najvažniju ulogu u autolitičkoj dezintegraciji zahvaćenih hepatocita imaju proteolitički enzimi koji se oslobađaju iz subcelularnih organela - lizosoma. Pod njihovim djelovanjem dolazi do dezintegracije proteinskih struktura uz oslobađanje velikog broja aminokiselina, koje igraju značajnu ulogu u nastanku simptoma intoksikacije.

U mehanizmu razvoja patološkog procesa važnu ulogu imaju i poremećaji u metabolizmu pigmenata. Poznato je da je jetra najvažniji organ koji provodi transformaciju bilirubina, uslijed čega pigment gubi svoja toksična svojstva i izlučuje se iz tijela. U fiziološkim uvjetima bilirubin nastaje u retikuloendotejalnoj mreži iz hemoglobina oslobođenog tijekom hemolize eritrocita.

Kod virusnog hepatitisa, poremećaji metabolizma pigmenata javljaju se prvenstveno na razini izlučivanja vezanog bilirubina hepatocitima. Istodobno, funkcije hvatanja i konjugacije slobodnog bilirubina praktički nisu pogođene u ranim fazama bolesti. Glavnim uzrokom poremećaja izlučivanja bilirubina treba smatrati oštećenje enzimskih sustava i smanjenje energetskog potencijala hepatocita. Vezani bilirubin nastao tijekom metaboličkih transformacija u konačnici ne ulazi u žučnu kapilaru, već izravno u krv (paraholija). Drugi mehanizmi, poput mehaničke opstrukcije zbog stvaranja žučnih ugrušaka ili kompresije žučnih vodova, nisu značajni kod hepatitisa A. Jedina iznimka su kolestatski oblici bolesti, kod kojih mehanički čimbenici mogu dobiti značaj u patogenezi dugotrajne žutice.

Patomorfologija hepatitisa A

Morfologija hepatitisa A proučavana je na temelju podataka iz intravitalnih biopsija jetre. Promjene se uočavaju u svim tkivnim komponentama jetre - parenhimu, stromi vezivnog tkiva, retikuloendotelu, žučnim putevima. Stupanj oštećenja organa može varirati od manjih distrofičnih i izoliranih nekrotičnih promjena u epitelnom tkivu lobula jetre u blagim oblicima do izraženije fokalne nekroze parenhima jetre u umjerenim i teškim oblicima. Nema raširene nekroze parenhima jetre, a posebno masivne nekroze jetre kod hepatitisa A.

Na temelju prirode morfoloških promjena, mogu se razlikovati akutni i dugotrajni oblici bolesti.

U akutnom cikličkom obliku, u jetri se otkriva difuzno oštećenje hepatocita, endotelnih i mezenhimalnih elemenata. Uočava se raznolikost mikroskopskih promjena zbog diskompleksiranosti strukture snopa i različite prirode oštećenja hepatocita, njihovog značajnog polimorfizma: uz raširene distrofične promjene, prisutni su i izraženi procesi regeneracije. Karakteristična je prisutnost nekrotičnih hepatocita raspršenih po lobulu, kao i prisutnost pojedinačnih stanica jetre s homogeniziranom acidofilnom citoplazmom s piknotičnom jezgrom (eozinofilno tijelo). Pretilost stanica jetre nije uočena. Samo nekrotične stanice gube glikogen.

Promjene mezenhimskih elemenata unutar lobula izražavaju se u proliferaciji zvjezdastih retikuloendoteliocita (Kupfferovih stanica) s njihovom transformacijom u makrofage koji se nalaze u lumenu kapilara. Citoplazma tih stanica je bazofilna, sadrži žučni pigment i lipofuscin. Umjesto nekrotičnih hepatocita razasutih po lobulu uočavaju se mali limfohistiocitni nakupini. Kapilare u središtu lobula su proširene. Stroma je bez vidljivih promjena. U portalnom traktu uočava se proliferacija limfohistiocitnih elemenata s primjesom plazma stanica, eozinofila i neutrofila.

Morfološke promjene u jetri su cikličke. Do kraja 1. - početka 2. tjedna bolesti u portalnim traktima i oko jetrenih vena na pozadini edema vezivnotkivnih struktura već postoji rahla obilna infiltracija. Na vrhuncu bolesti (2-3. tjedan bolesti) intenzitet alterativno-degenerativnih procesa raste do pojave fokalne nekroze uz istodobno povećanje proliferativne reakcije.

Struktura jetrenog parenhima u ovom je razdoblju maksimalno narušena zbog diskompleksacije i izraženih distrofičnih promjena u stanicama jetre. U težim slučajevima prevladavaju polja "prosvijetljenih" (balon) stanica i otkrivaju se brojne mumificirane stanice (Kounsilmanova tjelešca). Mogu se otkriti male fokalne ili čak fokalne nekroze, raspršene po cijelom lobulu,

Kod hepatitisa A, za razliku od hepatitisa B, upalno-distrofične i proliferativne promjene lokalizirane su duž periferije lobula, šireći se prema središtu, u parenhim, u obliku tanke mrežice i tragova. U perifernim zonama lobula moguća je pojava višejezgarnih stanica s tendencijom stvaranja simplastnih struktura: karakteristično je povećanje broja plazma stanica.

U žučnim kapilarama mogu se pojaviti žučni trombi, mogući su tragovi određenog grubljenja i kolagenizacije retikularnog okvira, ali male nekroze s regeneratima višejezgrenih stanica i proliferacijom lažnih žučnih vodova mogu i dalje ostati duž periferije lobula, što treba smatrati manifestacijama regeneracije parenhima jetre.

Tijekom 4. tjedna nestaju nekrotično-distrofične promjene u parenhimu, mezenhimska infiltracija se značajno smanjuje. Citoplazmatska "čišćenja" (balonska distrofija) potpuno nestaju.

U bivšim žarištima nekroze vidljive su zone razrjeđivanja - "nedostaci" parenhima. Prevladavaju fenomeni regeneracije i restauracije.

Prema većini morfologa, do kraja 5.-6. tjedna bolesti nestaju svi upalni fenomeni, a do kraja 2.-3. mjeseca patološki proces u jetri s hepatitisom A u velikoj većini slučajeva je potpuno završen. Struktura i funkcija jetre su obnovljene.

Stupanj destruktivnih promjena u parenhimu jetre odgovara težini kliničkih manifestacija bolesti.

Ekstrahepatične promjene kod hepatitisa A uključuju povećanje portalnih limfnih čvorova i slezene s retikularnom hiperplazijom strome i mijelozom slezenske pulpe. Moguće su i reaktivne promjene u retikuloendotelnom sustavu gušterače, bubrega i drugih organa. Opisane su i promjene u središnjem živčanom sustavu.

Kod pacijenata s blagim oblicima hepatitisa A koji su umrli od slučajnih uzroka, u središnjem živčanom sustavu otkriveni su poremećaji cirkulacije, promjene u endotelnim stanicama, serozni i serozno-produktivni meningitis te degenerativne promjene u živčanim stanicama.

Prema patolozima, oštećenje središnjeg živčanog sustava javlja se kod svih virusnih hepatitisa. U ovom slučaju, primarni učinak virusa na središnji živčani sustav izražava se oštećenjem prvenstveno endotela krvnih žila (venula). Patološke promjene različitog stupnja javljaju se u živčanim stanicama, sve do nekrobioze pojedinačnih stanica.

Smatra se da su promjene u središnjem živčanom sustavu kod virusnog hepatitisa slične hepatocerebralnom sindromu kod hepatolentikularne degeneracije.