Patogeneza hepatitisa A

Mnoga pitanja patogeneze hepatitisa A do sada nisu bila potpuno riješena. U općem patogenetskom konceptu, koji se može uzeti kao temelj, dopušteno je neposredno citopatski učinak hepatitisa A izravno na parenhima jetre.

Uvođenje virusa hepatitisa A

Infekcija se gotovo uvijek javlja kroz usta. Virus iz sline, hrane ili vode prodire mase, najprije u želudac, a zatim u tanko crijevo, gdje se, očito, uvode se apsorbira u krvotok portala. Odgovorite na pitanje što se događa virusu u želucu, a zatim u tankom crijevu, to nije moguće. Može se pretpostaviti da je u nekim slučajevima je djelovanje želučanog soka je smrtonosna za virus i, dakle, može biti potpuna reorganizacija uzročnika već na razini kontaminacije. Međutim, takav ishod infekcije, a teoretski je moguće, ali je još uvijek nevjerojatno jer hepatitis A virus kao i druge Enterovirus, stabilan u rasponu pH 3,0-9,0, koji jamči opstanak, napredak duodenuma, a zatim tanki odjel crijeva. Prema modernim konceptima, hepatitis A virus u tankom crijevu ne kasni, a naročito ne utječe na sluznicu štetnog učinka. Ova faza patogenog lanca (enteralno), očito; više karakterističan za virusni hepatitis kod životinja.

Mehanizam prodiranja virusa hepatitisa A iz crijeva u krv nije točno poznat. Vjerojatnije je aktivno uvođenje virusa kroz sluznicu u limfni sustav, a zatim u regionalne limfne čvorove, ali ne isključuje mogućnost pasivnog transporta sa posebnim „vektor” kako bi se olakšao prodiranje virusa kroz lipidne membrane.

Međutim, bez obzira na mehanizam prodiranja kroz crijevni zid virusa, najvjerojatnije, ne ostati u regionalnim limfnim čvorovima i, štoviše, ne razmnožavaju kao što se očekuje do nedavno, ali ispada prilično brzo u krvotok i jetru parenhima. Ova faza patogenog lanca može se uvjetno nazvati parenhimusna difuzija. Postoje razne ideje o mehanizmu prodiranja virusa hepatitisa A u parenhima jetre. Široko mišljenje o primarnoj štetnosti virusa hepatitisa A retikuloendotelijalnog sustava jetre može se smatrati pogrešnim. Prema modernim idejama, virus odmah prodire u hepatocite, gdje pronađe optimalne uvjete za reprodukciju. Sugerirano je da je prodiranje virusa kroz membranu hepatocita može se postići pinocitozom, ali vjerojatno aktivna postupak preko srodnog receptora. Prisutnost tih receptora u membrani hepatocita znači određenu osjetljivost na individualne infekcije hepatitisa A, a odsutnosti, naprotiv, puni imunitet. Ovaj smjer u znanstvenom istraživanju autorima ove knjige čini se posebno obećavajućim.

Unutar stanica nalazi virus počne komunicirati sa bioloških makromolekula koji su uključeni u detoksikacija procesa. Posljedica ove interakcije je oslobađanje slobodnih radikala, pokretač obrađuje stanične membrane lipidne peroksidacije. Pojačanje lipidne peroksidacije dovodi do promjene u strukturnoj organizaciji lipida komponente membrane zbog formiranja hidroperoksid skupina, što uzrokuje pojavu „rupe” u hidrofobne prepreka bioloških membrana i stoga. Povećati njihovu propusnost. Postoji središnja poveznica u patogenezi hepatitisa A - citoliznog sindroma. Postaje moguće pomicati biološki aktivne tvari duž gradijenta koncentracije. Budući da je koncentracija enzima u hepatocitima desetke pa i stotine tisuća puta veće od njihovih sadržaja u izvanstanični prostor, krvni serum povećava aktivnost enzima u citoplazmi, mitohondrijske, lizosomskog i drugi lokalizacija, što posredno ukazuje na smanjenje njihovog sadržaja u međustanične strukture, a time i na smanjen bioenergetski režim kemijskih transformacija. Slomljena sve vrste razmjene (bjelančevina, masti, ugljikohidrata, pigmengny et al.), Čime se nedostatkom energijom bogatih tvari i bionergetski potencijal pada hepatocitima. To smanjuje sposobnost hepatocitima sintetizirati albumin, faktora zgrušavanja (protrombinsko, proconvertin, proaktselerin, fibrinogen, itd), razne vitamine; pogoršanja korištenje glukoze, aminokiselina za sintezu proteina, složenih proteinskih kompleksa biološki aktivnih spojeva; procesi transaminacije i deaminacije aminokiselina su usporeni; postoje poteškoće u izlučivanje konjugiranog bilirubina, kolesterola esterifikacije i glukuronidaciju mnogih spojeva. Sve ovo svjedoči o oštroj kršenju detoksikacijske funkcije jetre.

Povećana permeabilnost membrana subcelularnim, vjerojatno dovodi do intracelularne kalij zamjenu natrijevih i kalcijevih iona u mitohondrijima, što dodatno poboljšava „neuspjeha” u sustavu i oksidativne fosforilacije promiče unutarstanične i izvanstaničnu acidozu i zatim - akumulaciju H-iona.

Promijenjeni okruženja Reakcija gepatopitah i poremećaj strukturne organizacije subcelularnim membrane dovodi do aktiviranja kiseline hidrolaze (RNA-ASE, leucin aminopeptidazom, katepsin G, B, C, i tako dalje.), Što pridonosi donekle i pada inhibitor aktivnosti a2-makroglobul proteolizu. Konačna Hidroliza proteolitički enzim postaje nekrotičkih stanica jetre sa mogućim otpuštanje proteinskih kompleksa koji može djelovati kao auto-antigene i zajedno s hepatotropni virusom, stimulira T i populacije B-stanica, aktivacije s jedne strane, senzibilizirane stanice - ubojice, druga - uzrokuje stvaranje specifičnih antitijela sposobnih napadaju parenhim jetre, treba, međutim, da se može reći autoaggression mehanizmi s hepatitisom A se potpuno nije ostvarena, međutim ča Teški oblici s ovim oblikom hepatitisa su rijetki.

Karakterizira konvalidacija faza čimbenici zaštite implementacija i reparativnim procesi, potpuna eliminacija virusa i vraćanje funkcionalno stanje jetre. Gotovo svi pacijenti oporavljaju s potpunom obnavljanju strukture i funkcija organa u razdoblju od 1,5 do 3 mjeseca od pojave bolesti. Samo u nekih bolesnika (35%) izvorni činitelji zaštite ne može biti dovoljno, a može se promatrati s obzirom na dugi rok (3 do 6-8 mjeseci ili duže) replikativni virusa aktivnosti u hepatocitima, povrede njihovoj strukturi i funkciji. U takvim slučajevima nastaje dugotrajni tijek bolesti s produljenim mehanizmom strukturnih i funkcionalnih promjena. Međutim, u tim pacijentima, na kraju, obrambeni mehanizmi dobivaju - virusna aktivnost je blokirana i dolazi do potpunog oporavka. Ne nastaje stvaranje kroničnog procesa u ishodu hepatitisa A infekcije.

Ovi podaci, naravno, ne iscrpljuju složenu patogenezu hepatitisa A u koji utječe na sve organe i sustave. Od prvih dana od infekcije utjecati na središnji živčani sustav, kao što pokazuje pojave simptoma kao što su umor, slabost, glavobolja, nesanica, razdražljivost i drugih poremećaja. Razlog za nastajanje CNS intoksikacije se pojavio, s jedne strane, kao rezultat viremijski i virusa aktivnosti na CNS, s druge strane - kao rezultat propadanja zaraženih stanica jetre i oslobađanja endogenih toksina, kao i poremećaje funkcionalnog kapaciteta jetre.

Od prvog dana bolesti, funkcija gastrointestinalnog trakta je poremećena, dok postoji inhibicija želučane sekrecije i funkcije gušterače. Rezultat je smanjenje apetita, do anoreksije, često mučnina, povraćanje, uznemirenje stolice, koja se obično promatra na samom početku bolesti.

Zajedno možemo reći da je za hepatitis patološki proces ide kroz niz uzastopnih međusobno povezanih faza, sa prvim fazama vodeći učinka virusa, što uzrokuje pojavu općeg toksičnog sindroma, te u narednim - metabolički poremećaji s mogućom pojavom tzv sekundarnog metabolizma toksičnosti. Međutim, bez obzira na stupanj bolesti, jetra je glavna arena patološkog procesa.

Posebna pitanja patogeneze hepatitisa A

Vrijednost virusne replikacije

Iako neki istraživači izvješćuju o izravnom citopatskom učinku virusa hepatitisa A, stvarni dokazi koji podupiru ovaj položaj nisu navedeni u radu. Pokusi na majmunima i staničnih kultura pokazuje lokalizacije virusnog antigena u citoplazmi hepatocita u odsutnosti njegove u jezgri. U proučavanju hepatitis B virusom replikacije dinamike A pokazuje da maksimalna proizvodnja unutarstaničnog virusni antigen se obilježava 3-4th tjedna od početka infekcije, koje se poklapa s dinamikom otkrivanja virusa u bolesnika. Međutim, nije moguće potpuno prenijeti rezultate dobivene in vitro na bolest kod ljudi. Smatra se da je originalnost reprodukciju hepatitis A virus in vitro je da je vrlo dugo reproducirati u kulturi i to je potpuno odsutna citopatogeni učinak. Međutim, ako pretpostavimo da je hepatitis A virus nema citopatogeni učinak, potrebno je shvatiti da je poraz od hepatocita u hepatitisa A je prvenstveno zbog limfocita senzibilizacije na antigene virusa, uzročnika i eventualno denaturirani proteini hepatocita.

Važnost imunoloških parametara

Trenutno, u patogenezi virusnog hepatitisa, uključujući hepatitis A, velika je važnost povezana s imunološkim mehanizmima oštećenja jetrenih stanica. U posljednjih nekoliko godina istraživanja su pokazala da oštećenja jetre stanice zaražene hepatitisom A je učinjeno senzibiliziranih T-limfociti.

Drugi dodatni mehanizmi hepatodeficijencije u hepatitisu A mogu biti K-stanica citoliza i imunokompleksna lezija hepatocita.

Prema našim opažanjima i daje literaturnih podataka, može se pretpostaviti da je za hepatitis bolest karakterizirana oguljena razdoblje T i T-limfopeniju limfocitoza - aktivni termostabilne i autorozetkoobrazuyuschih stanice. U ovom slučaju, smanjuje se omjer T-limfocita s pomoćnom aktivnošću i T-limfocita s aktivnošću supresora.

Sadržaj B stanica se ne mijenja značajno. Te promjene u stopama imunološkog odgovora znatno ovise o težini bolesti. Posebno značajna redukcija u T-stanicama uočena u teškim oblika bolesti, te, s druge strane, sadržaj aktivnog T-T-mnogorepeptornyh, termostabilne i autorozetkoobrazuyuschih stanica veći, i teži patološki proces u jetri. Razmjerno povećanje ozbiljnosti bolesti je povećana osjetljivost na određenu jetrenih lipoproteina i povećava pokazatelja aktivnosti prirodnih stanica ubojica i stanične citotoksičnosti ovisne o antitijelima.

Navedene pomake u imunološkom odgovoru odražavaju adekvatnost imunološkog odgovora kod bolesnika s hepatitisom A, s ciljem uklanjanja zaraženih hepatocita i postizanja potpunog imuniteta i potpunog oporavka.

Razvojem produženo hepatitisa A označenom veće smanjenje broja T-limfocita u relativno slabe mobilizacije funkcionalno aktivni T stanica podskupovi i umjerena omjer smična pomoćničke i odvodnik T-limfocita u prevlasti prvi, što u konačnici dovodi do povećane sinteze IgM proizvodnja, i također povećavaju osjetljivost T stanica na LP4. Ova vrsta imunološkog odgovora određuje odgođeni ciklus infektivnog procesa. U tim slučajevima, može se pretpostaviti da je hepatitis A virus antigeni nalaze se na površini hepatocita, što uzrokuje slabu aktiviranje prigušnice za imuni odgovor T-stanica i kao slaba inhibicija supresorskih T-stanica. Ova interakcija stvara uvjete imunih stanica specifičnih za produženo immunogenesis završetka (putem polaganog ciklusa) tvore dovoljno otporan zaštitnog imuniteta.

U potpunosti u skladu s prirodom staničnog imunološkog odgovora, postoje promjene u mehanizmu stvaranja imunokompleksa.

Studije su pokazale da kod svih bolesnika s hepatitisom A na visini kliničkih manifestacija koncentracije u krvi imunih kompleksa dramatično povećava i povećava komplementsvyazyvayushaya aktivnost. Važno je napomenuti da je u tom razdoblju bolesti u krvi cirkuliraju uglavnom velikih kompleksa, čiji se sastav dominira imunoglobulina M. Imunoloških kompleksa vežu komplement jednostavno, brzo uklonjena iz tijela stanice mononuklearnih fagocitnog sustava. Kada glatka hepatitisa protok dinamika serum strogo CEC korelaciji s prirodom patološkog procesa u jetri, dok je u pacijenata s bolesti razvučen visokom razinom imunih kompleksa je preteča nepovoljan ishod. U isto vrijeme, kao dio izbornog povjerenstva dramatično povećava udio malih i srednjih imuno kompleksa, ima slabu aktivnost komplementa fiksirana, a, osim toga, oni uključuju povećanje udjela imunoglobulina G, što ih čini teško uklanjanju stanica makrofaga sustav i stoga bi mogao biti odlučujući razlog za dugotrajan tijek hepatitisa A.

Tako, stvarni materijala ukazuju hepatitisa A, kao i hepatitisa B imunih oboljenja. Međutim, sličnost ovih bolesti, a samo vanjski gledano prvenstveno na prirodi imunološkog odgovora. Imunoloških promjena u hepatitis A antigena na membrani hepatocita-izražen virusnih antigena, što odražava učinak nekrozogenny patogen. Nadalje, iako je hepatitis A i javlja specifičan imuni stanica preosjetljivost na lipoproteina hepatocita, ali još uvijek izražavaju imunološki citolizu hepatocita događa jer hepatitis A virus nije ugrađen u genom stanice. U tom smislu, reakcija imunološkog citolizom ne produžiti na vrijeme, a predstavlja sve-samo vrijednost za imunološki odgovor, pridonosi brzom uklanjanju zaraženih hepatocita i eliminaciju virusa, što u određenoj mjeri također promiče adekvatnih mehanizama immunokompleksoobrazovaniya osiguralo brzo vezivanje antigena pretežno klase IgM protutijela, uz formiranje velikih kompleksa, lako eliminira makrofaga sustav kombinacija svih ovih mehanizama daje samolimitiruyushiys Postupak bez rizika od fulminantnog ili kroničnog hepatitisa.

Uloga biokemijskih pomaka

Prema figurativnom izrazu hepatologa, patogeneza virusnog hepatitisa je patogeneza metaboličkih poremećaja. Iako s modernog stajališta takva definicija ne može u potpunosti biti ispravna, metabolički poremećaji igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti.

U hepatitisa Slomljena razmjena svih vrsta (bjelančevina, masti, ugljikohidrata, pigmenta i drugih.). Biokemijski osnova za ove procese su oslobađanje intracelularnih enzima i njihove prijelaz iz hepatocita u krvi početku stanice vratiti enzimi citoplazmi lokalizaciju (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Nakon čega slijedi mitohondrijske (glutamat, urokaninaza, malat dehidrogenazu, itd). I lizosoma lokalizacija (katepsini D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Gubitak hepatocite enzimi su glavni katalizatori metaboličke transformacije dovodi do oksidativnog oslabljen fosforilioovaniya, a time i smanjenje sinteze energije donora (ATP, NADH, itd), koji je temelj prohressiruyushego poremećaja metabolizma. Smanjena sinteza albumina, koagulacijske faktore, vitamine, elemente u tragovima poremećena razmjene, hormona, ugljikohidrata, masti i dr. Prema tome, metabolizam poremećaji u virusni hepatitis dolazi uvijek iznova, nakon velikim gubitkom jetre staničnih enzima.

Shematski, ono što se događa na razini hepatocita može se prikazati kao međusobno uvjetovana kaskadom metaboličkih poremećaja prolaze tri faze: enzimskih poremećaja, funkcionalne promjene, nekroze, i lize hepatocita sa svojim autolytic razgradnje. Ključnu ulogu u autolytic dezintegracije zaražene hepatocita igrati proteolitičke enzime pušten iz subcelularnim organele - lizosomi. Kroz svoje aktivnosti propadanja proteinskih struktura s izdavanjem velikog broja aminokiselina, koji igraju važnu ulogu u nastanku simptoma trovanja.

U mehanizmu razvoja patološkog procesa važna je uloga kršenja metabolizma pigmenata. Poznato je da jetra služi kao najvažniji organ koji pretvara bilirubin, zbog čega pigment gubi svojstva toksičnosti i uklanja se iz tijela. U fiziološkim uvjetima, bilirubin se stvara u retikuloendotelijskoj mreži iz hemoglobina koji se oslobađa tijekom hemolize crvenih krvnih stanica.

Kod virusnog hepatitisa, poremećaji pigmentacije javljaju se prvenstveno na razini izlučivanja hepatocita vezanog bilirubina. U isto vrijeme, funkcije hvatanja i konjugacije slobodnog bilirubina u prvim fazama bolesti praktički ne pate. Glavni razlog za kršenje izlučivanja bilirubina treba smatrati porazom enzimskih sustava i smanjenjem energetskog potencijala hepatocita. Ograničeni bilirubin nastao tijekom metaboličkih transformacija eventualno ne ulazi u kapilaru žuči, već izravno u krv (parachiolia). Drugi mehanizmi, poput mehaničke opstrukcije uslijed stvaranja bilijarnih trombi ili kompresije žučnih kanala s hepatitisom A, nisu značajni. Jedina iznimka su kolestatični oblici bolesti u kojima mehanički čimbenici mogu steći značaj u patogenezi dugotrajne žutice.

Pathomorphology of hepatitis A

Morfologija hepatitisa A proučavana je na temelju podataka intravitalnih biopsija jetrenih jetkica. Promjene su zabilježene u svim komponentama tkiva jetre - parenhima, strome vezivnog tkiva, retikuloendotela i žučnih kanala. Stupanj ovlasti može varirati od manje distrofični i nekrotične promjenama pojedinih epitelno tkivo jetre lobuli s blažih oblika u težim žarišna nekrozu jetre parenhima s umjerenim i teškim oblicima. Rasprostranjen nekroza jetre parenhima i masivniji nekroza jetre u hepatitisa A se ne događa.

Po prirodi morfoloških promjena može se razlikovati akutni i produženi oblici bolesti.

U akutnoj jetre cikličkom obliku difuzna lezija otkrivenih hepatocitima, stanice endotela i mezenhimalne stanice. Slavi raznolikost mikroskopske promjene zbog diskompleksatsii strukturu zraka i različite prirode poraza hepatocita i njihova znatnog polimorfizma: postoje izgovara regeneracija swept uz zajedničke degenerativnih promjena. Naznačen raspršeni režnja nekrotične hepatocitima i prisutnost određenih stanica jetre homogenizira s acidophilic citoplazmi s piknotičko jezgre (eozinofilni tijelo). Nije poznata pretilost stanica jetre. Izgubiti glikogen samo nekrotične stanice.

Mijenja mezenhimalne elementi unutar lobules izraženi u proliferaciji zvjezdastih retikuloendoteliotsitov (Kupfferove stanice) uz njihovu pretvorbu u makrofage koje se nalaze u lumenu kapilare. Citoplazma ovih stanica je bazofilna, sadrži žučni pigment i lipofuscin. Male nakupine limfohistiocita su zabilježene na mjestu nekrotičnih hepatocita razbacanih duž lobula. Kapilare u središtu lobula su povećane. Stroma bez vidljivih promjena. Na portalu puteva označena proliferacije limfohistiocitični elementi dopirani s plazmi stanica, eozinofila i neutrofila.

Morfološke promjene u jetri su ciklične. Do kraja 1. - Početkom 2. Tjedna bolesti na portalu puteva i jetrenih vena oko vegvei protiv pozadina od oticanja vezivnog tkiva struktura već imaju labavu izobilju infiltracije. Na vrhuncu bolesti (2-3 tjedna od bolesti), intenzitet alterativno-degenerativnih procesa povećava se do pojave fokalne nekroze istodobnim povećanjem proliferativne reakcije.

Struktura parenhima jetre u tom razdoblju maksimalno je poremećena zbog diskompleksacije i izraženih distrofičkih promjena u stanicama jetre. U teškim slučajevima prevladavaju polja "prosvijetljenih" (balonskih) stanica i pronađu brojne mumificirane stanice (Kaunsilmenovo tijelo). Mogu se otkriti male žarišne ili čak žarišne nekroze raspršene kroz lobule,

U hepatitisa A, za razliku od HBV upalne i degenerativne promjene i proliferacije lokalizirana perifemo režnjeva, pruža prema sredini, u parenhimu u tankom mreže i tračnica. U periferijskim zonama lobula moguća su multinukleozna stanica s tendencijom stvaranja struktura sličnih simplastici: tipično povećanje broja plazma stanica

Žuči kapilare se mogu pojaviti žuč tromba, moguće tragove grubu i collagenization retikularnim okvira, ali i dalje na obodu lobules može spremiti s malim nekroze višejezgrenih regeneraciju stanica i širenje lažnih žučnih vodova koji bi trebali smatrati kao manifestaciju regeneracije parenhima jetre.

Tijekom 4. Tjedna nestale necrotno-distrofične promjene u parenhima, mezenhimalna infiltracija je značajno smanjena. "Prosvjetljenje" citoplazme potpuno nestaje (balonska distrofija).

U bivšim žarištima nekroze postoje zone od rijetkosti - "defekti" parenhima. Preobražavaju fenomeni regeneracije i restauracije.

Većina morphologists podnijeli do kraja 5-6 tjedna bolesti nestaju sve upale i patološki proces u jetri s hepatitisa A u većini slučajeva potpuno dovršen do kraja 2-3-og mjeseca. Dolazi do obnove strukture i funkcije jetre.

Stupanj destruktivnih promjena u parenhimu jetre odgovara ozbiljnosti kliničkih manifestacija bolesti.

Od ekstrahepatičnih promjena u hepatitisu A postoji povećanje limfnih čvorova vrata i slezene s retikularnom hiperplazijom strome i mijeloze pulpe slezene. Postoje i reaktivne promjene iz retikuloendotelnog sustava gušterače, bubrega i drugih organa. Promjene su opisane sa strane središnjeg živčanog sustava.

Bolesnici s blažih oblika hepatitisa A, koji su umrli od slučajnog razloga su pronađena u središnji živčani sustav krvotoka poremećaja, promjene u endotelne stanice i serozni sero-produktivni meningitisa, degenerativne promjene u živčanim stanicama.

Prema patologima, lezija CNS-a javlja se kod svih virusnih hepatitisa. U ovom slučaju, primarni učinak virusa na središnji živčani sustav izražava prvenstveno vaskularni endotel (venule). U živčanim stanicama pojavljuju se patološke promjene različitih težina, do necrobiosis pojedinih stanica.

Izraženo je mišljenje da su promjene sa strane središnjeg živčanog sustava u virusnom hepatitisu analogne hepatocerebralnom sindromu u hepatolenticularnoj degeneraciji.