Patogeneza tuberkuloze

Razvoj tubercular upale ovisi o reaktivnosti i stanju njegovih zaštitnih snaga virulencije Mycobacterium tuberculosis i vrijeme njihova upornost u plućima. Utjecaj različitih faktora infekcije može se pripisati raznim tkiva i staničnih reakcija dišnog odjel, gdje su određene promjene u kombinaciji s nespecifičnim, jedan ili drugi način utjecati na očitovanje i ishod glavnog procesa.

Svaka faza je složena strukturna pregrađivanje različitih tjelesnih sustava i organa disanja, popraćena temeljitim promjenama u metaboličkim procesima, intenzitet metaboličke reakcije dišnog odjel, odrazilo i na morphofunctional stanju njegove stanični i ne-stanični elementi. Važno je proučiti najranije mehanizme razvoja upale tuberkuloze ustanovljene posljednjih godina.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Poremećaji mikrocirkulacije i stanje zračne krvne barijere

Već jedan dan nakon intravenske injekcije Mycobacterium tuberculosis u plućima miševa postoje karakteristične promjene u mikrovaskulaturi: profili za proširenje može se promatrati vaskularne kapilarne mreže sladzhirovanie eritrociti parijetalni mjesto polimorfonuklearnih leukocita. Elektronskim mikroskopom analiza endotelijalnom optoku pluća kapilara promatranih aktivaciju površine lyuminarnoy stanica, edem unutarstaničnih simptoma neorganiziranost micropinocytic vezikula i njihova spajanja u velike vakuole. Zemljište edematozno, prosvijetljeni endotela citoplazmi stavlja parusoobraznye izbočine formirana koja se razlikuju od količine i veličine kapilarama. U nekim slučajevima, delaminaciju uočeno je lokalno na svojim citoplazmatske procese da se bazalni sloj, zadebljanje potonji i otpuštanja.

Bez obzira na put davanja Mycobacterium tuberculosis u svim pokusima modela u prvih 3-5 dana promatranih povećanje propusnosti krvnih barijere, kao što pokazuje nakupljanje tekućine u međuprostor, unutarstanični razvoj edema ne samo endotela, ali i alveolocytes tip 1 (A1). Promjene utječu na njihove citoplazmatski procese u kojima se nalaze dijelovi prosvijetljenog, edematoznim citoplazmi sposoban ispupčen intraalveolarno prostora.

U području Mycobacterium tuberculosis i generalizacije tvorbe plućne žarišta primarnih agregata granulomatoza mononuklearnih i polimorfonuklearni leukociti A1 određuje s uvelike obložen, ponekad uništen citoplazmatske procese golom dijelova bazalnoj membrani. U mnogim alveolocytes tipa 2 (A2), oticanje apikalni mikrovila. Neujednačen širenje mitohondrija i citoplazmatske mrežnih profila. Hyperhydration alveolarne epitelne mjesta uz oslobađanje tekućine, plazma proteina i stanični elementi u upalnom vnutrial-veolyarnoe prostora.

Suvremene studije mikrocirkulacije omogućile su uspostavljanje vodeće uloge vaskularnog sustava u razvoju početnih faza upale. Potaknuti citokinima, endotel izlučuje biološki aktivne tvari - ljepljive molekule (selektin integrin). Različiti medijatori (metaboliti arahidonske kiseline) i faktora rasta, radikali kisika, dušičnog oksida, itd, kako bi se osigurala interakciju između endotela i polimorfonuklearnih leukocita, kao i između ostalih staničnih elemenata upale. Utvrđeno je da L-selektin posreduje takozvani učinak "valjanja neutrofila". Je početna faza adhezije tih stanica na endotel. Druga vrsta selektin - P-selektin - nakon izlaganja endotelne stanice ili metabolita histamina kisika premještena na njegovoj površini, olakšava adheziju neutrofila. E-selektin je također detektiran na površini citokin-aktiviranih endotelnih stanica; on je uključen u proces interakcije endotela postkapilarnih venula s T-limfocitima.

Citokini. Jednostruko i izdvojena polynuclears izazvati restrukturiranje citoskeleta endotelnih stanica, što dovodi do njihova smanjenja i povećanja propusnosti kapilara. S druge strane, prijelaz-polimorfa noyadernyh leukocita kroz stijenke krvne žile može biti popraćen oštećenja i povećana propusnost za proteine tekućine i plazme i promjene u pripravku i djelovanja adhezije molekula rezultira povećanom migracijom monocita i limfocita, pruža daljnji razvoj upalnog odgovora. U nastajanju u respiratornim organima kao odgovor na uvođenje mycobacterium tuberculosis utječe na sve strukture respiratornog odjela.

Tijekom formiranja i sazrijevanja tuberkuloznih granula, tj. U drugoj fazi razvoja specifičnog procesa rastu poremećaji u strukturi interalveolarne septe. Edem, stanična proliferacija i fibrilogeneza u intersticiju značajno mijenjaju morfofunkcionalno stanje respiratornog epitela, naročito blizu fokusa upalne reakcije. Kršenje uvjeta mikrookruženja i vitalnih funkcija alveolocita negativno utječe na funkcionalno stanje zračne barijere i izmjenu plinova pluća.

Uz gore navedene promjene mezhalveolyarnyh pregrade u edem području privlače pažnju izrazio destruktivne promjene alveolarnog epitela, koje se mogu pratiti do znatnog dužine. Oni utječu na obje vrste alveolocytes i imaju jednu fokus - edematous oticanje unutarstaničnih organela, što dovodi do disfunkcije, a potom i smrti stanica. Fragmenti uništenih alveolocita. Uključujući A2, može se otkriti u intra-alveolarnim sadržajima. Ovdje uređen makrofaga elemenata polimorfonuklearni leukociti, kao i značajnu količinu crvenih krvnih stanica i eozinofila, odražava visoku propusnost kapilara mreže. Među uništenim stanicama određuju se vlakna fibrina i njihovih konglomerata.

U alveolama, očuvanje zrak, možete vidjeti znakove oticanja tkiva i staničnih struktura mezhalveolyarnyh particija. Nadalje, na površini epitela alveolarne pojaviti puzyreobrazovaniya procesa odražavaju početne stupnjeve razgradnje krvi barijeru i „poplave” u alveole. U završnoj fazi tubercular upale primijetio progresivni porast degenerativnih i destruktivne promjene u strukturnim komponentama terminalnim dijelovima pluća, posebno u područjima plućnog parenhima koje graniče kazeozne nekrotično žarišta ili žarišta tuberkuloze pluća. Povrede mikrovaskulaturi su široko rasprostranjena u prirodi.

Transcapillary prolaz krvi plazma proteina olakšava uvođenje u intersticij cirkulirajućih imunih kompleksa (CIC) kako bi se olakšalo uvođenje u njemu oba imunološka i sekundarne immunopathological reakcije. Njihova uloga u patogenezi tuberkuloze je dokazano, a to je zbog intrapulmonarnom taloženja CEC. Defekt u sustavu fagocita, neravnoteža u proizvodnji citokina. Reguliranje međustaničnih interakcija.

Područje plućni parenhim zraka se smanjuje na 30%-tamno područje u, njegova sekcije izmjenjuju sa zonama izrazio intraalveolarno edem, atelektaza i distelektaza, emfizematozna širenje alveola. Usprkos progresivnom prirode nepročišćenih tubercular upale, tu su kompenzacijski i regenerativne procese u slobodnim sjedalima u plućnom parenhimu. Prema našim istraživanjima, u perifocal upala funkcionalnu aktivnost zone A2 je uglavnom usmjeren na održavanje integriteta alveolarnog epitela, obnova populacije A1, najosjetljiviji na djelovanje tuberkuloznih procesa faktora. A2 činjenica sudjelovati u regeneraciju kao izvor stanične respiratornog epitela široko priznata danas. Na izraženom proliferativna aktivnost povećanja A2 otkriva u tim zonama 6-10 susjednih pokazuje male alveolocytes - „bubrega rasta” ima istu osnovnu strukturu razvijen, znatan sadržaj u citoplazmi i mitohondrijima polyribosomes mali broj sekretornim granulama. Ponekad u tim stanicama možete vidjeti brojke mitoze. Istodobno, alveolociti srednjeg tipa, koji odražavaju transformaciju A2 u A1, izuzetno su rijetki. Održavanje funkcije organa za razmjenu plinova nastaje zbog hipertrofije alveolarne formiranje A2 i rasta transformacija točaka A1 u udaljenim područjima plućni parenhim. Ovdje se opažaju ultrastrukturni znakovi aktivne sekretorske funkcije A2.

Ovi podaci koreliraju s rezultatima elektronskog mikroskopskog pregleda alveolarnog epitela u operativnom materijalu. U bolesnika s ozdravljenjem infekcije tuberkuloze nastaju adenomatozne strukture koje nalikuju alveolarnim tečevanjima. Stanice koje ih oblažu imaju ultrastrukturu A2, koja čuva pojedinačne sekretorne granule. Karakteristično, pretvarajući A1 A2 u ne dogodi (nije detektiran alveolocytes intermedijera tipa), koja se ne odnosi na ove strukture novonastalih alveole, kao što je navedeno nekoliko autora.

Oporavak procesi respiratornog epitela, prijelaz Nastajanje alveolocytes opažena samo u daljoj plućni parenhim, koji definiraju nodularni izrasline alveolocytes odgovaraju „rast bubrega.” Ovdje ni glavna izmjena plinova funkcija pluća, ultrastruktura krvi barijera stanica i razvili mnoge micropinocytic mjehurići.

Proučavanje različitih modela tubercular upale su pokazali da je razvoj u svjetlu specifične upale povezane ne samo s određenim destruktivnih promjena dišnog odjela izravno u središtu infekcije, ali to utječe na sve u plućni parenhim, gdje postoje znakovi poremećaja mikrocirkulaciju. Povećanje propusnosti krvnih žila interalveolarne septe. S napredovanjem upalnog procesa, edem fenomen se povećava, što se očituje u alveolocytes stanju, posebno A1. Lumen mnogih alveola djelomično ili potpuno je napunjen fluidnim i staničnim elementima upale. Hipoksija i fibrotičnih promjena izmjena plinova interalveolar pregrade odražava krvi barijere dovode do funkcija zatajenja disanja i smrti eksperimentalnih životinja.

[7], [8], [9], [10]

Uloga makrofaga pluća

Makrofagi su pluća jednokomponentni svih tijela sustava mononuklearnim fagocitima dobivenih iz koštane srži pluripotentne matične stanice. Prilikom podijele matične stanice nastaju monocitni prekursori, monoblasti i promonociti. Monociti cirkuliraju u krvi, a dijelom van u intersticijske tkiva pluća, gdje se neko vrijeme može biti u neaktivnom stanju. U nazočnosti induktori diferencijacije su aktivirane, premjestiti na površini respiratornog i bronhijalne epitela, koje prolaze kroz nekoliko faza sazrijevanja, postaje, odnosno, u alveolarni makrofazi i bronha. Osnovna funkcija tih stanica - apsorpcija - u svezi s njihovom sposobnošću fagocitozu stranog materijala. Kao jedan od faktora, prirodnu otpornost, oni pružaju zaštitu u onim dijelovima pluća, koji su prvi došli u dodir s bakterijama i abiogenic agensa, primjerice održavanje sterilnost epitela sluznice pluća cijeloj svojoj dužini. Većina stranih materijala, kao i fragmente uništenih staničnih komponenti uglavnom potpuno razgrađen nakon konjugacije fagosomnoy makrofaga vakuola (necrophagia, hemosiderophages) s liposomima koji sadrže proteolitičke enzime. Za pluća makrofagi odlikuju visokim sadržajem kisele fosfataze, nespecifični esteraze, katepsina, fosfolipaze A2 i Krebs ciklusa enzima, posebice sukcinat. U isto vrijeme, mi znamo da je veliki broj uzročnika zaraznih bolesti, osobito M. Tuberculosis, dugo može izdržati u citoplazmi alveolarnih makrofaga, jer oni imaju vrlo otporne stanične stijenke, suprotstavljajući djelovanje lizosomalni enzima. U pokusima modela u netretiranih životinja, bez obzira na izrečenu aktivaciju kisele fosfataze i drugih hidrolaze u citoplazmi alveolarnih makrofaga upravlja promatrati određene proliferativna aktivnost Mycobacterium tuberculosis i agent formiranja kolonievidnyh malih klastera.

Slaba mikrobicidno aktivnost makrofaga je povezana s plućnom fagocita organospecific osobina jer oni djeluju u okruženju s visokim sadržajem kisika. Energetski procesi u njihovoj citoplazmi uglavnom podržavaju zbog oksidativnog fosforilacija lipoproteina katabolizma koji je povezan s jednom od glavnih funkcija tih stanica sadržanih u plućne površinski aktivne tvari. Uklanjanje energiju, lokalizacija oksidativnih procesa utječu na mitohondrijsku sustav, čiji je razvoj korelira s funkcionalnim stanjem fagocit. Ovdje lokaliziran superoksid dismutaze - antioksidansa enzima katalizira dismutation za singlet kisik dobiven za vrijeme prolaza elektrona u respiratornom lancu. To se bitno razlikuje od plućnih makrofage polimorfonuklearnih leukocita primaju kisik i bioenergija uglavnom zbog glikolize. U potonjem slučaju supstrata izravno cijepanje događa u citosolu i aktiviranim kisikom i formira pomoću mijeloperoksidaze vodikovog peroksida predstavlja veliku potencijalnu baktericidni učinak na bakterije.

Niske biocidni pluća makrofagi mogu se vidjeti kao neku vrstu plaćanja za prilagodbu funkcioniranja aerobnim uvjetima. Očito, prema tome, za tuberkuloza mikobakterije se izvodi uz polimorfonuklearnih leukocita i monociti eksudata (također nazvan makrofaga upala). Patogeno važno da nisu svi pluća makrofaga, oduzeti Mycobacterium tuberculosis, uklanjaju se iz plućnog surfaktanta i drift bronhijalnih izlučevina - neki od njih razvijen u međuprostorima, koja je polazna točka za formiranje klastera stanica karakterističnih - granulomi.

Ulazak u intersticij, bogat krvnim žilama, makrofagi pluća s nepotpunom fagocitozom počinju proizvoditi upalne citokine. Aktiviranje susjednog endotela. Na membrane potonje povećava se ekspresija imunoglobulina, uz pomoć kojih se provodi selektivno prianjanje monocita. Ostavivši krvožilni sloj, ove se stanice transformiraju u makrofage eksudata, koji proizvode upalne medijatore, koji privlače ne samo mono- nego i polinuklearna sredstva.

Istovremeno signal za razvoj granulomatoznih reakcija dolazi iz senzibiliziranih T-limfocita - efektora odgođeni tip preosjetljivosti Među lnmfokinov. Koje ove stanice počinju proizvoditi, čimbenik koji inhibira migraciju monocita i IL-2, od velike je važnosti za granulomogenezu. Oni ubrzavaju priliv i fiksiraju monocite u središtu infekcije, reguliraju njihovu transformaciju u fagocitne, izlučujuće i antigene koji predstavljaju makrofage.

Potrebno je naglasiti to. Budući da je stanični obrambeni mehanizam respiratornog sustava iz prodor patogena, granulomatozna reakcija u tuberkulozan upale pluća u konačnici odražava neuspjeh mononuklearnih fagocita u borbi protiv Mycobacterium tuberculosis. Dakle, makrofagi imaju stalno razmnožavaju (povećanje broja stanovništva) i razlikovati u veće fagocita (za poboljšanje kvalitete proteoliea). što su divovske stanice kao što su strana tijela. U phagosomes posljednjih pod elektronskim mikroskopom, možete vidjeti ne samo Mycobacterium tuberculosis, ali i velike apoptoze stanica i fragmente uništenih polimorfonuklearnih leukocita. U isto ultrastrukturnih znakova proteolitičke aktivnosti (stupanj razvoja aparata lizosomskog) u tim fagocita po jedinici površine od citoplazme nije se značajno razlikovao od jednom jezgrom. U tom pogledu, makrofagi pluća stalno su privučeni fokusu polimorfonuklearnih leukocita, koji imaju veću biocidnu aktivnost. Posljednji aktivacija je u pratnji puštanje u izvanstanični okoliš i značajan broj hidrolaze oksidansa, što je dovelo do raspada tkiva. Formiranje slučajnih masa u središtu fokusa.

Najizraženijih metaboličkih poremećaja uočene u bolesnika s akutnim progresivne oblike plućne tuberkuloze, javljaju sa prevlasti eksudativna i Alternativni upalne reakcije, sa više od progresivne oblike plućne tuberkuloze je karakterizirana, u pravilu izražene T stanica imunosupresiju. Suzbijanje imuniteta T stanica, teške limfopenija dovode do poremećaja u interakcijama stanica-stanica, inhibiciju granulomatoznih reakcija.

Nedostatak aktiviranih monocita i limfocita, u kombinaciji s njihovom morfo-funkcionalnom insuficijencijom, može biti posljedica povećane apoptoze. Neravnoteža citokina koja nastaju u takvim slučajevima može poslužiti kao marker defekta u imunološkom sustavu. Proces apoptoze je karakteristična morfološka svojstva: kondenzaciju kromatina na staničnu membranu, nukleolus raspadanje, formiranje staničnih fragmenata (apoptotična tijela), i njihove fagocitoza makrofaga.

Uz značajke funkcioniranja pluća makrofaga je povezana ne samo njihovu sposobnost fagocitoze, ali i za razvoj velikog broja citokina potrebnih za aktivaciju i regulaciju mnogih ekstracelularnih reakcija i procesa koji se odvijaju u srcu tubercular upale. Uz njihovu pomoć provodi autoregulacija ažuriranje i diferencijaciju mononuklearnih stanica, stanične interakcije su izgrađene u određenom postupku i regeneracije.

Univerzalni posrednik međustaničnih interakcija je IL-1, a cilj za koji su limfociti, polimorfonuklearni leukociti, fibroblasti. Endotheliocitima i drugim staničnim elementima. U ovom slučaju, sekretorna funkcija makrofaga pluća izgrađena je na načelima samoregulacije, kada istu ćeliju osigurava ne samo regulatore ekstracelularnih procesa nego i inhibitore koji blokiraju njihovo djelovanje. Tajni makrofagi u njihovoj ultrastrukturnoj organizaciji značajno se razlikuju od fagocitisa. Oni rijetko sadrže fagosomske vakuole i sekundarne lizosome, ali imaju razvijeni vezikularni aparat i druge ultrastrukturne znakove sekrecije. Posebno se dobro izražavaju u epitelijalnim stanicama koje pripadaju hiperaktivnim sekretornim makrofagima.

Određene faze diferencijacije makrofaga pluća mogu se jasno pratiti pod svjetlom, a osobito elektronskim mikroskopom u materijalu bronhoalveolarnog ispiranja. Ovisno o strukturnoj organizaciji jezgre i citoplazme među njima odrediti mladi, ne aktivira i biosintetiziraju mononuk-Leary, kao zreli i fagocitskih makrofagi izlučuju. Mlade neaktivirane stanice (15-18 mikrona u promjeru) obično čine oko 1/5 svih elemenata makrofaga. Oni imaju zaobljenu jezgru glatkih kontura: citoplazma je slabo bazofilna, ne sadrži nikakve inkluzije. Pod elektronskim mikroskopom u tim stanicama vidljivi su rijetki profili citoplazmatskih mreža i mitohondrija, nekoliko malih granula lizosoma i slobodnih ribosoma.

Aktivirani, biosintezirajući makrofagi imaju veće veličine (18-25 mikrona u promjeru), jezgra se razlikuje u valovitim konturama i različitim nukleolusima. Oni imaju bazofilnu citoplazmu, koja sadrži razvijene duge tubule granulirane citoplazmatske mreže i brojne polisome. Elementi lamelarnog kompleksa otkriveni su istodobno u dvije ili tri zone gdje se akumuliraju primarni lizosomi. Sekundarni lizosomi predstavljaju pojedinačne inkluzije; Fosomi se rijetko otkrivaju, što odražava spremnost stanice na funkciju fagocita.

Promjer zreli makrofagi svjetlosti varira u širokom rasponu (30-55 mikrona), ovisno o aktivnosti i funkcionalne stanice orijentacije. Najveća veličina karakteristična makrofaga s naglašenim strukturnim značajkama fagocitozu. Površina tih stanica stvara brojne mikrovyrosty i duge pseudopods. Ovalni ili kružni jezgra često je acentrična, ima valovite konture. Značajna količina kondenzirane kromatin se nalazi u blizini staničnu membranu, nukleolus mala (1-1.2 mikrona). U citoplazmi određuju uključuje kratkih tubula granularni citoplazmatski mreže, spremnika i vakuole ploča kompleks slobodne ribosoma. Stanice sadrže značajnu količinu mitohondrija, primarni (0,5-1 mikrona) i sekundarni (1,2-2 mikrona), liposomima, a razlikuju se po broju i veličini fagosomnye vakuole. Potonji sadrži fragmente uništenih stanica elemenata i Mycobacterium tuberculosis ( „nekrofazi”, „hemosiderophages”), lamelarni uklju fosfolipida prirode ( „fosfolipofagi”) i / ili granule neutralne masti ( „lipofagi”), prašine, duhan katrana, kaolin ( „coniophage "," Makrofagi pušača ").

Kada stalni objekt pojaviti multinuklearni fagocita makrofage (više od 70 mikrometara u promjeru) s pet ili više jezgri. Tipične stanice stranih tijela - završni stadij diferencijaciju u makrofaga makrofagnog funkciju - definiranje dijela granuloma i granulacije tkiva tuberkulozan lezija. Pluća makrofagi s naglašenim sekretornu aktivnost (25-40 mikrona) obično imaju tipičan pseudopodia. Priroda površine može se usporediti s finom čipkom robusnost. Formirana od brojnih, relativno kratkih mikro-rastova. Zaobljena ili ovalna jezgra sadrži malu količinu kondenziranog kromatina, bistrog velikog nukleolusa (1,5-2 um). Transparentna citoplazma praktički ne sadrži velike inkluzije. Kratki kanali granulirani citoplazmatski mreža predstavljen jednog profila, dok je dobro razvijena set pločastih elemenata - brojnim vakuola i vezikula s elektronima proziran ili osmiophil sadržaja. Iste strukture otkrivene su u ektoplazmi, gdje se izravno spajaju s plazmolemom. Čak i kod pušača s iskustvom, u kojem sve fagocitne stanice sadrže karakteristične uključke katrana duhan. Makrofagi koji luče, imaju mali broj sekundarnih lizosoma i pojedinačnih formacija sličnih fagazumu, tj. Praktički ne apsorbiraju strani materijal. Makrofagi s ultrastrukturnih znakova sekretorne aktivnosti u normalnim uvjetima gore u bronchoalveolar lavage ne više od 4-8%. Budući da je funkcija tih stanica je povezana s metabolizam, sintezu i oslobađanje u izvanstanični srednje biološki aktivnih tvari postaviti bilo kakvo kršenje mehanizme specifične i nespecifične obrane dovesti do povećanja njihovog broja, stvaranje makrofaga s povećanim izvodnih mogućnostima - epithelioid stanica. Tvore symplasts ili Dobivena nedovršeni mitoze podjelu transformirani u karakterističnim multinuklearnim stanicama Pirogova-Langhans - završni diferencijaciju makrofaga za sekretornu aktivnost.

Ovisno o otpornosti organizma, priroda aktivnosti, procesi transformacije uvjeti mikrookoliša makrofagnog kapaciteta, ili aktivnosti antigena izlučuje imaju svoje karakteristike. Pokazano je da se izračuna postotak relativne sadržaja u bronhoalveolarnom ispirku morphofunctional makrofagi tipa makrofaga (HD), formulom pomagala u diferencijalnoj dijagnozi tuberkuloze i druge plućne granulomatozu, omogućuje procjenu učinkovitosti etiotropic terapije.

Omjer broja aktivno fagocitne makrofaga i sintezu svjetla ne samo da odražava prirodu reakcije tkiva na tubercular upala, ali može biti pokazatelj aktivnosti patološkog procesa. Problem cjelovitosti fagocitoze u tuberkulozi također ostaje relevantan. Rezultati naših istraživanja eksperimentalnog i kliničkog materijala pokazuju da rezultat interakcije između fagocitoze i uzročnika ovisi o funkcionalnom stanju makrofaga i biološkim svojstvima mikroorganizma.

Stanje sustava tenzida

Napredak eksperimentalne i teorijske smjerove u proučavanju plućnih površinski aktivnih tvari moguće formulirati današnja shvaćanja o surfaktanta je sistem kao staničnih i nestaničnih elemenata strukturni funkcionalni integritet koja omogućava normalno biomehaniku disanja.

Do danas, akumulirane određenu količinu činjeničnog materijala, što se očituje ne samo znatne mogućnosti prilagodbe sustava površinski u dubokom restrukturiranje plućne ventilacije i hemodinamike, ali i izrazio osjetljivost njegovih komponenti mnogim nepovoljnim čimbenicima procesa tuberkuloze, specifična karaktera od kojih je određena trajanja upornost patogena, valovite tijekom procesa , duboke smetnje mikrokrižavajućeg kreveta. Promatrana s promjenama utjecati ne samo na stvaranje zone žarišta zaraze, ali i daljinski aktivne operativne dijelove plućnog parenhima. S tim u vezi, neophodno je procijeniti korisnost morfoloških i funkcionalnih komponenti različitih PAT sustava, obilježavaju one promjene koje se mogu koristiti za dijagnosticiranje poremećaja dišne funkcije surfaktantzavisimyh i pravovremene korekcije.

Najraniji znakovi uništavanja plućnog surfaktanta mogu se primijetiti u modelnim eksperimentima pomoću posebnih metoda popravljanja pluća. U početnoj fazi razvoja tuberkulinske upale oni su lokalni u prirodi i izraženi uglavnom u područjima intraalveolarnog edema. Pod elektronskim mikroskopom moguće je promatrati različite faze pilinga i uništavanja vanjskog filma - tenzida membrane od edematous fluida. Ove se promjene potpuno manifestiraju u fokusima tuberkulinske upale, gdje je materijal uništenog surfaktanta univerzalno određen u sastavu intraaletarnih sadržaja.

Navedene promjene u izvanstaničnom oblogu alveola odvijaju se u žarištima različitih bakterijskih upala pluća. U ovom slučaju dio A2. Prvenstveno u perifocalnim alveolama, obavlja kompenzacijsku proizvodnju površinski aktivnih tvari. Drugačiji obrazac opažen u respiratornom traktu u razvoju upale tuberkuloze su patogen ima negativan učinak na procese intracelularne sinteze surfaktanta. Izravnim ubrizgavanjem Mycobacterium tuberculosis u plućima pasa (probuše prsa) pokazuje da je poremećaj citoplazmatskih mreže profila promatrane u mitohondrijima i A2 u prvih 15-30 minuta; Nakon nekoliko sati na mjestu infekcije, alveolociti su potpuno uništeni. Brz razvoj nedostatka površinski aktivnih tvari dovodi do smanjenja alveola i brzog širenja upalnog procesa u okolnu parenhimu. U susjedstvu domove alveole dominiraju mali, mladi A2 sa jednom malom sekretornih granula ili velikih stanica sa znakovima vakuolizacije unutarstaničnih struktura, ponekad s potpuno uništen citoplazmi. U alveolocytes, gdje postoje elementi razvili citoplazmatski mreže i set tanjura, otkrila ogromne osmiophilic lamelnih tijela (optimizacija). što ukazuje na odgodu (inhibicije) uklanjanja intracelularnog površinski aktivnog sredstva na površini alveola.

Matematičko modeliranje sekretorni funkcije A2 u slobodnim sjedalima u plućni parenhim, s povećanim funkcionalnim opterećenja pokazala je da unatoč povećanju gustoće i obilje zrelih sekretornih granula, rezerva potencijal stanovništva nije značajno promijeniti. Utvrđeno je. Da se u uvjetima povećane krvožilne propustljivosti, razvoj i hipoksije fibrotičnim promjenama mezhalveolyarnyh pregrade poremećena ravnoteža postupka polaganja i sazrijevanje zaštićenog prostora u prevlast potonjeg. Ubrzano dozrijevanje OPT često dovodi do povećanja sekretornih granula sastoji od jednog tvari matrice elektrone prozirna, a sadržaj tenzida osmiophil materijala može biti zanemariv; Ploča materijal surfaktant labavo pakirani zauzima samo 1 / 3-1 / 5 volumena sekretornim granulama. Smanjena izlučivanje početnim fazama formiranja može objasniti pojavu većeg broja sitne šupljine A2 OPT. Takve stanice tipično imaju ultrastrukturnoj znakovi degradacije (izbjeljivanje citoplazmatski matrice edematous oticanje mitohondrija, tubula i lamelarne citoplazmatski složene mreže), koje ukazuje da je prigušenje unutarstaničnim procesima stvaraju surfaktant.

Karakteristično, smanjenje sinteze surfaktanta popraćeno pojavom fosfolipida u citoplazmatskih granula A2 neutralnih lipida. Odgovarajući odraz lipida u pogođenim plućne tuberkuloze pokusnih životinja i ljudi je akumulacija u alveole i materijal Bron-hoalveolyarnogo ispiraka lipofagov makrofaga (pjenaste stanice) različitog stupnju zrelosti. Paralelno primijetio značajan porast sadržaja ispiranje tekućine neutralnih lipida i smanjenje u udjelu ukupnih fosfolipida.

Jedan od najranijih znakova razgradnju surfaktanta u istraživačkom i kliničkom dišnog tuberkuloze je gubitak njegove sposobnosti da se dobije dodatni materijal membranske strukture. Umjesto toga, površina alveole alveolarne makrofaga phagosomes izravno u bronhoalveolarnim ispiranjem materijala može vidjeti uvijen u kuglice membrane ( „Div slojeviti loptice”), bez karakterističnog trodimenzionalne organizacije. Dubina destruktivnih promjena u sustavu surfaktanta također je naznačena frekvencijom detekcije u ispiranju ispuhanih A2. Ovi podaci koreliraju s rezultatima biokemijskih i fizikalno-kemijskih istraživanja plućnih površinski aktivnih tvari.

Uzimajući u obzir sve otkrivene značajke, karakterizirajući stanje sustava površinski aktivnih sastojaka identificirani su tri stupnja njegovih kršenja: maleni, teški, rašireni. Ovo potonje odražava povećani rizik od razvoja respiratornog zatajenja ovisnog o surfaktanta u bolesnika s naprednim destruktivnim oblicima bolesti.

Rezultati istraživanja pokazuju da su procesi koji su povezani s povećanjem propusnosti barijere kroz zrak i krvni temelj poremećaja koji nastaju u sustavu pluća surfaktanta u tuberkulozi:

• oštećenje surfaktanta na alveolarnoj površini;
• promjena u metabolizmu i oštećenje A2;
• kršenje mehanizama uklanjanja iz alveola potrošenog surfaktanta.

Istodobno, studije su pokazale da je glavni citološki mehanizam koji podržava funkcionalni potencijal sustava surfaktanta u promijenjenoj upali tuberkuloze lako povećati broj hipertrofnih A2. Uglavnom udaljene od specifičnog fokusa plućne parenhima.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetske aspekte osjetljivosti na tuberkulozu

Prije nego što započnemo analizu trenutnog stanja istraživanja na području mehanizama antituberkuloznog imuniteta i imunogenetike tuberkuloze, smatramo potrebnim zaustaviti se na nekim zajedničkim pozicijama.

• Prvo, mikobakterije, kao što je poznato, umnožavaju se i urušavaju uglavnom u makrofagima. Vrlo malo podataka (i oni su proturječni) to sugerira. Da postoje neki čimbenici koji mogu uništiti mikobakteriju izvanstanično.
• Drugo, nema čvrstih dokaza da neutrofilni sustav fagocita igra značajnu ulogu u zaštiti od infekcije tuberkuloze.
• Treće, nema čvrstih dokaza da antituberkulozna antitijela mogu uništiti mikobakterij izvanstanično ili promicati intracelularnu destrukciju u makrofagima ili nekoj drugoj vrsti stanice.
• Četvrto - postoji mnogo činjenica koje podupiru klauzulu o tome. Da je središnja veza imuniteta protiv tuberkuloze T-limfociti i da djeluju regulacijski utjecaj kroz sustav fagocita.
• Peto - postoji niz dokaza da nasljedni čimbenici igraju značajnu ulogu u infekciji tuberkuloze.

Podaci koji svjedoče o važnoj ulozi genetskih čimbenika u osjetljivosti na tuberkulozu kod ljudi dovoljno su uvjerljivi. Prije svega, ovo je naznačeno činjenicom da s vrlo visokom stopom infekcije M. Tuberculosis (oko jedne trećine odrasle populacije planeta), bolest se razvija samo u malom dijelu ljudi. To je također naznačeno različitom razinom osjetljivosti na infekciju u različitim etničkim skupinama i nasljeđivanjem osjetljivosti i otpornosti na tuberkulozu kod obitelji s višestrukim slučajevima bolesti. Konačno, dokazi ove situacije su značajno povećana sukladnost klinički izražene tuberkuloze kod monozidnih (identičnih) blizanaca u usporedbi s dizygoticima.

Tradicionalna genetska istraživanja u tuberkulozi

Uloga glavnog kompleksa histokompatibilnosti i NRAMP *

Identifikacija gena i njihovih alela, izraz koji ovisi o osjetljivosti ili otpornosti na tuberkulozu, da je moguće ne samo da prodiru duboko u temeljnim mehanizmima imunološkog sustava i razvoj patološkog procesa u tuberkuloze, ali i donio bliže stvarnosti, korištenje metoda genetskog tipkanje prepoznati kod zdravih osoba genetski povećan rizik od infekcije tuberkuloze, koji zahtijevaju mjere prevencije prije svega - posebni pristup cijepljenju.

* Protein makrofaga povezan s prirodnim otporom je protein makrofaga povezan s prirodnim otporom.

Postoji znatna pokusni rad koji prikazuje ulogu brojnih genetskih sustava i pojedinih gena (H2, BCG1, Tbc1, XId i sur.) U otpora (osjetljivost) u tuberkuloze kod miševa. Kod ljudi, je najviše proučavani su geni histokompatibilnosti (MHC) klasa II, uključujući kompleks aleli obitelji HLA-DR2 (ljudi) daje prilično visok stupanj zajedno s povećanom učestalošću u nekoliko nacionalno udaljeni jedan od drugoga populacija, i alela HLA-DQ utječu na kliničku sliku tuberkuloze. Nedavno su postignuti prvi uspjesi u analizi povezanosti tuberkuloze kod ljudi NRAMP1 gena. Ovi podaci su posebno značajan jer taj gen ima visoki stupanj homologije s selektivno izražen u makrofagima NRAMP1 miša genoma (stari naziv - BCG 1, budući da kontrolira osjetljivost na M. BovisBCG), što nedvojbeno utječe na osjetljivost na unutarstaničnih patogena (uključujući uključujući mikobakterije).

Mutacije koje dovode do gubitka funkcije

Nekoliko geni su identificirani, koji kada promjene dovode do potpunog gubitka sposobnosti da kodiraju funkcionalno aktivan proizvod ( „nokaut” gena), posebno pate sposobnost miševa da se razvije zaštitni imunološki odgovor kod infekcija bakterijom Mycobacterium. To su geni koji kodiraju IFN-γ. IL-12, TNF-a, kao i receptore stanice imunološkog sustava na te citokine. S druge strane, kada je „nokaut” gena koji kodiraju IL-4 i IL-10 tijekom infekcije tuberkulozom ne razlikuju se od divljih (izvor) miševa upisati ovi podaci potvrdili na genetskoj razini primarne zaštitne uloge u tuberkuloze sposobnosti imunološkog sustava ( prije svega, T1-limfociti) reagiraju na infekciju proizvodnjom citokina tipa 1, ali ne tipa 2.

Pokazana je primjenjivost tih podataka na infekcije mikobakterija kod ljudi. U vrlo rijetkim obiteljima u kojima su djeca iz vrlo rane dobi oboljela od recidivnih mikobakterijskih infekcija i salmoneloze. Ultra osjetljivost je zbog homozigota nekonzervativne mutacijom gena koji kodiraju za stanične receptore INF-y i IL-12, naslijedio od roditelja heterozigotnih ovih mutacija; kao što se moglo očekivati, s tom naslijeđem rijetkih mutacija, brakovi su bili usko povezani. Međutim, takve teške povrede dovode do takve visoke osjetljivosti na infekcije, što praktički ne dopušta djetetu da preživi duže od nekoliko godina. I čak u gotovo sterilnim uvjetima.

Ta ista razmatranja uzrokuju donekle skeptičnu procjenu samog pristupa simuliranju životinjskih infekcija s nokautnim mutacijama u genima koji igraju primarnu ulogu u zaštiti od tih infekcija. Takve mutacije dovode do ekspresije fenotipova koji nemaju mogućnost preživljavanja u normalnim uvjetima i brzo bi se uklonili selekcijom. So. Miševa koji ne eksprimiraju MHC klase II i stoga nemaju normalni bazen CD4 limfocita. Nakon infekcije M. Tuberculosis u kratkom vremenu umre od diseminirane infekcije. Vrlo sličan protok tuberkuloze kod ljudi opažen je s izraženim padom broja CD4 stanica u kasnim fazama AIDS-a. U rješavanju problema genetski uvjetovane rizičnih skupina i općenito razumjeti genetske uzroke povećana osjetljivost u roku od normalne distribucije populacije istraživač bavi iako ne s najboljima (na temelju), ali sasvim izvediv pojedinaca. Ovaj aspekt problema govori u korist korištenja tradicionalnijih eksperimentalnih modela za genetsku analizu, na primjer, međuljudskih razlika u protoku tuberkuloze kod miševa.

Probiranje genoma i prethodno nepoznatih gena osjetljivosti na tuberkulozu

Povratak u 1950-1960-ih godina su pokazali da je nasljedstvo osjetljivost i otpornost na znakove tuberkuloze u laboratorijskih životinja je složen, poligenska karakter. U ovoj situaciji, prije svega, morate odabrati jasno izrazio, „ekstremno različita” između osjetljivih i rezistentnih fenotipova životinja ili pojedinaca, to jest, karakteristike bolesti, a potom istražiti prirodu njihove baštine. Drugo, potrebno je uzeti u obzir da a priori nemamo pojma o tome. Koliko je gena uključeno u kontrolu bolesti i kako se nalaze u genomu. Stoga, trebali ili pomoću genetske tehnike unaprijed smanjiti genetsku raznolikost u ispitivanoj populaciji, split proučavanih svojstava (što je moguće samo u pokusima na životinjama) ili skrining cijeli genom pomoću statističke metode nisu mendelovska i kvantitativne genetike, ili kombinacija tih tehnika. Nakon skinning razvijene su metode pomoću genomske PCR mikrosatelitne DNK zemljišta i statistička obrada i interpretacija rezultata, genetska analiza je počeo osjetljivost na tuberkulozu na novu razinu.

Navedeni pristupi su uspješno primijenjen na nedavnim genetskih eksperimenata na miševima linearno dvije skupine istraživača. Skupina autora ctrl, zajedno sa suradnicima iz Centra za proučavanje otpornosti domaćina na Sveučilištu McGill (Montreal, Canada) i Royal Stockholm Instituta provodi prvo genomske selekciju u miševa naslijediti ozbiljnosti bolesti uzrokovanih intravenskom primjenom visokih doza M. Tuberculosis H37Rv soja. Kao roditeljske linije s suprotnog osjetljivosti tuberculosis su uzeti linije A / Sn (otporan) i I / St (osjetljive). Spojka značajna osjetljivost je pronađena u žena s najmanje tri različite lokusa koji se nalazi na kromosomima 3, 9 i 17. U novije vrijeme vezanja s lokusa u proksimalni dio kromosoma 9 i središnji dio 17 kromosome i pokazano je da se kod muškaraca. Najjači prianjanje na osjetljivost naći mjesto kromosoma 9. Druga skupina istraživača u SAD-u održao projekciju miša genoma odrediti prirodu nasljeđivanja osjetljivost osobina M. Tuberculosa soja Erdman. Kombinacija miša C57BL / 6J sojeva (otporan u modelu) i / C3HeB FeJ (osjetljive) u analizi F2 hibrida. A zatim potomci BC1 mjesto je mapirana na kromosomu 1. Središnja kontroliranje težine bolesti. Nakon početne mapiranje preciznije lokalizacija mjesto se postiže uporabom rekombinacije analizu i njegov utjecaj na važne fenotipske karaktera, kao što je ozbiljnost plućne granulomske lezije tkiva, utvrđeno je u miševa Povratno (BC3 proizvodnja), tj nakon genetske raznolikosti među pokusnih životinja bio je značajno smanjen pomoću genetskih tehnika. Važno je napomenuti da mapiranog lokusa. Su označeni sst1 (osjetljivost na tuberkulozu 1), iako se nalazi na kromosomu 1, sigurno ne odgovara lokusa NRAMP1. O tome svjedoče kako svog položaja na kromosomu, te činjenica da su C57 / 6 miševa su osjetljive alel gena od BCG NRAMP1, ali alel otpornost na M. Tuberculosis locus sst1.

Objavljeno u posljednjih nekoliko godina, podaci o prisutnosti u genom miša lokusa, bitno utjecati na prirodu toka u tuberkulozan procesa, omogućiti da se nadam i značajan napredak u tom području i u analizi genetske osjetljivosti kod ljudi. Fantastično brz napredak u analizi genoma će vjerojatno napraviti prijelaz iz genetike tuberkuloze mišem genetike za ljudska tuberkuloza je vrlo brzo, jer je cjelokupni genom oba čovjeka i miša praktički dešifrirao.

Interakcija makrofag-mikobakterija

Makrofagi igraju izuzetno važnu ulogu u zaštiti od infekcije tuberkuloze, kako u fazi priznavanja antigena, tako iu uklanjanju mikobakterija.

Nakon penetracije mikobakterija u pluća, situacija se može razviti u skladu s četiri glavne sheme:

• primarna reakcija domaćina može biti dovoljna da se potpuno ukloni sve mikobakterije, čime se eliminira mogućnost tuberkuloze;
• u slučaju brzog rasta i razmnožavanja mikroorganizama, razvija se bolest poznata kao primarna tuberkuloza;
• s latentnom infekcijom, bolest se ne razvija, ali mikobakterije ustraju u tijelu u takozvanom stanju mirovanja, a njihova se prisutnost očituje samo kao pozitivna reakcija kože na tuberkulin;
• u nekim slučajevima, mikobakterije su u mogućnosti prelaziti od stanja odmora u fazu rasta, a latentna infekcija zamijenjena je reaktiviranjem tuberkuloze.

Prva linija obrane od infekcije nakon mikobakterije postignut donjih dišnih puteva su alveolarnih makrofaga. Te stanice su u mogućnosti da direktno inhibira rast bakterija, fagotsitiruya njih. Kao i da sudjeluju u širokom rasponu staničnih odgovora dobar tuberkuloza imunitet - putem antigena, stimulacija T limfocita akumulacije u upale itd Važno je imati na umu da posebni mehanizmi vezanja zarazan i avirulentrabies sojeva Mycobacterium relativno s fagociti mogu razlikovati ..

Postoje dovoljno dokaza da je proces formiranja vakuole ili phagosome M. Tuberculosis u interakciji s mononuklearnih fagocitne posredovanog vezanja mikroorganizma nadopuniti receptor (CR1, CR3, CR4). Mannose receptori ili drugi receptori stanične površine. Interakcija između manozu receptore fagocitnih stanica i posredovano Mycobacterium, očito glikoproteina stanične stijenke mikobakterija - lipoarabinomannanom.

Citokina tipa T-helper 2 - prostaglandina E2 i IL-4 - stimulira ekspresiju CR i MR, i IFN-y, i obratno, inhibira ekspresiju i funkciju ovih receptora, što dovodi do smanjenja adhezije mikobakterija na makrofaga. Podaci o sudjelovanju u privitku bakterija na stanice receptora za proteine surfaktanta također se i dalje akumuliraju.

Uloga CD14 molekula (marker fagociti) pokazana je u modelu mikobakterija interakcije s mikroglija - rezidentnih fagocita moždanog tkiva. Utvrđeno je da protutijela na CD14 sprječavaju infekciju stanica mikroglija virulentnim laboratorijskim sojevima H37Rv. Od CD14 molekula ne prodiru kroz stanične membrane i time se izravno ne kontaktirati sa citoplazmi, to se ne može prenijeti samo na prostor signala izazvane lipoproteina, ali zahtijeva koreceptora za aktiviranje unutarstanične signalne putove. Najvjerojatniji kandidati za takve ko-receptore su predstavnici obitelji Toll-like receptora. Lipoproteini mikroorganizam kroz aktivaciju tih receptora s jedne strane može pojačati obrambene mehanizme domaćina, s druge strane - preko indukcije apoptoze dovesti do oštećenja tkiva. Istodobno, apoptoza je sposobna inhibirati imunološki odgovor uklanjajući stanice koje sudjeluju u imuni odgovorima, čime se smanjuje oštećenje tkiva.

Pored gore navedenog, čini se vjerojatnim da takozvani receptori za uklanjanje igraju važnu ulogu u procesu spajanja mikobakterija na fagocitne stanice. Koji se nalaze na površini makrofaga i imaju afinitet za niz liganada.

Sudbina M. Tuberculosis nakon fagocitoze je suzbijanje rasta makrofaga. Nakon ulaska u fagosom, patogene bakterije utječu niz čimbenika koji su usmjereni na njihovo uništenje. Ti faktori uključuju phagosome fuziju sa liposomima, sintezu reaktivnih kisikovih radikala i dušičnom reaktivnih radikala, naročito dušikov oksid. Smrt mikobakterija iz makrofaga može se provesti nekoliko mehanizama, kao rezultat složenih interakcija između posredovanih citokinima limfocita i fagocita. Moguće je da je sposobnost da se izbjegne mikobakterija toksični učinak reaktivnih kisikovih radikala i dušika je ključni korak u prijelazu na latentne faze infekcije. Makrofaga sposobnost da inhibira rast M. Tuberculosis značajno ovisi o stadiju stanične aktivacije (barem djelomično) i ravnoteže citokina (faktor uglavnom vjerojatno izveden iz trombocita rasta alfa (TGF-α) i IFN-y).

Važna komponenta mehanizma antimikobakterijskog djelovanja makrofaga je očigledno apoptoza (programirana stanična smrt). Na uzgoju modela M.bovis BCG za monocite pokazala da se apoptoza (ali ne i nekroza) popraćeno smanjenjem makrofaga održivosti fagocitoziranog mikobakterija.

Uloga T-limfocita u antituberkuloznom imunitetu

Poznato je da T-limfociti predstavljaju glavnu komponentu stečenog imuniteta u slučajevima tuberkulozne infekcije. Imunizacija eksperimentalnih životinja s mikobakterijskim antigenom, kao i tijek tuberkulozne infekcije, prati generacija antigenskih specifičnih CD4 ⁺ i CD8 ⁺ limfocita .

Nedostatak CD4 limfocita i u manjoj mjeri CD8, promatrana u KO miševa gena za CD4, CD8, MCHII, MHCI, kao i uvođenje protutijela specifičnih za antigene CD4 ili CD8, dovodi do značajnog smanjenja otpora miševa na infekcije M. Tuberculosis. Poznato je da u bolesnika s AIDS-om, koje karakterizira nedostatak limfocita CD4 ⁺, imajte na umu iznimno visoku chuvstvitelnostα na tuberkulozu. Relativni doprinos limfocita CD4 ⁺ i CD8 ⁺ u zaštitnog imunološkog odgovora može varirati u različitim stadijima infekcije. Tako, pluća granulom kod miševa inficiranih s M. BovisBCG u ranim stadijima infekcije (2-3 tjedana) prevladavaju T limfociti CD4 ⁺. I u kasnijim fazama povećava se broj CD8 ⁺ limfocita . Kada je posvojitelj prijenos limfocita CD8 ⁺, a posebno njihova subpopulacija CD44 ^hl, protektnvnoy posjeduju visoku aktivnost. Osim limfocita CD4 ⁺ i CD8 ⁺, i druge subpopulacije limfocita, posebno γδ limfocite i CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-ograničen MHC klase CD1. Također se čini da doprinese zaštitni imunitet protiv infekcije tuberkulozom. Mehanizmi djelovanja efektor T limfocita su smanjeni ili uglavnom za proizvodnju topivih faktora (citokini, kemokini) ili na citotoksičnost. U mikobakterijskih infekcija javlja preferirano nastajanje T1, koja je karakterizirana proizvodnjom citokina IFN-y i TNF-a. Oba citokini mogu stimulirati makrofaga antimikobakterijsku aktivnost od. Prije svega, te je s obzirom na zaštitni učinak CD4. Osim toga, IFN-γ je u mogućnosti suzbiti ozbiljnosti upalne reakcije u plućima i time smanjiti ozbiljnost TBC infekcije. TNF-α je potrebno za granulomoobrazovaniya, puna makrofaga suradnje i limfocita i pokroviteljstvo tkiva iz nekrotične promjene. Uz zaštitni učinak, TNF-α posjeduje i „patološko” efekt. Njezini proizvodi mogu dovesti do groznica, gubitak težine i oštećenje tkiva - simptome povezane s TB infekciju. T-limfociti nisu jedini izvor TNF-a. Glavni proizvođači su makrofagi. Učinak TNF-a u velikoj mjeri određuje razinu proizvodnje citokina od drugih tipa 1 i 2 u upali. Poželjni uvjeti proizvodnje citokina i odsutnost proizvodnje tipa 1 citokina tipa 2 TNF-a ima zaštitni učinak, i istovremeno izlaz tipa 1 i 2 citokina - razaranja. Budući da, kako je gore navedeno, poželjno je stimulirati Mycobacteria limfocita T1 u mikobakterijske infekcije obično nije popraćena povećanjem proizvodnje IL-4 i IL-5. Istovremeno, s teškim oblicima infekcije, kao i njegove kasnije faze mogu biti lokalni i sistemski povećanje proizvodnje IL-4 i IL-5. Je li povećana proizvodnja tipa 2 citokina uzrokovati ozbiljne tijek TBC infekcije ili posljedicu, nije jasno.

Citotoksičnost protiv inficirane ciljane stanice imaju CD8 stanica ⁺, kao i „ne-klasičnu” limfocita CD8 ⁺, -restricted molekule na CDlb, limfociti CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfociti CD4 ⁺. Citotoksičnosti vrijednost pokroviteljstvo od tuberkuloze pokazuje smanjenje citotoksično djelovanje limfocita CD8 ⁺ i perforina sadržaja u bolesnika tuberkuloze u usporedbi sa zdravim donatora. Bitno je odgovoriti na pitanje kako se lizu zaraženim ciljnih stanica može utjecati na tijek infekcije, ako to dovodi do smanjenja stope uzgoja mikobakterija, koje su intracelularni paraziti, ili naprotiv, doprinose na izlazu iz mikobakterija-om makrofaga i infekcija svih novih stanica. Podaci S. Stronger (1997). Čini se da mogu doprinijeti razumijevanju tog problema. Autori su pokazali. Da je u limfocitima citotoksičnih sadrži granulizina molekulu, koja ima baktericidno djelovanje na Mycobacterium. Za granulizina prodiranja u inficiranim stanicama zahtijeva izlučivanje proteina limfocite tvore pore u membrani ciljnih stanica. Prema tome, podaci iz neposredne uništenja mikobakterija (makrofaga) najprije se dobivaju pomoću T-limfocita-E, a time i mogućnost neposrednog sudjelovanja T limfocita u zaštitom tijekom mikobakterija infekcija.

Regulacija T-staničnog imunog odgovora

Odgovor T limfocita i proizvodnje citokina efektorskih reguliranih citokina koje proizvode stanice koje prezentiraju antigen, uključujući makrofage zaraženi. IL-12 pomiče diferencijaciju T-limfocita prema formiranju Thl stanica te potiče proizvodnju INF-y. Infekcija Miš IL-12 ^% M.bovis BCG dovodi do progresivnog razvoja infekcije, povećana širenje mikobakterija te je u pratnji nedostatak granulomoobrazovaniya u plućima. U miševa, IL-12p40 ^% inficirane s M. Tuberculosis, navedeno nekontroliran rast mikobakterija, odnosi na povrede oba prirodni otpornosti te stečena imunost, a zbog značajnog smanjenja u proizvodnji upalnih citokina IFN-gama i TNF-P. S druge strane, tretiranje miševa s rekombinantnim IL-12 nakon čega slijedi infekcije s M. Tuberculosis Erdmann dovodi do povećanja njihove otpornosti na infekciju.

IL-10 je regulatorno citokin koji stimulira razvoj humoralne imunosti i mnoge neodoljiv staničnog imunološkog odgovora. Smatra se da je utjecaj IL-10 na odgovor T-stanica može biti posredovan svojim djelovanjem na makrofagima: IL-10 inhibira izlaganje makrofagi antigen i inhibira sintezu makrofaga proupalnih TNF-a citokina, IL-1, IL-6, IL-8 i IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 također ima anti-apoptički učinak. Takav niz akcija, čini se, bio je utvrditi značajan učinak IL-10 na intenzitet dobre tuberkuloze imuniteta, ali podaci o ovisnosti zaštitnog imuniteta proizvodnju IL-10 je izuzetno kontradiktorna.

TGF-β je jedinstveni faktor supresije staničnog imuniteta. Razina proizvodnje korelira s ozbiljnosti tuberkuloza, i liječenja miševa zaraženih s M. Tuberculosis, anti-TGF-P antitijela ili prirodnih TGF-β inhibitori ispravlja smanjeni odgovor T-stanica.

Treba napomenuti da je uloga efektora T stanica nije ograničena na proizvodnju citokina i staničnu citotoksičnost. Drugi postupci koji se javljaju prilikom neposrednog dodira T limfocita makrofaga i T-stanica proizvodnje kemokina može značajno doprinijeti razvoju lokalnih upalnih reakcija. Potonji, zauzvrat, posljedica su odgovora makrofaga i T-limfocita. Neutrofili, eozinofili, fibroblasti, epitelne i druge stanice mogu biti aktivni sudionici u procesima koji se javljaju u plućima u slučajevima tuberkulozne infekcije.

Morfološke studije o formiranju granulomi, a rezultati određivanja dinamike formiranja specifičnog odgovora T-stanice dozvole, po našem mišljenju, nekoliko faze interakcije s mikroorganizam Mycobacterium. Prvo se odlikuje progresivnim umnožavanjem mikobakterija u odsutnosti specifičnog T-limfocitnog odgovora i traje oko 2-3 tjedna. Druga se pojava nakon formiranja zrelog T-limfocita i karakterizira stabilizacija rasta mikobakterija. U pravilu, nakon toga dolazi do faze dekompenzacije, vrijeme poklapa s dekonstrukcijom limfoidnih formacija i izgled nekrotične promjene u plućima. Efekt cjepiva može biti posljedica smanjenja prve faze odgovora.