Perinatalna encefalopatija: uzroci i liječenje

Neonatalna encefalopatija je klinički sindrom oštećene moždane funkcije u donošenih ili skoro donošenih novorođenčadi tijekom prvog tjedna života, karakteriziran smanjenom sviješću i/ili napadajima, često praćenim depresivnim disanjem, tonusom i refleksima. Važan podtip je hipoksično-ishemijska encefalopatija, koja čini značajan udio slučajeva, ali ne objašnjava sve uzroke. Ispravna terminologija je bitna jer određuje dijagnostički put, prognozu i pravno obvezujuće zaključke u vezi s povezanošću s intrapartalnom hipoksijom. [1]

Tijekom posljednja dva desetljeća, razumijevanje uzročnosti i posljedica ovog sindroma značajno se promijenilo. Izvješće zajedničke radne skupine Američkog kolegija opstetričara i ginekologa i Američke akademije za pedijatriju naglašava višestruke putove do ozljede mozga i oprez u pripisivanju krivnje akutnom intrapartalnom događaju. To je smanjilo učestalost netočnih retrospektivnih zaključaka i poboljšalo kvalitetu perinatalne skrbi. [2]

Ključni zadaci liječnika su brzo prepoznavanje sindroma, procjena njegove težine pomoću modificirane Sarnatove ljestvice, određivanje vjerojatnosti hipoksično-ishemijskog podrijetla na temelju kombinacije kriterija te identificiranje izlječivih alternativnih uzroka, poput hipoglikemije, sepse, moždanog udara i nedostatka piridoksina. To određuje pravovremeno započinjanje neuroprotektivne terapije, prvenstveno terapijske hipotermije. [3]

Suvremene strategije liječenja oslanjaju se na jasne vremenske prozore i objektivne markere: podatke o plinovima u krvi i laktatu, EEG integriran s amplitudom, ranu magnetsku rezonancu i Sarnatovu skalu. Pravilno usmjeravanje u centar za hlađenje u prvim satima života može smanjiti smrtnost i teški invaliditet. [4]

Šifra prema ICD-10 i ICD-11

U ICD-10, hipoksično-ishemijska encefalopatija novorođenčadi kodirana je u bloku P91 "Ostali poremećaji mozga u novorođenčadi", često kao P91.6, s mogućim daljnjim detaljima korištenjem pojašnjavajućih simbola. To je važno za evidentiranje morbiditeta i točno dokumentiranje medicinske dokumentacije. [5]

ICD-11 identificira kodove za hipoksično-ishemijsku encefalopatiju kao bolest živčanog sustava, kao i zaseban kod za varijantu kod novorođenčadi. Najčešće korišteni kodovi su 8B24 "Hipoksično-ishemijska encefalopatija" i KB04 "Hipoksično-ishemijska encefalopatija kod novorođenčadi". Ova struktura naglašava kliničko-etiološki pristup. [6]

Za slučajeve hipoksičnog oštećenja mozga izvan neonatalnog razdoblja koriste se različite kategorije, što sprječava statističke i kliničke pogreške. Kodiranje se uvijek temelji na dobi, kontekstu i potvrđenoj etiologiji. [7]

U kontroverznim situacijama korisno je konzultirati trenutne smjernice ICD-11, jer one opisuju načela postkoordinacije i izbora vodećeg koda, što poboljšava točnost formulacija dijagnoze. [8]

Epidemiologija

U zemljama s visokim dohotkom, incidencija hipoksično-ishemijske encefalopatije iznosi otprilike 1 do 3 slučaja na 1000 živorođene djece, a stope su se posljednjih godina stabilizirale na oko 1,7 na 1000 prema velikim kohortama. To odražava granicu smanjenja postignutog s trenutnim razinama opstetričke i neonatalne skrbi. [9]

Globalno, teret ostaje značajan: u zemljama s niskim i srednjim dohotkom, stope prevalencije uvelike variraju, od otprilike 1,5 do preko 20 na 1000, što odražava razlike u pristupu kvalitetnoj perinatalnoj skrbi i neonatalnoj reanimaciji. Razlike u definicijama i evidentiranju također utječu na procjene prevalencije. [10]

Podaci iz studija o globalnom opterećenju bolestima pokazuju da je smrtnost od neonatalnih poremećaja općenito smanjena između 1990. i 2019. godine, ali incidencija neonatalne encefalopatije ostaje visoka u okruženjima s ograničenim resursima, što podupire prioritet programa za poboljšanje kvalitete opstetričke skrbi. [11]

Čak i uz terapijsku hipotermiju, učestalost neželjenih ishoda ostaje značajna, stoga su napori usmjereni na prevenciju, standardizaciju rane dijagnoze i istraživanje dodatnih neuroprotektivnih pristupa. [12]

Razlozi

Etiologija neonatalne encefalopatije je multifaktorijalna. Ključni podtip je hipoksično-ishemijska ozljeda, povezana s akutnom ili subakutnom hipoksijom i ishemijom tijekom ili neposredno prije poroda, posebno s događajima poput abrupcije posteljice, ispadanja pupkovine i teških poremećaja srčanog ritma fetusa. Međutim, značajan udio slučajeva uzrokovan je drugim mehanizmima. [13]

Alternativni uzroci uključuju infekciju kod majke i novorođenčeta, upalu, moždani udar kod novorođenčeta, intrakranijalno krvarenje, teške metaboličke i elektrolitske poremećaje, izloženost toksičnim tvarima, nedostatak vitamina B6 i nasljedne metaboličke bolesti. Identificiranje ovih čimbenika ključno je jer mnogi zahtijevaju specifičnu terapiju. [14]

Suvremeni pregledi naglašavaju da termin "perinatalna encefalopatija" bez navođenja uzroka ne bi trebao biti konačna dijagnoza: prvo je prikladan operativni termin "neonatalna encefalopatija", a nakon pregleda slijedi razjašnjenje etiologije. Ovaj pristup smanjuje rizik od pogrešne atribucije i poboljšava kvalitetu istraživanja. [15]

Za uspostavljanje veze s akutnim intranatalnim hipoksičnim događajem koristi se skup kriterija: izražena metabolička acidoza u plinovima iz pupkovine, niski rezultati na Apgarovoj ljestvici u desetoj minuti, potreba za produljenom reanimacijom, karakteristične lezije na magnetskoj rezonanciji te klinički i elektrofiziološki znakovi. [16]

Faktori rizika

Majčinski i opstetrički čimbenici rizika uključuju preeklampsiju, korioamnionitis, abrupciju posteljice, abnormalnosti pupčane vrpce, produljeni teški porod, kao i intrauterino ograničenje rasta i intrauterinu hipoksiju. Ova kombinacija čimbenika povećava vjerojatnost nepovoljnog ishoda i zahtijeva povećanu budnost. [17]

Fetalni čimbenici uključuju intrauterine infekcije, anemiju, moždani udar, kongenitalne malformacije i genetske metaboličke defekte. U nekim slučajevima, vaskularni incidenti kod novorođenčeta postaju primarni uzrok, što diktira drugačiji dijagnostički algoritam. [18]

Organizacijski čimbenici - kasno prepoznavanje fetalne patnje, odgođeni početak reanimacije, nedostatak ili nepravovremeni prijenos u centar za hlađenje - također utječu na ishod, kao što je prikazano u studijama o kvaliteti skrbi. [19]

Konačno, faktori rizika za trajne neurološke ishode uključuju težinu Sarnatove ljestvice, trajanje i težinu poremećaja u pozadinskoj električnoj aktivnosti mozga prema EEG-u i obrazac oštećenja prema MRI. [20]

Patogeneza

Hipoksično-ishemijska ozljeda pokreće kaskadu energetskog deficita, ekscitotoksičnosti, oksidativnog stresa i upale. Proces se razvija u fazama: nakon primarnog iscrpljivanja energije slijedi latentna faza, zatim sekundarni energetski zastoj, kada dolazi do značajnog dijela neuronske smrti. Prozor za intervenciju terapijskom hipotermijom je u ranom razdoblju. [21]

Morfološki, dojenčad rođena u terminu ima veću vjerojatnost da će imati lezije u bazalnim ganglijima i talamisu, s zahvaćenošću stražnjih grana unutarnjih kapsula, ili da će razviti "granični" kortikalno-subkortikalni obrazac. Vrsta obrasca povezana je s prirodom i trajanjem hipoksije te korelira s motoričkim i kognitivnim ishodima. [22]

Elektrofiziološki pregled otkriva poremećaje u pozadinskoj aktivnosti s prijelazom na niskonaponske ili "burst-supresijske" obrasce, često s ranom napadajskom aktivnošću. Stupanj i trajanje pozadinske depresije u EEG-u pouzdano su povezani s prognozom, koja traje čak i tijekom hipotermije. [23]

Na sistemskoj razini često je prisutno oštećenje više organa - miokardijalna disfunkcija, zatajenje bubrega, koagulopatija - što odražava težinu primarne hipoksije i pogoršava cerebralnu ishemiju. Sveobuhvatna podrška ciljnim organima dio je patogenetske terapije. [24]

Simptomi

Klinička slika kreće se od blage letargije i hiporefleksije do stupora i kome, respiratornog distresa, apneje i generaliziranih ili fokalnih napadaja. Sarnatova ljestvica klasificira težinu na blagu, umjerenu i tešku u šest područja, standardizirajući procjenu i probir na hipotermiju. [25]

Blagi oblik obično ima povoljan ishod, ali trenutni podaci ukazuju na rizik od latentnih kognitivnih deficita, što zahtijeva plan praćenja i ranu intervenciju. To ukazuje na potrebu pažljivog neuromonitoringa čak i uz minimalne simptome. [26]

U umjerenim i teškim oblicima, rizici od napadaja, respiratornog zatajenja, potrebe za intenzivnom njegom i nepovoljnih neuroloških razvojnih ishoda su visoki, što opravdava što raniji početak hlađenja i EEG praćenja. [27]

Važno je zapamtiti varijabilnost fenotipa kod alternativnih etiologija: na primjer, kod sepse se dodaju vrućica i hemodinamska nestabilnost, dok kod hipoglikemije simptomi mogu fluktuirati i biti maskirani kao hipoksično oštećenje. [28]

Oblici i faze

Sarnatova klasifikacija ostaje klinički standard: procjena razine svijesti, spontane aktivnosti, mišićnog tonusa, refleksa, autonomnih funkcija i napadaja. Modificirane skale poboljšavaju ponovljivost i proširuju primjenjivost u prvim satima života. [29]

Određivanje stadija pomaže u stratifikaciji rizika, predviđanju ishoda i određivanju indikacija za hipotermiju. Međutim, u doba hlađenja, prognostička vrijednost isključivo kliničke procjene donekle je promijenjena, što zahtijeva integraciju s EEG i neuroimaging podacima. [30]

U rutinskoj praksi, skala se nadopunjuje kvantitativnim elektroencefalografskim mjerenjima i automatiziranim trendovima pozadinske aktivnosti, koji već u prvih 6-12 sati pružaju visoku prognostičku točnost. [31]

Fenotipovi temeljeni na MRI obrascima oštećenja razlikuju se zasebno, jer koreliraju s vrstom razvojnih poremećaja i pomažu u planiranju rane rehabilitacije. [32]

Komplikacije i posljedice

Akutna faza može biti popraćena napadajima, respiratornim zatajenjem, plućnom hipertenzijom, disfunkcijom miokarda, akutnim zatajenjem bubrega i koagulopatijom. Ova stanja zahtijevaju protokolarno liječenje na odjelu intenzivne njege za novorođenčad. [33]

Dugoročni ishodi uključuju cerebralnu paralizu, kognitivno oštećenje, epilepsiju te poremećaje govora i ponašanja. Težina Sarnata, produljena depresija pozadinske aktivnosti na EEG-u i oštećenje duboke sive tvari na MRI snažni su prediktori lošeg ishoda. [34]

Čak i djeca s blagim početnim simptomima mogu razviti suptilne kognitivne deficite u predškolskoj dobi, što naglašava potrebu za dugoročnim praćenjem i ranom intervencijom. [35]

Sveobuhvatna interdisciplinarna rehabilitacija s ranom fizikalnom, radnom i logopedskom terapijom poboljšava funkcionalne ishode, posebno uz rano otkrivanje poremećaja. [36]

Dijagnostika

Dijagnoza se temelji na kliničkom pregledu pomoću Sarnatove ljestvice, podacima o akutnom perinatalnom događaju, plinovima iz pupkovine i ranim laboratorijskim markerima. Kriteriji za tešku asfiksiju uključuju nizak pH i/ili visoki deficit baza tijekom prvog sata života, niske Apgar rezultate nakon 10 minuta i potrebu za produljenom reanimacijom. [37]

EEG integriran s amplitudom i/ili EEG punog opsega indiciran je za svu djecu s umjerenom do teškom encefalopatijom, kao i za napadaje: potvrđuju dijagnozu, identificiraju tihe napadaje i pomažu u prognozi. Dugotrajno praćenje pozadinskih i ciklusa spavanja tijekom prvih 24 sata poboljšava točnost procjene. [38]

Neuroimaging igra ključnu ulogu: rani ultrazvuk mozga pomaže u isključivanju većih krvarenja i hidrocefalusa, dok magnetska rezonancija (MR) trećeg do petog dana života otkriva obrasce oštećenja duboke sive tvari i/ili graničnih zona, što omogućuje precizniju prognozu i plan rehabilitacije. MR spektroskopija poboljšava točnost procjene metaboličkih oštećenja. [39]

Napredno testiranje uključuje glukozu, elektrolite, laktat, amonijak, upalne markere i hemokulture ako se sumnja na infekciju, kao i probir na metaboličke bolesti ako je klinička slika atipična ili nema znakova hipoksije. Ovaj algoritam sprječava propuštanje izlječivih uzroka. [40]

Tablica 1. Dijagnostički kriteriji i njihovi pragovi

Komponenta	Što procjenjujemo?	Pragovi i bilješke
Krvni plinovi	pH, nedostatak baze	pH ≤ 7,0 i/ili deficit baza ≥ 16 mmol po litri u prvom satu života
Apgar	Bod u desetoj minuti	Manje od ili jednako 5 bodova ili potreba za ventilacijom nakon 10 minuta
EEG, aEEG	Pozadina aktivnosti, napadaji	Niskonaponska ili "burst-supresijska" pozadina, elektroklinički napadaji
Neuroimaging	magnetska rezonancija, MR spektroskopija	Lezije bazalnih ganglija i talamusa i/ili graničnih zona, promjene u fosfokreatin fosfo
Klinika	Sarnathova skala	Umjereni ili teški stupanj prema zbroju domena

Diferencijalna dijagnoza

Neonatalna encefalopatija je sindrom, a ne simptom hipoksije. Moraju se isključiti sepsa, meningoencefalitis, teška hipoglikemija, hipokalcemija, hiponatremija, akutni moždani udar u novorođenčeta, intracerebralno krvarenje, metaboličke bolesti i nedostatak piridoksina. Utvrđivanje uzroka mijenja liječenje i prognozu. [41]

Elektroencefalografija i neuroimaging pomažu u razlikovanju hipoksičnih obrazaca od moždanog udara, krvarenja i upale. Kod moždanog udara češće se otkrivaju fokalne promjene i lateralizacija na EEG-u, dok se kod hipoksičnih lezija opažaju difuzni pozadinski poremećaji. [42]

Laboratorijski markeri vode pretragu: hipoglikemija i hipokalcemija zahtijevaju hitnu korekciju, dok pozitivne kulture krvi i cerebrospinalne tekućine zahtijevaju antibakterijsku terapiju. Ako se sumnja na nasljedne metaboličke defekte, indiciran je opsežan probir na organske kiseline i acilkarnitine. [43]

U kontroverznim slučajevima, dinamika EEG-a i ponovljene magnetske rezonancije je od odlučujuće važnosti, budući da se neke lezije manifestiraju kasnije, posebno kod djece nakon hipotermije. [44]

Liječenje

Glavni oslonac liječenja hipoksično-ishemijske encefalopatije u donošene i kasne nedonoščadi je terapijska hipotermija: početak unutar prvih šest sati života, s ciljanom temperaturom od približno 33,5 stupnjeva Celzija, i trajanje 72 sata uz kontrolirano zagrijavanje. Prema meta-analizama i preporukama, ova metoda smanjuje smrtnost i teški invaliditet. [45]

Kriteriji odabira uključuju gestacijsku dob od 36 tjedana ili više, težinu od 1800 grama, biokemijske znakove teške asfiksije u prvom satu života te kliničku umjerenu ili tešku encefalopatiju i/ili abnormalnu pozadinu prema amplitudno integriranom EEG-u. U sumnjivim slučajevima odluka se donosi u konzultaciji s centrom za hlađenje. [46]

Kontrola napadaja provodi se prema protokolima: fenobarbital ostaje lijek prve linije, a slijede fosfenitoin, levetiracetam i midazolam, prema indikacijama. Randomizirana ispitivanja pokazala su da je fenobarbital vrlo učinkovit kao početna terapija kod novorođenčadi, iako njegov profil nuspojava zahtijeva praćenje. Lijekovi se prekidaju prije otpusta ako nema trajnih napadaja ili znakova epilepsije. [47]

Intenzivna njega uključuje osiguravanje adekvatne ventilacije i oksigenacije, održavanje normotermije izvan razdoblja hlađenja, korekciju glukoze i elektrolita, opreznu upotrebu kisika pod kontrolom pulsne oksimetrije, hemodinamsku podršku i korekciju koagulopatije. Ako se sumnja na infekciju, odmah se započinje antibakterijska terapija. [48]

Tablica 2. Terapijska hipotermija: ključni parametri

Parametar	Preporuke
Indikacije	Umjerena ili teška encefalopatija u ≥ trideset i šest tjedana s kriterijima za asfiksiju i/ili abnormalnom pozadinom prema amplitudno integriranom EEG-u
Start	U prvih šest sati života, po mogućnosti što ranije
Cilj	Temperatura je oko trideset i tri i pol stupnja tijekom sedamdeset i dva sata
Zagrijavanje	Sporo, oko pola stupnja na sat uz praćenje

Tablica 3. Liječenje napadaja u novorođenčadi s encefalopatijom

Linija	Priprema	Tipična početna doza	Komentari
Prvi	Fenobarbital	dvadeset miligrama po kilogramu intravenozno	Učinkovitiji od levetiracetama kao početna terapija prema podacima RCT-a
Drugi	Fosfenitoin ili levetiracetam	dvadeset miligrama po kilogramu ili šezdeset miligrama po kilogramu intravenozno	Izbor ovisi o komorbiditetu, uključujući srčane bolesti
Vatrostalno	Midazolam, lidokain i drugi	Prema protokolu odjela	Pregled u suradnji s neonatologom-neurologom

Tablica 4. Potporna njega na odjelu intenzivnog liječenja

Smjer	Cilj	Bilješke
Respiratorna podrška	Normokapnija i adekvatna oksigenacija	Izbjegavajte hiperoksiju, usredotočite se na pulsnu oksimetriju i plinove u krvi
Hemodinamika	Stabilan perfuzijski tlak	Inotropi prema indikaciji, oprezna infuzijska terapija
Metabolizam	Normoglikemija i normonatremija	Često praćenje, rano ispravljanje prekršaja
Zgrušavanje	Sprječavanje krvarenja	Praćenje trombocita i koagulograma, korekcija prema indikacijama

Tablica 5. Što se trenutno smatra dodatkom hipotermiji

Pristup	Trenutno stanje dokaza
Adjuvantni neuroprotektori, stanične i druge nove tehnologije	Aktivno istražuje se, ali nije rutinski; hipotermija ostaje standardna

Prevencija

Primarna prevencija usmjerena je na smanjenje rizika od akutne intranatalne hipoksije: kvalitetno vođenje trudnoće, pravovremena dijagnoza i liječenje infekcija i preeklampsije, praćenje rasta fetusa, racionalno vođenje poroda i spremnost za hitne opstetričke intervencije. [49]

Sekundarna prevencija uključuje rano prepoznavanje i upućivanje novorođenčadi sa znakovima encefalopatije u centar s pristupom hipotermiji i neuromonitoringu, s hlađenjem koje se započinje unutar prvih sati života. Standardizacija protokola smanjuje kašnjenja i poboljšava ishode. [50]

Tercijarna prevencija uključuje rano prepoznavanje i ispravljanje čimbenika koji pogoršavaju ishod, poput hipoglikemije, hipokalcemije, anemije, infekcija, kao i pravovremeni početak rehabilitacije i obiteljske podrške. [51]

Ključni element na svim razinama je osposobljavanje osoblja i interdisciplinarna koordinacija između opstetričara, anesteziologa, neonatologa i neurologa. [52]

Prognoza

Prognoza ovisi o početnoj težini prema Sarnatovoj ljestvici, trajanju pozadinske EEG depresije i obrascu lezije na MRI. Duboko oštećenje sive tvari i dugotrajna nepovoljna pozadina povezani su s visokim rizikom od teških posljedica. [53]

Terapijska hipotermija smanjuje rizik od smrti i teškog invaliditeta, ali ga ne eliminira u potpunosti, stoga su rana rehabilitacija i dinamičko praćenje od strane multidisciplinarnog tima ključni. [54]

Automatizirane i kvantitativne metode EEG analize u prvim satima života pokazuju visoku prognostičku točnost i vjerojatno će postati standard za donošenje odluka i obiteljske informacije. [55]

Čak i uz povoljne rane znakove, potrebno je pratiti kognitivne funkcije i jezik u ranom djetinjstvu, jer se neki deficiti pojavljuju kasnije. Rana intervencija poboljšava obrazovne i socijalne ishode. [56]

Često postavljana pitanja

• Jesu li "perinatalna encefalopatija" i "neonatalna encefalopatija" ista stvar?

Ne. Trenutna praksa preporučuje korištenje termina "neonatalna encefalopatija" kao sindromske dijagnoze u prvom tjednu života, a zatim navođenje uzroka, na primjer, "zbog hipoksično-ishemijske ozljede". Termin "perinatalna encefalopatija" bez navođenja geneze smatra se neinformativnim. [57]

• Koje je optimalno vrijeme za početak hipotermije?

Što je prije moguće, ali ne kasnije od šest sati života. Trajanje: sedamdeset dva sata s ciljanom temperaturom od oko trideset tri i pol stupnja i kontroliranim zagrijavanjem. [58]

• Koji antikonvulzivni lijek trebam prvo odabrati?

Fenobarbital ostaje lijek prve linije kod novorođenčadi, uključujući i one s hipoksično-ishemijskom encefalopatijom. Ako je neučinkovit, fosfenitoin, levetiracetam i midazolam se koriste prema protokolu. [59]

• Koji su najnepovoljniji znakovi na magnetskoj rezonanci?

Lezije bazalnih ganglija, talamusa i stražnjih grana unutarnjih kapsula, posebno u kombinaciji s produljenom depresijom EEG pozadine, predviđaju veći rizik motoričkog i kognitivnog oštećenja.[60]

• Je li istina da blagi oblici uvijek prolaze bez posljedica?

Ne uvijek. Nedavni podaci pokazuju rizik od suptilnih kognitivnih i bihevioralnih problema, stoga svu djecu treba pratiti i primiti ranu intervenciju. [61]