Popis hepatotoksičnih lijekova

Posljedice indukcije i inhibicije enzima

Kao rezultat indukcije enzima kod štakora koji su primali fenobarbital, dodjela ugljikovog tetraklorida izazvala je izraženu nekroznu zonu 3.

Pijenje alkohola znatno povećava toksičnost paracetamola: značajna oštećenja jetre moguća su sa samo 4-8 g lijeka. Očito, razlog za to je indukcija alkohola P450-3a (P450-II-E1), koja ima važnu ulogu u formiranju toksičnih metabolita. Osim toga, uključen je u oksidaciju nitrozamina u položaju alfa. Teoretski, to može povećati rizik od raka u bolesnika s alkoholizmom. Cimetidin, koji inhibira aktivnost oksidaza P450 sustava, koji imaju mješovitu funkciju, smanjuje hepatotoksični učinak paracetamola. Slično djeluje omeprazol. Visoke doze ranitidina također smanjuju metabolizam paracetamola, dok niske doze povećavaju hepatotoksičnost.

Uzimanje lijekova koji induciraju mikrosomalne enzime, kao što je fenitoin, dovodi do povećanja serumskog GGTP.

Gljive roda Amanita

Upotreba raznih gljivica roda  Amanita,  uključujući  A. Phalloides  i  A. Vema,  može dovesti do akutne insuficijencije jetre. Tijekom bolesti, postoje 3 faze.

• Stadij započinje 8-12 sati nakon konzumacije gljiva i manifestira se s mučninom, spastičnom boli u abdomenu i labavom stolicom u obliku rižinog bujona. Traje 3-4 dana.
• Stadij II karakterizira očito poboljšanje stanja pacijenata.
• Stadij III razvija degeneraciju jetre, bubrega i centralnog živčanog sustava masovnim uništenjem stanica. U jetri otkriva se značajna nekroza zone 3 u odsustvu značajne upalne reakcije. U slučajevima s kobnim ishodom, opaža se masna jetra. Unatoč ozbiljnom oštećenju jetre, oporavak je moguć.

Toksin fungoidnih gljiva potiskuje polimerizaciju aktina i uzrokuje kolestazu. Amanitin inhibira sintezu proteina inhibiranjem RNA.

Liječenje se sastoji u održavanju funkcije vitalnih organa svim mogućim sredstvima, uključujući hemodijalizu. Postoje izvještaji o uspješnoj transplantaciji jetre.

Salitsilatы

U bolesnika salicilate za akutnu reumatsku groznicu, juvenilni reumatoidni artritis, reumatski artritis i lupus kod odraslih može razviti akutno oštećenje jetre, pa čak i kroničnog aktivnog hepatitisa. Poremećaj jetre razvija se čak i uz nisku razinu salicilata u serumu (ispod 25 mg%).

Kokain

U akutnom opijanju kokainom i rabdomiolizom pojavljuju se biokemijski znakovi oštećenja jetre kod 59% bolesnika.

Kada se otkrije histološko ispitivanje jetre, nekroza zona 1, 2 ili kombinacija s plitkom kapljicom pretilosti zone 1.

Hepatotoksični je metabolit norkokain nitroksid koji nastaje tijekom N-metiliranja kokaina uz sudjelovanje citokroma P450. Visoko reaktivni metaboliti oštećuju jetru pomoću LPO, stvaranje slobodnih radikala i kovalentno vezanje na proteine jetre. Hepatotoksičnost kokaina poboljšava se unos induktora enzima, na primjer fenobarbital.

[1], [2], [3], [4], [5]

Hipertermija

Toplinski udar je praćen oštećenjem hepatocita, koji je u 10% slučajeva teški i može dovesti do smrti žrtve. Histološko ispitivanje otkriva izrazitu malu kapljicu masne infiltracije, stazu krvi, kolestazu (ponekad protokol), hemosiderozu i infiltraciju sinusoida primitivnim stanicama. U slučajevima s kobnim ishodom, izražava se dilatacija venule sustava portala. U biokemijskoj studiji može se primijetiti povećanje razine bilirubina, transaminazne aktivnosti i smanjenje razine protrombina i serumskog albumina. Šteta se razvija zbog hipoksije i izravnog djelovanja povišene temperature. Neke promjene mogu biti povezane s endotoksemijom. Pretilost povećava rizik od oštećenja jetre.

Toplinski udar tijekom fizičkog napora karakterizira kolaps, konvulzije, arterijska hipertenzija i hiperpirikacije. Može biti komplicirano rabdomiolizom i oštećenjem neurona malog mozga. U svrhu liječenja provode se hipotermija i rehidracija. Možda postoji potreba za transplantacijom jetre.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstaza) može uzrokovati sindrom maligne hipertermije s hepatocitnom nekrozom koja podsjeća na virusni hepatitis. Možda će biti potrebna transplantacija jetre.

Hipotermija

Iako u eksperimentalnim životinjama hipotermija otkriva izražene promjene u jetri, kod ljudi su beznačajne. Mala je vjerojatnost ozbiljnih oštećenja jetre djelovanjem niskih temperatura.

Opekline

U roku od 36-48 sati nakon opekotina u jetri, razvijaju se promjene koje se podsjećaju na sliku kad se otrosi ugljikovim tetrakloridom. Oni su praćeni beznačajnim pomacima u biokemijskim parametrima funkcije jetre.

[6], [7], [8], [9]

Nekroza hepatocita zone 1

Morfološke promjene nalikuju na sliku u slučaju oštećenja zone 3, ali su uglavnom ograničene zonom 1 (periportal).

Željezni sulfat

Slučajno davanje velikih doza željeznih sulfata dovodi do koagulacijske nekroze hepatocita zone 1 s nukleopijskom bolešću, karyorexis u odsutnosti ili slabe manifestacije upale.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Fosfor

Crveni fosfor je relativno netoksičan, ali je žuti fosfor izuzetno otrovan - čak 60 mg može biti smrtonosno. Prašak žutog fosfora, koji se koristi za uništavanje štakora ili za proizvodnju petardi, slučajno je ili sa suicidnom svrhom.

Otrovanje uzrokuje akutnu iritaciju želuca. Kod pranja vode moguće je detektirati fosfor. Izlazni zrak ima karakterističan miris češnjaka, a izmet često fosforizira. Žutica se razvija 3. I 4. Dan. Otrovanje može nastupiti fulminantno s razvojem komete i fatalnog ishoda u roku od 24 sata, ili češće, tijekom prvih 4 dana.

S biopsijom jetre otkriva se nekroza zone 1 s velikim i srednjim kapljicama masti infiltracije. Upala se izražava minimalno.

Oko polovice slučajeva završava oporavkom uz potpunu obnovu funkcije jetre. Specifičan tretman nije.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinak nekih lijekova uglavnom utječe na mitohondrije i sastoji se, posebno, u inhibiranju aktivnosti enzima dišnih lanaca. Klinički to se manifestira povraćanjem i tromosti pacijenta. Razvijaju se laktatacidoza, hipoglikemija i metabolička acidoza. Beta-oksidacija masnih kiselina u mitohondrijima prati razvoj kisele kapljice masne infiltracije. Elektronska mikroskopija otkriva oštećenje mitohondrija. Toksična oštećenja obuhvaćaju mnoge organe.

Valproat natrij

Oko 11% pacijenata koji su primali natrijev valproat ima asimptomatski porast aktivnosti transaminaze, što se smanjuje uz smanjenje doze ili uklanjanje lijeka. Međutim, može doći do ozbiljnijih hepatičnih reakcija čak i do smrtonosnog ishoda. Najčešće pate od djece i mladih - od 2,5 mjeseca do 34 godine, u 69% slučajeva starost pacijenata ne prelazi 10 godina. Muškarci se češće čude. Pojava prvih simptoma se opaža unutar 1 do 2 mjeseca nakon početka uzimanja lijeka i ne pojavljuje se nakon 6-12 mjeseci liječenja. Prve manifestacije uključuju povraćanje i oslabljenu svijest, uz hipoglikemiju i poremećaje zgrušavanja krvi. Osim toga, moguće je utvrditi i druge znakove karakteristične za sindrom maloljetne pretilosti.

Kada biopsija otkrila je malu kapljicu pretilosti, uglavnom u zoni 1. U zoni 3 nalazi se nekroza hepatocita različite težine. U elektronskoj mikroskopiji otkrivena je oštećenja mitohondrija.

Neispravnost mitohondrija, posebice beta-oksidacija masnih kiselina, uzrokovana je samim natrijevim valproatom ili njegovim metabolijama, osobito 2-propilpentanoičnom kiselinom. Polifarmija, vjerojatno induciranjem enzima, povećava vjerojatnost kobne toksične oštećenja jetre kod male djece. Povećanje razine amonijaka u krvi ukazuje da su enzimi ciklusa uree uklonjeni u mitohondrijima. Valproat natrij potiskuje sintezu uree čak iu zdravih ljudi, uzrokujući hyperammonemiju. Teške reakcije na lijek mogu biti posljedica kongenitalne insuficijencije enzima u ciklusu ureje, što međutim nije dokazano. Ipak, postoji izvješće o bolesniku s kongenitalnom insuficijencijom karbamoiltransferaze, koji je umro nakon uzimanja natrij valproata.

Tetratsiklinы

Tetraciklinima potiskuju proizvodnju transportnih proteina koji osiguravaju uklanjanje fosfolipida iz hepatocita, što dovodi do razvoja masne jetre.

Slučajevi smrti trudnica s kvarova bubrega i jetre, koji su se razvili nakon intravenske injekcije velikih doza tetraciklina u svrhu liječenja pijelonefritisa, opisani su. Osim toga, razvoj akutne masne jetre trudnica povezan je s tetraciklinom. Iako se oštećenja jetre vjerojatno razvijaju tek nakon intravenske primjene velikih doza tetraciklina, treba izbjegavati upotrebu tih lijekova od strane trudnica.

Analozi nukleozida s antivirusnim djelovanjem

U kliničkim ispitivanjima preparata FIAU (fluorirani derivat piridinskih nukleozida, izvorno predloženih za liječenje AIDS-a) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B, rezultati su bili tužni. Nakon 8-12 tjedana, dobrovoljci su razvili zatajenje jetre, mliječnu acidozu, hipoglikemiju, koagulopatiju, neuropatiju i insuficijenciju bubrega. Od toga, 3 bolesnika umrlo je zbog višestrukog zatajenja organa, 4 pacijenta je trebalo presađivanje jetre, u kojem je 2 umrlo. S biopsijom jetre otkrivena je pretilost mala kapljica i mitohondrijska oštećenja. Mehanizam lezije vjerojatno uključuje FIAU umjesto timidina u mitohondrijski genom.

U liječenju bolesnika s AIDS-om  didanozin je  opisao razvoj fulminantnog hepatitisa s teškom laktičkom acidozom. Neke nuspojave  zidovudina  i  zalcitabina  vjerojatno su povezane sa supresijom sinteze DNA u mitohondrijima. Lamivudin,  analog nukleozida koji je trenutno podvrgnut kliničkim ispitivanjima u bolesnika s hepatitisom B, nema ozbiljnih toksičnih učinaka i ne inhibira replikaciju mitohondrijske DNK u netaknutim stanicama.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Steatogepatit

Reakcija, nazvana  bezalkoholni steatohepatitis,  histološki nalikuje akutnom alkoholnom hepatitisu; Ponekad, elektronska mikroskopija otkriva znakove fosfolipidoze s lizosomima. Za razliku od istinskog alkoholnog hepatitisa, Malloryove teladi nalaze se u zoni 3.

Perheksenil maleat

Perheksilin maleat, koji se trenutno ne koristi kao analgetik, uzrokuje histološke promjene jetre slične akutnom alkoholnom hepatitisu. Oštećenje uzrokuje odsutnost pacijenata gena koji osigurava oksidaciju debrisoquina. Ovaj nedostatak dovodi do neuspjeha reakcije monooksidaze u jetrenim mikrosomima.

Amiodaron

Antiaritmički lijek amiodaron može uzrokovati toksičnu oštećenja pluća, rožnice, štitnjače, perifernih živaca i jetre. Kršenje biokemijskih parametara funkcije jetre zabilježeno je u 15-50% pacijenata.

Otrovni oštećenje jetre obično se razvija više od godinu dana nakon početka liječenja, ali se može pojaviti iu prvom mjesecu. Spektar kliničkih manifestacija je širok: od izoliranog asimptomatskog povećanja aktivnosti transaminaza do fulminantnog hepatitisa s smrtonosnim ishodom. Hepatotoksični učinak obično se očituje povećanom aktivnošću transaminaza i rijetko pomoću žutice. U slučaju asimptomatske bolesti, oštećenja jetre otkrivena su samo s planiranim biokemijskim testom krvi; jetra se ne povećava uvijek. Možda je razvoj teške kolestije. Amiodaron može dovesti do razvoja ciroze jetre s kobnim ishodom. Njegov toksični učinak može se manifestirati u djece.

Amiodaron ima veliku količinu raspodjele i produljeni T1 _{/ 2}, tako da je njegova povišena razina u krvi nakon prekida može trajati i tijekom nekoliko mjeseci. Amiodaron i njegov glavni metabolit N-desetilamiodaron mogu se naći u tkivu jetre nekoliko mjeseci nakon prekida. Vjerojatnost razvoja i jačina nuspojava ovise o koncentraciji lijeka u serumu. Dnevna doza amiodarona treba održavati unutar 200-600 mg.

Amiodaron je jodiran, a to dovodi do povećanja gustoće tkiva na računalnim tomogramima. Međutim, to ne odgovara stupnju oštećenja jetre.

Histološke promjene nalikuju akutni hepatitis alkohola fibroze ponekad označenom proliferacijom malih žučnih vodova. Mogući razvoj ozbiljne ciroze jetre. Elektronska mikroskopija pokazuje lamelarni tjelešaca lizosomi prepunim fosfolipida i sadrže mijelin figure. Amiodaron uvijek pojaviti i svjedočiti samo o dodiru s pripremom, a ne na opijenosti. Kada je izložen deetilamiodaronom amiodaron i kulture hepatocita štakora pojavio se u njima slični zrnati inkluzije Povećana makrofaga lizosomskog Zona 3 telad koja navodno sadrže jod, može poslužiti kao rani pokazatelj hepatotoksičnosti amiodaron. Možda sam ili njegov Glavni metabolit pripravak inhibira fosfolipaze lizosomalni pruža katabolizma fosfolipida.

Slična fosfolipidoza može se razviti parenteralnom prehranom i trimetoprimom / sulfametoksazolom (septrin, bakterim).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Sintetski estrogeni

Liječenje raka prostate s velikim dozama sintetičkih estrogena može uzrokovati sliku sličnu alkoholnom hepatitisu.

Antagonisti kalcija

Liječenje nifedipinom i diltiazemom može dovesti do razvoja steatohepatitisa, ali podaci o ovom pitanju nisu dovoljni.

[34], [35], [36], [37], [38],

Amodiakhin

Amodiaquin je antimalarijski lijek koji može uzrokovati reakciju jetre različite težine nakon 4-15 tjedana nakon početka liječenja. Stupanj oštećenja jetre ovisi o dozi i trajanju lijeka. Trenutno, za prevenciju malarije, amodiakin se ne koristi. U kulturi stanica sisavaca, lijek suprimira sintezu proteina.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Tsianamid

Cijanamid je inhibitor aldehid dehidrogenaze, koji se koristi za razvijanje averzije prema alkoholu. U bolesnika koji su primali ovaj lijek, u odsutnosti simptoma oštećenja jetre, biopsija je otkrila matematične staklene hepatocite u zoni 3 slične stanicama koje sadrže HBsAg. Međutim, ti hepatociti nisu bili obojani orseinom i bili su SHIC pozitivni. Nakon prekida lijeka nisu otkriveni.

[46], [47], [48], [49]

Fibroza

Fibrosis se razvija s većinom ljekovitih lezija jetre, ali samo s nekim je to dominantni simptom. Vlaknasto tkivo deponirano je u Disse prostor i ometalo protok krvi u sinusoidima, uzrokujući nekirrtičnu portalnu hipertenziju i oštećenu hepatocitnu funkciju. Šteta je uzrokovana djelovanjem toksičnih metabolita lijekova i obično je lokalizirana u zoni 3; Iznimka je metotreksat, koji utječe na zonu 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Metotreksat

Poraz jetre u liječenju metotreksata nastaje zbog stvaranja toksičnog metabolita u mikrosomima, što uzrokuje fibrozu i na kraju dovodi do ciroze. Mogući razvoj primarnog raka jetre. Hepatotoksičnost se obično javlja s produženom terapijom, na primjer, za psorijazu, reumatoidni artritis ili leukemiju. Kod reumatoidnog artritisa, rizik od toksičnih oštećenja jetre je niži nego s psorijazom. Poremećaj jetre rijetko se pojavljuje klinički. Kod biopsije jetre obično se javljaju reverzibilne promjene u dinamici, iako 3 od 45 pacijenata s reumatoidnim artritisom imaju ozbiljne oštećenja jetre. Stupanj težine fibroze može se kretati od minimalne, bez kliničke vrijednosti, do značajne mjere do ciroze, pri čemu lijek treba otkazati.

Ozbiljnost fibroze određena je dozom lijeka i trajanjem liječenja. Doziranje do 5 mg s intervalom od najmanje 12 sati 3 puta tjedno (15 mg na tjedan) smatra se sigurnom. Biopsiju jetre prije početka liječenja trebalo bi obavljati samo bolesnici iz skupine s visokim rizikom koji konzumiraju značajne količine alkohola ili koji imaju povijest bolesti jetre. Djelovanje transaminaza slabo odražava prisutnost bolesti jetre, no treba ga odrediti mjesečno; povećana transaminaza aktivnost je indikacija za biopsiju jetre. Biopsija jetre također se provodi za sve pacijente koji uzimaju metotreksat u roku od 2 godine ili primili ukupnu dozu lijeka koji prelazi 1,5 g.

Ultrazvuk (ultrazvuk) može otkriti fibrozu i odrediti indikacije za zaustavljanje uporabe metotreksata. Postoje izvještaji o transplantaciji jetre u bolesnika s teškim oštećenjem jetre metotreksatom.

Ostali citotoksični lijekovi

Razina hepatotoksičnosti drugih citotoksičnih lijekova je drugačija. Jetra ima iznenađujuće visoku otpornost na oštećenja ovih lijekova, vjerojatno zbog male proliferativne aktivnosti i visoke sposobnosti detoksifikacije.

Citostatički lijekovi u visokim dozama uzrokuju porast razine transaminaza. Metotreksat, azatioprin i ciklofosfamid uzrokuju nekrozu hepatocita zone 3, fibrozu i cirozu. Nakon liječenja leukemije s citostaticima, opažen je razvoj umjerene skleroze određenih portalnih zona, što je dovelo do pojave slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolest  može biti povezana s liječenjem ciklofosfamidom, busulfanom, ili rendgenskim zračenjem. Kod uzimanja citarabina zapažen je razvoj kolestaze, čija težina ovisi o dozi lijeka. Liječenje s azatioprinom može biti komplicirano razvojem  hepatokularne kolestaze. U liječenju spolnih ili anaboličkih steroidnih hormona, postoji širenje sinusoida, pelioza, razvoj tumora jetre. Kod kombinirane upotrebe lijekova mogu se povećati njihovi toksični učinci, na primjer, učinci 6-merkaptopurina poboljšani su doksorubicinom.

Dugotrajna upotreba citotoksičnih lijekova (bolesnici nakon transplantacije bubrega ili djece s akutnom limfocitnom leukemijom) dovode do kroničnog hepatitisa, fibroze i portalne hipertenzije.

Arsen

Osobito toksični su trovalentni organski spojevi arsena. Dugotrajno liječenje psorijaze s 1% otopinom arsenovog trioksida (Fowlerova otopina) opisalo je razvoj portalne hipertenzije u odsutnosti ciroze. Akutno trovanja arsenom (vjerojatno u svrhu ubijanja) uzrokuje perinizirajuću fibrozu i veno-okluzivnu bolest.

U Indiji, arsen, koji se nalazi u pitkoj vodi i alternativnoj medicini, može biti uzrok "idiopatske" portalne hipertenzije. U jetri se otkriva fibroza portalskih trakta i skleroza grana portalnih vena. Opisan je razvoj angiosarkoma.

[58], [59], [60], [61]

Vinil klorid

S dugogodišnjim industrijskim kontaktom s vinil kloridom razvija se hepatotoksična reakcija. Prvo, postoji skleroza portalnih venula u zoni 1, koja se klinički očituje splenomegalijom i portalnom hipertenzijom. Zatim se može razviti angiosarkom jetre i pelioze. Rani histološki znakovi kontakta s vinil kloridom su žarišna hiperplazija hepatocita i fokalna miješana hiperplazija hepatocita i sinusoidnih stanica. Slijedeći ove promjene, razvija se subkapsularni portal i perisinusoidalna fibroza.

Vitamin A

Vitamin A se sve više koristi u dermatologiji, prevenciji raka, hipogonadizmu, kao i osobama s poremećenom prehranom. Znakovi opijanja pojavljuju se pri uzimanju doze od 25,000 IU / dan tijekom 6 godina ili 50,000 IU / danu tijekom 2 godine. Zlostavljanje alkohola povećava intenzitet opijenosti.

Manifestacije opijenosti su mučnina, povraćanje, hepatomegalija, promjene u biokemijskim uzorcima i portalna hipertenzija. Ascites se mogu razviti kao rezultat akumulacije eksudata ili transudata. Histološki se detektira hiperplazija stanica koje sadrže masnoće (Ito stanice) koje sadrže vakuole koji fluoresciraju u UV svjetlu. Mogući razvoj fibroze i ciroze.

Dionice vitamina A se polako metaboliziraju pa se nakon prekinutog liječenja može naći još više mjeseci u jetri.

Retinoidы

Retinoidi su derivati vitamina A, koji se široko koriste u dermatologiji. Ozbiljna oštećenja jetre mogu uzrokovati etretinat, koji ima sličnu strukturu retinola. Hepatotoksični učinak također daje svoje metabolite acitretin i izotretinoin.

Vaskularna ozljeda

Primanje kontraceptiva ili liječenje anaboličkim steroidima može biti komplicirano žarišnom ekspanzijom sinusoida zone 1. Pojavljuju se hepatomegalija i bolovi u trbuhu, povećava se aktivnost serumskih enzima. Hepatska arteriografija otkriva proširene, razrijeđene grane jetrene arterije i neujednačena kontrasta parenhima.

Zaustavljanje unosa hormona dovodi do obrnutog razvoja tih promjena.

Sličan uzorak se opaža s upotrebom azatioprina nakon transplantacije bubrega. Nakon 1-3 godine, pacijenti mogu razviti fibrozu i cirozu jetre.

Pelioz

Ovom komplikacijom nastaju velike šupljine ispunjene krvlju, često obrubljene sinusnim stanicama. Neravnomjerno se raspoređuju, imaju promjer od 1 mm do nekoliko centimetara. Osnova formiranje šupljina može ležati detektirati elektronskim mikroskopom prolaz eritrocita kroz barijere endotelnih sinusoide s daljnji razvoj perisinusoidal fibroze.

Pelion se promatra s oralnim kontraceptivima, s tamoksifenskim liječenjem karcinoma dojke, te kod muškaraca - s androgenima i anaboličkim steroidima. Pelion je opisan nakon transplantacije bubrega. Osim toga, može se razviti kada se tretira s danazolom.

Veno-okluzivna bolest

Malo jetrene vene zone 3 osobito su osjetljive na toksičnu štetu, razvijaju subendotelijalni edem, a kasnije - kolagenizaciju. Po prvi put je bolest opisana u Jamajci kao toksičnog oštećenja maleni jetrenih vena pyrrolizidine alkaloid koji se nalazi u lišću ragwort, koji su bili dio neke vrste ljekovitog čaja. Kasnije je otkriven u Indiji, Izraelu, Egiptu, pa čak iu Arizoni. Njegov razvoj je povezan s potrošnjom pšenice, začepljenom heliotropom.

U akutnoj fazi, bolest se manifestira kao povećanje i bol u jetri, ascitesu i blagoj žutici. Nakon toga, moguće je potpuno oporavak, smrt ili prijelaz na subakutnu fazu s hepatomegalijom i recidivnim ascitesom. U kroničnoj fazi, ciroza se razvija bez ikakvih osobitosti. Bolest se dijagnosticira biopsijom jetre.

Azatioprin  uzrokuje endotelitis. Produljeno davanje azatioprina nakon transplantacije bubrega ili jetre popraćeno je širenjem sinusoida, pelioze, VOB-a i nodularne regenerativne hiperplazije jetre.

Liječenje citostaticima,  naročito ciklofosfamidom, azatioprinom, busulfanom, etopozidom, kao i ukupnim ozračenjem u dozi većoj od 12 Gy, prati razvoj PSA. PSA se također može razviti s visokom dozom citostatske terapije nakon transplantacije koštane srži. Morfološki se karakterizira velika zona oštećenja 3, koja obuhvaća hepatocite, sinusoide i posebno male venalne vene. Klinički, VOB manifestira žutica, povećanje i bol u jetri, povećanje tjelesne težine (ascites). U 25% pacijenata je teška i unutar 100 dana vodi do smrti.

Ozračivanje jetre. Jetra je vrlo osjetljiva na rendgensku terapiju. Zračenje hepatitisa razvija se kada ukupna doza zračenja jetre dosegne ili premašuje 35 Gy (10 Gy tjedno). Znakovi BEP pojavljuju se 1-3 mjeseca nakon prekida terapije. Oni mogu biti prolazni, ali u teškim slučajevima oni dovode do smrti od zatajenja jetre. Histološko ispitivanje otkriva krvarenje u zoni 3, fibroza i obliteriranje jetrenih venula.

Okluzija jetrene vene  (Badd-Chiari sindrom) opisana je nakon uzimanja oralnih kontraceptiva, kao i kod liječenja azatioprina nakon transplantacije bubrega.