Popis hepatotoksičnih lijekova

Posljedice indukcije i inhibicije enzima

Kao rezultat indukcije enzima kod štakora tretiranih fenobarbitalom, primjena ugljikovog tetraklorida uzrokovala je izraženiju nekrozu zone 3.

Konzumiranje alkohola značajno povećava toksičnost paracetamola: značajno oštećenje jetre moguće je već sa samo 4-8 g lijeka. Očito je to zbog indukcije P450-3a (P450-II-E1) alkoholom, koji igra važnu ulogu u stvaranju toksičnih metabolita. Osim toga, sudjeluje u oksidaciji nitrozamina u alfa položaju. Teoretski, to može povećati rizik od raka kod alkoholičara. Cimetidin, koji inhibira aktivnost P450 oksidaza miješane funkcije, smanjuje hepatotoksični učinak paracetamola. Omeprazol ima sličan učinak. Visoke doze ranitidina također smanjuju metabolizam paracetamola, dok niske doze povećavaju njegovu hepatotoksičnost.

Primjena lijekova koji induciraju mikrosomalne enzime, poput fenitoina, rezultira povišenim razinama GGT-a u serumu.

Gljive iz roda Amanita

Konzumiranje raznih gljiva roda Amanita, uključujući A. phalloides i A. vema, može dovesti do akutnog zatajenja jetre. Bolest se može podijeliti u 3 stadija.

• Prva faza počinje 8-12 sati nakon jedenja gljiva i karakteriziraju je mučnina, grčevi u trbuhu i rijetka stolica u obliku rižinog temeljca. Traje 3-4 dana.
• Drugi stadij karakterizira prividno poboljšanje stanja pacijenata.
• Stadij III uključuje distrofiju jetre, bubrega i središnjeg živčanog sustava s masivnim uništavanjem stanica. U jetri se otkriva izražena nekroza zone 3 u odsutnosti značajne upalne reakcije. Masna jetra se opaža u smrtnim slučajevima. Unatoč teškom oštećenju jetre, oporavak je moguć.

Toksin gljive faloidin inhibira polimerizaciju aktina i uzrokuje kolestazu. Amanitin inhibira sintezu proteina inhibirajući RNA.

Liječenje se sastoji od podržavanja funkcije vitalnih organa svim mogućim sredstvima, uključujući hemodijalizu. Postoje izvješća o uspješnoj transplantaciji jetre.

Salicilati

Akutno oštećenje jetre, pa čak i kronični aktivni hepatitis, mogu se razviti kod pacijenata koji primaju salicilate za akutnu reumatsku groznicu, juvenilni reumatoidni artritis, reumatoidni artritis u odraslih i sistemski eritemski lupus. Oštećenje jetre javlja se čak i pri niskim razinama salicilata u serumu (ispod 25 mg%).

Kokain

Kod akutne intoksikacije kokainom i rabdomiolize, biokemijski znakovi oštećenja jetre pojavljuju se u 59% pacijenata.

Histološki pregled jetre otkriva nekrozu zona 1, 2 ili kombinaciju s pretilošću malih kapljica zone 1.

Hepatotoksični metabolit je norkokain nitroksid, koji nastaje N-metilacijom kokaina uz sudjelovanje citokroma P450. Visoko reaktivni metaboliti oštećuju jetru lipidnom peroksidacijom, stvaranjem slobodnih radikala i kovalentnim vezanjem na proteine jetre. Hepatotoksičnost kokaina pojačava se primjenom induktora enzima, poput fenobarbitala.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hipertermija

Toplinski udar prati oštećenje hepatocita, koje je u 10% slučajeva teško i može dovesti do smrti žrtve. Histološkim pregledom otkriva se izražena finokapljična masna infiltracija, stagnacija krvi, kolestaza (ponekad duktalna), hemosideroza i infiltracija sinusoida primitivnim stanicama. U slučajevima s fatalnim ishodom izražena je dilatacija venula portalnog sustava. Biokemijskim pregledom može se uočiti porast bilirubina, aktivnosti transaminaza te smanjenje razine protrombina i albumina u serumu. Oštećenje se razvija kao posljedica hipoksije i izravnog učinka povišene temperature. Neke promjene mogu biti povezane s endotoksemijom. Pretilost povećava rizik od oštećenja jetre.

Toplinski udar tijekom fizičkog napora karakteriziraju kolaps, konvulzije, hipertenzija i hiperpireksija. Može biti kompliciran rabdomiolizom i oštećenjem cerebelarnih neurona. Liječenje uključuje hipotermiju i rehidraciju. Može biti potrebna transplantacija jetre.

3,4-Metilendioksimetamfetamin (ecstasy) može uzrokovati sindrom maligne hipertermije s nekrozom hepatocita koja nalikuje virusnom hepatitisu. Može biti potrebna transplantacija jetre.

Hipotermija

Iako se kod pokusnih životinja tijekom hipotermije opažaju značajne promjene u jetri, kod ljudi su one beznačajne. Vjerojatnost ozbiljnog oštećenja jetre zbog izloženosti niskim temperaturama je mala.

Opekline

Unutar 36-48 sati nakon opekline, u jetri se razvijaju promjene koje nalikuju slici trovanja ugljikovim tetrakloridom. Prate ih manje promjene u biokemijskim pokazateljima funkcije jetre.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Zona nekroze hepatocita 1

Morfološke promjene nalikuju slici s oštećenjem zone 3, ali su ograničene uglavnom na zonu 1 (periportalnu).

Željezov sulfat

Slučajno gutanje velikih doza željeznog sulfata rezultira koagulacijskom nekrozom hepatocita zone 1 s nukleopiknozom, karioreksom i odsutnošću ili blagom upalom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Crveni fosfor je relativno netoksičan, ali žuti fosfor je izuzetno otrovan - čak i 60 mg može biti smrtonosno. Prah žutog fosfora, koji se koristi za ubijanje štakora ili izradu petardi, uzima se slučajno ili u suicidalne svrhe.

Trovanje uzrokuje akutnu iritaciju želuca. U vodi za ispiranje može se otkriti fosfor. Zrak koji pacijent izdiše ima karakterističan miris češnjaka, a stolica je često fosforescentna. Žutica se razvija 3.-4. dana. Trovanje može fulminantno teći s razvojem kome i smrću unutar 24 sata ili, češće, unutar prva 4 dana.

Biopsija jetre otkriva nekrozu zone 1 s velikom i srednjom masnom infiltracijom. Upala je minimalna.

Oko polovica slučajeva završava oporavkom s potpunom obnovom funkcije jetre. Ne postoji specifičan tretman.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinak nekih lijekova utječe uglavnom na mitohondrije i sastoji se, posebno, u suzbijanju aktivnosti enzima dišnog lanca. Klinički se to manifestira povraćanjem i letargijom pacijenta. Razvija se laktična acidoza, hipoglikemija i metabolička acidoza. Beta-oksidacija masnih kiselina u mitohondrijima popraćena je razvojem finokapljične masne infiltracije. Elektronska mikroskopija otkriva oštećenje mitohondrija. Toksično oštećenje utječe na mnoge organske sustave.

Natrijev valproat

Otprilike 11% pacijenata koji primaju natrijev valproat ima asimptomatsko povećanje aktivnosti transaminaza, koje se smanjuje kada se doza smanji ili se lijek prekine. Međutim, mogu se razviti teže reakcije jetre, uključujući smrt. Uglavnom su pogođena djeca i mladi - od 2,5 mjeseca do 34 godine, u 69% slučajeva dob pacijenata ne prelazi 10 godina. Muškarci su češće pogođeni. Prvi simptomi pojavljuju se unutar 1-2 mjeseca nakon početka uzimanja lijeka i ne javljaju se nakon 6-12 mjeseci liječenja. Prve manifestacije uključuju povraćanje i oštećenje svijesti, praćeno hipoglikemijom i poremećajima zgrušavanja krvi. Osim toga, mogu se identificirati i drugi znakovi karakteristični za sindrom kapljične pretilosti.

Biopsija otkriva pretilost u obliku malih kapljica, uglavnom u zoni 1. U zoni 3 uočava se nekroza hepatocita različitog stupnja težine. Elektronska mikroskopija otkriva oštećenje mitohondrija.

Mitohondrijsku disfunkciju, posebno beta-oksidaciju masnih kiselina, uzrokuje sam natrijev valproat ili njegovi metaboliti, posebno 2-propilpentanska kiselina. Polifarmacija, vjerojatno putem indukcije enzima, povećava rizik od smrtonosnog toksičnog oštećenja jetre kod male djece. Uočeno povećanje amonijaka u krvi ukazuje na supresiju enzima ciklusa ureje u mitohondrijima. Natrijev valproat suzbija sintezu ureje čak i kod zdravih osoba, uzrokujući hiperamonemiju. Teške reakcije na lijek mogu biti posljedica kongenitalnih nedostataka enzima ciklusa ureje, što, međutim, nije dokazano. Međutim, postoji izvješće o pacijentu s kongenitalnim nedostatkom karbamoiltransferaze koji je umro nakon uzimanja natrijevog valproata.

Tetraciklini

Tetraciklini potiskuju proizvodnju transportnih proteina koji osiguravaju uklanjanje fosfolipida iz hepatocita, što dovodi do razvoja masne jetre.

Bilo je slučajeva da su trudnice umrle od hepatorenalnog zatajenja koje se razvilo nakon što su visoke doze tetraciklina primijenjene intravenozno za liječenje pijelonefritisa. Osim toga, akutna masna jetra u trudnoći povezana je s primjenom tetraciklina. Iako se oštećenje jetre vjerojatno javlja samo kod visokih doza tetraciklina primijenjenih intravenozno, ove lijekove treba izbjegavati kod trudnica.

Nukleozidni analozi s antivirusnim djelovanjem

Klinička ispitivanja FIAU-a (derivata fluoriranog piridinskog nukleozida izvorno predloženog za liječenje AIDS-a) kod pacijenata s kroničnim hepatitisom B dala su razočaravajuće rezultate. Nakon 8-12 tjedana, volonteri su razvili zatajenje jetre, laktacidozu, hipoglikemiju, koagulopatiju, neuropatiju i zatajenje bubrega. Od toga su 3 pacijenta umrla od zatajenja više organa, a 4 pacijenta su trebala transplantaciju jetre, tijekom koje su 2 umrla. Biopsija jetre otkrila je mikrovaskularnu pretilost i oštećenje mitohondrija. Mehanizam oštećenja vjerojatno se sastoji od ugradnje FIAU-a u mitohondrijski genom umjesto timidina.

Fulminantni hepatitis s teškom laktatnom acidozom zabilježen je kod pacijenata s AIDS-om liječenih didanozinom. Neke nuspojave zidovudina i zalcitabina vjerojatno su povezane sa supresijom sinteze mitohondrijske DNA. Lamivudin, nukleozidni analog koji se trenutno klinički ispituje kod pacijenata s hepatitisom B, nema značajne toksične učinke i ne suzbija replikaciju mitohondrijske DNA u intaktnim stanicama.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatitis

Reakcija, nazvana nealkoholni steatohepatitis, histološki nalikuje akutnom alkoholnom hepatitisu; elektronska mikroskopija ponekad otkriva značajke lizosomske fosfolipidoze. Za razliku od pravog alkoholnog hepatitisa, hijalinska Malloryjeva tjelešca nalaze se u zoni 3.

Perheksilin maleat

Perheksilin maleat, analgetik koji se danas više ne koristi, uzrokuje histološke promjene u jetri koje nalikuju akutnom alkoholnom hepatitisu. Lezije su uzrokovane odsutnošću gena kod pacijenata koji osigurava oksidaciju debrisokina. Ovaj defekt rezultira nedostatkom monooksidazne reakcije u mikrosomima jetre.

Amiodaron

Antiaritmik amiodaron može uzrokovati toksično oštećenje pluća, rožnice, štitnjače, perifernih živaca i jetre. Oštećena biokemijska funkcija jetre opaža se u 15-50% pacijenata.

Toksično oštećenje jetre obično se razvija više od godinu dana nakon početka liječenja, ali se može primijetiti i tijekom prvog mjeseca. Spektar kliničkih manifestacija je širok: od izoliranog asimptomatskog povećanja aktivnosti transaminaza do fulminantnog hepatitisa s fatalnim ishodom. Hepatotoksični učinak obično se manifestira kao povećanje aktivnosti transaminaza i, rijetko, kao žutica. U slučaju asimptomatskog tijeka, oštećenje jetre otkriva se samo tijekom rutinske biokemijske pretrage krvi; jetra se ne povećava uvijek. Moguć je razvoj teške kolestaze. Amiodaron može dovesti do razvoja ciroze jetre s fatalnim ishodom. Njegov toksični učinak može se manifestirati i kod djece.

Amiodaron ima veliki volumen distribucije i dugi T1 _/2, pa njegova povišena razina u krvi nakon prestanka primjene može trajati mnogo mjeseci. Amiodaron i njegov glavni metabolit N-desetilamiodaron mogu se otkriti u tkivu jetre nekoliko mjeseci nakon prestanka primjene. Vjerojatnost razvoja i težina nuspojava ovise o koncentraciji lijeka u serumu. Dnevna doza amiodarona treba se održavati unutar 200-600 mg.

Amiodaron sadrži jod, što rezultira povećanom gustoćom tkiva na CT snimkama. Međutim, to ne odgovara stupnju oštećenja jetre.

Histološke promjene nalikuju akutnom alkoholnom hepatitisu s fibrozom, a ponekad i s izraženom proliferacijom malih žučnih kanala. Može se razviti teška ciroza jetre. Elektronska mikroskopija otkriva lamelarna tijela lizosoma napunjena fosfolipidima i koja sadrže mijelinske figure. Uvijek se otkrivaju tijekom liječenja amiodaronom i ukazuju samo na kontakt s lijekom, a ne na intoksikaciju. Slične inkluzije pojavile su se u kulturama hepatocita štakora izloženih amiodaronu i deetilamiodaronu. Uvećani granularni makrofagi zone 3 s lizosomskim tijelima, koja očito sadrže jod, mogu poslužiti kao rani marker hepatotoksičnog učinka amiodarona. Moguće je da sam lijek ili njegov glavni metabolit potiskuje lizosomske fosfolipaze, koje osiguravaju katabolizam fosfolipida.

Slična fosfolipidoza može se razviti parenteralnom prehranom i liječenjem trimetoprimom/sulfametoksazolom (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Sintetski estrogeni

Liječenje raka prostate visokim dozama sintetskih estrogena može uzrokovati sliku koja nalikuje alkoholnom hepatitisu.

Antagonisti kalcija

Liječenje nifedipinom i diltiazemom može dovesti do razvoja steatohepatitisa, ali o tom pitanju nema dovoljno podataka.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiakin

Amodiakin je antimalarijski lijek koji može uzrokovati reakciju jetre različite težine 4-15 tjedana nakon početka liječenja. Stupanj oštećenja jetre ovisi o dozi i trajanju liječenja. Amodiakin se trenutno ne koristi za sprječavanje malarije. U staničnim kulturama sisavaca, lijek inhibira sintezu proteina.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Cijanamid

Cijanamid je inhibitor aldehid dehidrogenaze koji se koristi za izazivanje averzije prema alkoholu. Kod pacijenata koji su primali ovaj lijek, u odsutnosti simptoma oštećenja jetre, biopsija je otkrila hepatocite matiranog stakla u zoni 3 koji nalikuju stanicama koje sadrže HBsAg. Međutim, ti hepatociti se nisu obojili orceinom i bili su PAS-pozitivni. Nisu otkriveni nakon prestanka uzimanja lijeka.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibroza

Fibroza se javlja kod većine ozljeda jetre uzrokovanih lijekovima, ali je predominantna značajka samo kod nekoliko njih. Vlaknasto tkivo se taloži u Disseovom prostoru i ometa sinusoidni protok krvi, uzrokujući necirotsku portalnu hipertenziju i disfunkciju hepatocita. Ozljedu uzrokuju toksični metaboliti lijekova i obično je lokalizirana u zoni 3; iznimka je metotreksat, koji utječe na zonu 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotreksat

Oštećenje jetre tijekom liječenja metotreksatom uzrokovano je stvaranjem toksičnog metabolita u mikrosomima, što uzrokuje fibrozu i na kraju dovodi do ciroze. Može se razviti primarni rak jetre. Hepatotoksičnost se obično javlja tijekom dugotrajne terapije, kao što je psorijaza, reumatoidni artritis ili leukemija. Kod reumatoidnog artritisa rizik od toksičnog oštećenja jetre je manji nego kod psorijaze. Oštećenje jetre rijetko je klinički evidentno. Biopsija jetre obično otkriva reverzibilne promjene tijekom vremena, iako je teško oštećenje jetre zabilježeno kod 3 od 45 pacijenata s reumatoidnim artritisom. Stupanj fibroze može varirati od minimalnog, bez kliničkog značaja, do značajnog, uključujući cirozu, u kojem trenutku se lijek mora prekinuti.

Težina fibroze određena je dozom i trajanjem liječenja. Doziranje od 5 mg u intervalima od najmanje 12 sati tri puta tjedno (tj. 15 mg/tjedno) smatra se sigurnim. Biopsiju jetre prije liječenja treba provesti samo kod pacijenata s visokim rizikom koji konzumiraju značajne količine alkohola ili imaju bolest jetre u anamnezi. Aktivnost transaminaza loš je pokazatelj bolesti jetre, ali je treba mjeriti mjesečno; povišena aktivnost transaminaza indikacija je za biopsiju jetre. Biopsija jetre također se provodi kod svih pacijenata koji su uzimali metotreksat 2 godine ili su primili kumulativnu dozu lijeka veću od 1,5 g.

Ultrazvučni pregled (UZV) može otkriti fibrozu i odrediti indikacije za prekid uzimanja metotreksata. Postoje izvješća o transplantaciji jetre kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre uzrokovanim metotreksatom.

Drugi citostatički lijekovi

Stupanj hepatotoksičnosti drugih citostatika varira. Jetra je iznenađujuće otporna na oštećenja uzrokovana tim lijekovima, moguće zbog svoje niske proliferativne aktivnosti i visokog kapaciteta detoksikacije.

Citostatski lijekovi u visokim dozama uzrokuju porast razine transaminaza. Metotreksat, azatioprin i ciklofosfamid uzrokuju nekrozu hepatocita zone 3, fibrozu i cirozu. Nakon liječenja leukemije citostaticima uočen je razvoj umjerene skleroze nekih portalnih zona, što je dovelo do pojave slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolest može biti povezana s liječenjem ciklofosfamidom, busulfanom ili rendgenskim zračenjem. Prilikom uzimanja citarabina primjećuje se razvoj kolestaze, čija težina ovisi o dozi lijeka. Liječenje azatioprinom može biti komplicirano razvojem hepato-kanalikularne kolestaze. Prilikom liječenja spolnim ili anaboličkim steroidnim hormonima opaža se dilatacija sinusoida, pelioza i razvoj tumora jetre. U kombinaciji, toksični učinak lijekova može se pojačati, na primjer, učinci 6-merkaptopurina pojačani su doksorubicin.

Dugotrajna primjena citostatika (pacijenti nakon transplantacije bubrega ili djeca s akutnom limfocitnom leukemijom) dovodi do kroničnog hepatitisa, fibroze i portalne hipertenzije.

Arsen

Trovalentni organski spojevi arsena su posebno toksični. Portalna hipertenzija u odsutnosti ciroze zabilježena je kod dugotrajnog liječenja psorijaze s 1%-tnim arsenovim trioksidom (Fowlerova otopina). Akutno trovanje arsenom (vjerojatno homicidno) uzrokuje perisinusoidnu fibrozu i veno-okluzivnu bolest.

U Indiji, arsen u vodi za piće i narodnim lijekovima može biti uzrok "idiopatske" portalne hipertenzije. U jetri se nalazi fibroza portalnih puteva i skleroza ogranaka portalne vene. Opisan je razvoj angiosarkoma.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinil klorid

Dugotrajni industrijski kontakt s vinil kloridom rezultira razvojem hepatotoksične reakcije. U početku se pojavljuje skleroza portalnih venula u zoni 1, što se klinički manifestira splenomegalijom i portalnom hipertenzijom. Naknadno se mogu razviti angiosarkom jetre i pelioza. Rani histološki znakovi kontakta s vinil kloridom uključuju fokalnu hiperplaziju hepatocita i fokalnu miješanu hiperplaziju hepatocita i sinusoidnih stanica. Nakon ovih promjena slijedi razvoj subkapsularne portalne i perisinusoidne fibroze.

Vitamin A

Vitamin A se sve više koristi u dermatologiji, za prevenciju raka, hipogonadizam i kod osoba s poremećajima prehrane. Znakovi intoksikacije pojavljuju se kada se uzima u dozi od 25 000 IU/dan tijekom 6 godina ili 50 000 IU/dan tijekom 2 godine. Zlouporaba alkohola povećava težinu intoksikacije.

Manifestacije intoksikacije uključuju mučninu, povraćanje, hepatomegaliju, promjene u biokemijskim testovima i portalnu hipertenziju. Ascites se može razviti zbog nakupljanja eksudata ili transudata. Histološki se otkriva hiperplazija stanica koje pohranjuju masnoću (Ito stanice) koje sadrže vakuole koje fluoresciraju u UV svjetlu. Mogu se razviti fibroza i ciroza.

Zalihe vitamina A metaboliziraju se sporo, pa se može detektirati u jetri mnogo mjeseci nakon prestanka liječenja.

Retinoidi

Retinoidi su derivati vitamina A, koji se široko koriste u dermatologiji. Teško oštećenje jetre može uzrokovati etretinat, koji ima strukturu sličnu retinolu. Njegovi metaboliti acitretin i izotretinoin također imaju hepatotoksični učinak.

Oštećenje krvnih žila

Primjena kontracepcije ili terapija anaboličkim steroidima može biti komplicirana fokalnom dilatacijom sinusoida zone 1. Javljaju se hepatomegalija i bol u trbuhu, a aktivnost serumskih enzima se povećava. Hepatička arteriografija otkriva proširene, stanjune grane jetrene arterije i neujednačen parenhimski kontrast.

Prekid hormonske terapije dovodi do preokreta tih promjena.

Slična slika se opaža pri uzimanju azatioprina nakon transplantacije bubrega. Nakon 1-3 godine, pacijenti mogu razviti fibrozu i cirozu jetre.

Pelioza

Ova komplikacija rezultira stvaranjem velikih šupljina ispunjenih krvlju, često obloženih sinusoidnim stanicama. Neravnomjerno su raspoređene i imaju promjer od 1 mm do nekoliko centimetara. Stvaranje šupljina može se temeljiti na prolasku crvenih krvnih stanica kroz endotelnu barijeru sinusoida, što se otkriva elektronskom mikroskopijom, s naknadnim razvojem perisinusoidne fibroze.

Pelioza se opaža kod oralnih kontraceptiva, kod liječenja raka dojke tamoksifenom te kod muškaraca kod androgena i anaboličkih steroida. Pelioza je opisana nakon transplantacije bubrega. Može se razviti i kod liječenja danazolom.

Veno-okluzivna bolest

Male jetrene vene zone 3 posebno su osjetljive na toksična oštećenja, razvijajući subendotelni edem, a kasnije i kolagenizaciju. Bolest je prvi put opisana na Jamajci kao toksično oštećenje najmanjih jetrenih vena pirolizidinskim alkaloidima sadržanim u listovima krošnje, koji su bili dio nekih vrsta ljekovitog čaja. Naknadno je identificirana u Indiji, Izraelu, Egiptu, pa čak i Arizoni. Njezin razvoj povezan je s konzumacijom pšenice kontaminirane heliotropom.

U akutnoj fazi bolest se manifestira kao povećana i bolna jetra, ascites i blaga žutica. Nakon toga mogući su potpuni oporavak, smrt ili prijelaz u subakutni stadij s hepatomegalijom i rekurentnim ascitesom. U kroničnoj fazi razvija se ciroza koja nema nikakvih karakterističnih obilježja. Bolest se dijagnosticira biopsijom jetre.

Azatioprin uzrokuje endotelitis. Dugotrajna primjena azatioprina nakon transplantacije bubrega ili jetre povezana je sa sinusoidnom dilatacijom, peliozom, VOD-om i nodularnom regenerativnom hiperplazijom jetre.

Liječenje citostaticima, posebno ciklofosfamidom, azatioprinom, busulfanom, etopozidom, kao i totalno zračenje u dozi većoj od 12 Gy popraćeni su razvojem VOD-a. VOD se može razviti i kod terapije visokim dozama citostatika nakon transplantacije koštane srži. Morfološki se karakterizira opsežnim oštećenjem zone 3, koja obuhvaća hepatocite, sinusoide i posebno male jetrene venule. Klinički se VOD manifestira žuticom, povećanjem i bolovima u jetri te povećanjem tjelesne težine (ascites). U 25% bolesnika je težak i dovodi do smrti unutar 100 dana.

Zračenje jetre. Jetra je prilično osjetljiva na rendgensku terapiju. Radijacijski hepatitis razvija se kada ukupna doza zračenja jetre dosegne ili premaši 35 Gy (10 Gy tjedno). Znakovi VOD-a pojavljuju se 1-3 mjeseca nakon završetka terapije. Mogu biti prolazni, ali u teškim slučajevima dovode do smrti od zatajenja jetre. Histološki pregled otkriva krvarenja u zoni 3, fibrozu i obliteraciju jetrenih venula.

Okluzija hepatičke vene (Budd-Chiarijev sindrom) opisana je nakon upotrebe oralnih kontraceptiva i tijekom liječenja azatioprinom nakon transplantacije bubrega.