Poremećaj mehanizma djelovanja hormona

Promjene u reakcijama tkiva na određeni hormon mogu biti povezane s proizvodnjom abnormalne hormonske molekule, nedostatkom receptora ili enzima koji reagiraju na hormonsku stimulaciju. Identificirani su klinički oblici endokrinih bolesti kod kojih su promjene u interakcijama hormona i receptora uzrok patologije (lipoatrofični dijabetes, neki oblici inzulinske rezistencije, feminizacija testisa, neurogeni dijabetes insipidus).

Zajedničke značajke djelovanja bilo kojeg hormona su kaskadno pojačavanje učinka u ciljnoj stanici; regulacija brzine postojećih reakcija, a ne pokretanje novih; relativno dugotrajno (od minute do dana) očuvanje učinka živčane regulacije (brzo - od milisekunde do sekunde).

Za sve hormone, početna faza djelovanja je vezanje na specifični stanični receptor, što pokreće kaskadu reakcija koje dovode do promjena u količini ili aktivnosti brojnih enzima, što formira fiziološki odgovor stanice. Svi hormonski receptori su proteini koji nekovalentno vežu hormone. Budući da svaki pokušaj detaljnog predstavljanja ovog problema zahtijeva temeljito obuhvatiti temeljna pitanja biokemije i molekularne biologije, ovdje će biti dan samo kratak sažetak relevantnih pitanja.

Prije svega, treba napomenuti da hormoni mogu utjecati na funkciju pojedinih skupina stanica (tkiva i organa) ne samo posebnim učinkom na staničnu aktivnost, već i na općenitiji način, potičući povećanje broja stanica (što se često naziva trofičkim učinkom), kao i mijenjajući protok krvi kroz organ (adrenokortikotropni hormon - ACTH, na primjer, ne samo da potiče biosintetsku i sekretornu aktivnost stanica kore nadbubrežne žlijezde, već i povećava protok krvi u žlijezdama koje proizvode steroide).

Na razini pojedinačne stanice, hormoni obično kontroliraju jedan ili više koraka koji ograničavaju brzinu staničnih metaboličkih reakcija. Gotovo uvijek takva kontrola uključuje povećanu sintezu ili aktivaciju specifičnih proteinskih enzima. Specifičan mehanizam ovog utjecaja ovisi o kemijskoj prirodi hormona.

Vjeruje se da hidrofilni hormoni (peptidni ili aminski) ne prodiru u stanicu. Njihov kontakt je ograničen na receptore smještene na vanjskoj površini stanične membrane. Iako su posljednjih godina dobiveni uvjerljivi dokazi o "internalizaciji" peptidnih hormona (posebno inzulina), povezanost ovog procesa s indukcijom hormonskog učinka ostaje nejasna. Vezanje hormona na receptor pokreće niz intramembranskih procesa koji dovode do cijepanja aktivne katalitičke jedinice od enzima adenilat ciklaze koji se nalazi na unutarnjoj površini stanične membrane. U prisutnosti magnezijevih iona, aktivni enzim pretvara adenozin trifosfat (ATP) u ciklički adenozin monofosfat (cAMP). Potonji aktivira jednu ili više cAMP-ovisnih protein kinaza prisutnih u citosolu stanice, koje potiču fosforilaciju niza enzima, što uzrokuje njihovu aktivaciju ili (ponekad) inaktivaciju, a također može promijeniti konfiguraciju i svojstva drugih specifičnih proteina (na primjer, strukturnih i membranskih proteina), uslijed čega se pojačava sinteza proteina na razini ribosoma, mijenjaju se procesi transmembranskog prijenosa itd., tj. manifestiraju se stanični učinci hormona. Ključnu ulogu u ovoj kaskadi reakcija igra cAMP, čija razina u stanici određuje intenzitet razvijajućeg učinka. Enzim koji uništava unutarstanični cAMP, tj. pretvara ga u neaktivni spoj (5'-AMP), je fosfodiesteraza. Gornja shema je bit tzv. koncepta drugog glasnika, koji su prvi put predložili 1961. godine EV Sutherland i suradnici na temelju analize učinka hormona na razgradnju glikogena u stanicama jetre. Prvi glasnik smatra se samim hormonom koji se približava stanici izvana. Učinci nekih spojeva mogu biti povezani i sa smanjenjem razine cAMP-a u stanici (inhibicijom aktivnosti adenilat ciklaze ili povećanjem aktivnosti fosfodiesteraze). Treba naglasiti da cAMP nije jedini do danas poznati sekundarni glasnik. Ovu ulogu mogu imati i drugi ciklički nukleotidi, poput cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP), kalcijevih iona, metabolita fosfatidilinozitola i moguće prostaglandina nastalih kao rezultat djelovanja hormona na fosfolipide stanične membrane. U svakom slučaju, najvažniji mehanizam djelovanja sekundarnih glasnika je fosforilacija unutarstaničnih proteina.

Predviđa se još jedan mehanizam djelovanja lipofilnih hormona (steroidnih i tireoidnih), čiji receptori nisu lokalizirani na površini stanice, već unutar stanica. Iako je pitanje metoda prodiranja ovih hormona u stanicu trenutno diskutabilno, klasična shema temelji se na njihovom slobodnom prodiranju kao lipofilnih spojeva. Međutim, jednom kada uđu u stanicu, steroidni i tireoidni hormoni na različite načine dopiru do objekta svog djelovanja - jezgre stanice. Prvi interagiraju s citosolnim proteinima (receptorima), a rezultirajući kompleks - steroid-receptor - translocira se u jezgru, gdje se reverzibilno veže na DNA, djelujući kao aktivator gena i mijenjajući procese transkripcije. Kao rezultat toga, pojavljuje se specifična mRNA koja napušta jezgru i uzrokuje sintezu specifičnih proteina i enzima na ribosomima (translacija). Tireoidni hormoni koji ulaze u stanicu ponašaju se drugačije, izravno se vežući na kromatin jezgre stanice, dok citosolno vezanje ne samo da ne potiče, već čak i ometa nuklearnu interakciju ovih hormona. Posljednjih godina pojavili su se podaci o temeljnoj sličnosti mehanizama staničnog djelovanja steroidnih i tireoidnih hormona te da opisane razlike među njima mogu biti povezane s pogreškama u metodologiji istraživanja.

Posebna se pozornost posvećuje i mogućoj ulozi specifičnog proteina koji veže kalcij (kalmodulin) u modulaciji staničnog metabolizma nakon izlaganja hormonima. Koncentracija kalcijevih iona u stanici regulira mnoge stanične funkcije, uključujući metabolizam samih cikličkih nukleotida, pokretljivost stanice i njezinih pojedinačnih organela, endo- i egzocitozu, aksonski protok i oslobađanje neurotransmitera. Prisutnost kalmodulina u citoplazmi gotovo svih stanica sugerira njegovu značajnu ulogu u regulaciji mnogih staničnih aktivnosti. Dostupni podaci ukazuju na to da kalmodulin može djelovati kao receptor kalcijevih iona, tj. potonji stječu fiziološku aktivnost tek nakon vezanja na kalmodulin (ili slične proteine).

Otpornost na hormon ovisi o stanju kompleksa hormon-receptor ili o putovima njegovog postreceptorskog djelovanja. Stanična otpornost na hormone može biti uzrokovana promjenama receptora stanične membrane ili poremećajem veze s unutarstaničnim proteinima. Ovi poremećaji uzrokovani su stvaranjem abnormalnih receptora i enzima (obično kongenitalna patologija). Stečena otpornost povezana je s razvojem antitijela na receptore. Moguća je selektivna otpornost pojedinih organa na hormone štitnjače. Kod selektivne otpornosti hipofize, na primjer, razvijaju se hipertireoza i gušavost, koje se ponavljaju nakon kirurškog liječenja. Otpornost na kortizon prvi su opisali ASM Vingerhoeds i suradnici 1976. godine. Unatoč povećanom sadržaju kortizola u krvi, pacijenti nisu imali simptome Itsenko-Cushingove bolesti, uočena je hipertenzija i hipokalemija.

Rijetke nasljedne bolesti uključuju slučajeve pseudohipoparatireoidizma, koji se klinički manifestiraju znacima insuficijencije paratireoidne žlijezde (tetanija, hipokalcemija, hiperfosfatemija) s povišenim ili normalnim razinama paratireoidnog hormona u krvi.

Inzulinska rezistencija jedna je od važnih karika u patogenezi dijabetesa melitusa tipa II. Taj se proces temelji na poremećaju vezanja inzulina za receptor i prijenosu signala kroz membranu u stanicu. U tome značajnu ulogu ima inzulinska receptorska kinaza.

Inzulinska rezistencija temelji se na smanjenom unosu glukoze u tkiva i, posljedično, hiperglikemiji, što dovodi do hiperinzulinemije. Povećane razine inzulina pojačavaju unos glukoze u periferna tkiva, smanjuju proizvodnju glukoze u jetri, što može dovesti do normalne razine glukoze u krvi. Kada se funkcija beta stanica gušterače smanji, tolerancija glukoze je narušena i razvija se dijabetes melitus.

Kako se pokazalo posljednjih godina, inzulinska rezistencija u kombinaciji s hiperlipidemijom, arterijskom hipertenzijom, važan je čimbenik u patogenezi ne samo dijabetesa melitusa, već i mnogih drugih bolesti, poput ateroskleroze, hipertenzije, pretilosti. Na to je prvi ukazao Y. Reaven [Dijabetes - 1988., 37-P. 1595-1607] i taj simptomski kompleks nazvao metaboličkim sindromom "X".

Složeni endokrino-metabolički poremećaji u tkivima mogu ovisiti o lokalnim procesima.

Stanični hormoni i neurotransmiteri isprva su djelovali kao tkivni faktori, tvari koje potiču rast stanica, njihovo kretanje u prostoru, pojačavajući ili usporavajući određene biokemijske i fiziološke procese u tijelu. Tek nakon formiranja endokrinih žlijezda nastala je fina hormonska regulacija. Mnogi hormoni sisavaca također su tkivni faktori. Dakle, inzulin i glukagon djeluju lokalno kao tkivni faktori na stanice unutar otočića. Posljedično, sustav hormonske regulacije pod određenim uvjetima igra vodeću ulogu u životnim procesima kako bi se održala homeostaza u tijelu na normalnoj razini.

Godine 1968. istaknuti engleski patolog i histokemičar E. Pearce iznio je teoriju o postojanju u tijelu specijaliziranog, visoko organiziranog neuroendokrinog staničnog sustava, čije je glavno specifično svojstvo sposobnost njegovih sastavnih stanica da proizvode biogene amine i polipeptidne hormone (APUD sustav). Stanice uključene u APUD sustav nazivaju se apudociti. Prema prirodi funkcije, biološki aktivne tvari sustava mogu se podijeliti u dvije skupine: spojevi koji obavljaju strogo definirane specifične funkcije (inzulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin itd.) i spojevi s različitim funkcijama (serotonin, kateholamini itd.).

Ove se tvari proizvode u gotovo svim organima. Apudociti djeluju kao regulatori homeostaze na razini tkiva i kontroliraju metaboličke procese. Posljedično, u slučaju patologije (pojava apudoma u određenim organima) razvijaju se simptomi endokrine bolesti, koji odgovaraju profilu izlučenih hormona. Dijagnoza apudoma predstavlja značajne poteškoće i općenito se temelji na određivanju sadržaja hormona u krvi.

Mjerenje koncentracije hormona u krvi i urinu najvažnije je sredstvo za procjenu endokrinih funkcija. Pretrage urina u nekim su slučajevima praktičnije, ali razina hormona u krvi točnije odražava brzinu njihovog lučenja. Postoje biološke, kemijske i saturacijske metode za određivanje hormona. Biološke metode obično su radno intenzivne i niske specifičnosti. Isti nedostaci svojstveni su mnogim kemijskim metodama. Najčešće korištene su saturacijske metode temeljene na istiskivanju označenog hormona iz specifične veze s proteinima nosačima, receptorima ili antitijelima prirodnim hormonom sadržanim u analiziranom uzorku. Međutim, takva određivanja odražavaju samo fizikalno-kemijska ili antigenska svojstva hormona, a ne njihovu biološku aktivnost, koja se ne poklapa uvijek. U nekim slučajevima, određivanja hormona provode se pod specifičnim opterećenjima, što nam omogućuje procjenu rezervnog kapaciteta određene žlijezde ili integriteta mehanizama povratne veze. Preduvjet za proučavanje hormona je poznavanje fizioloških ritmova njegovog lučenja. Važno načelo procjene sadržaja hormona je istovremeno određivanje reguliranog parametra (na primjer, inzulina i glikemije). U drugim slučajevima, razina hormona uspoređuje se sa sadržajem njegovog fiziološkog regulatora (na primjer, pri određivanju tiroksina i hormona koji stimulira štitnjaču - TSH). To olakšava diferencijalnu dijagnostiku blisko povezanih patoloških stanja (primarni i sekundarni hipotireoidizam).

Suvremene dijagnostičke metode omogućuju ne samo identifikaciju endokrine bolesti, već i određivanje primarne veze u njezinoj patogenezi, a time i podrijetlo nastanka endokrine patologije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]