Poremećaj spavanja - Liječenje

Liječenje nesanice

Nesanica je simptom poremećaja spavanja, koji može biti manifestacija raznih bolesti. Stoga bi prvi korak prema liječenju nesanice trebao biti uporno traženje uzroka poremećaja spavanja. Tek utvrđivanjem uzroka nesanice može se razviti učinkovita strategija za njezino liječenje. Budući da su uzroci različiti, liječenje se može značajno razlikovati. U nekim slučajevima, pacijentima je prije svega potrebna pomoć u suočavanju sa stresom - to može zahtijevati konzultacije s psihoterapeutom ili psihologom. U slučajevima kada je poremećaj spavanja uzrokovan lošim navikama ili neispravnim postupcima pacijenata, važno ih je uvjeriti da se pridržavaju pravila higijene spavanja. Ako su poremećaji spavanja povezani sa somatskom ili neurološkom bolešću, zlouporabom psihoaktivnih tvari, upotrebom lijekova, tada je korekcija tih stanja najučinkovitiji način normalizacije sna.

Nesanica se često razvija na pozadini mentalnih poremećaja, prvenstveno depresije. Ako se pacijentu dijagnosticira teška depresija, uvijek se pažljivo pregledava zbog nesanice. Primjerice, na Hamiltonovoj ljestvici za ocjenjivanje depresije, koja se često koristi za procjenu težine depresije, 3 od 21 stavke posvećene su poremećajima spavanja. One procjenjuju poteškoće s usnivanjem, buđenjem usred noći i preranim jutarnjim buđenjima. S druge strane, depresiju uvijek treba isključiti kod pacijenta s nesanicom. Općeprihvaćeno je mišljenje da se san također poboljšava sa smanjenjem depresije. Iako ovaj obrazac podržava kliničko iskustvo, vrlo je malo posebnih studija koje bi procijenile promjene u snu na pozadini smanjenja depresije. Nedavna studija u kojoj su pacijenti s depresijom liječeni interpersonalnom psihoterapijom (bez upotrebe lijekova) pokazala je da je smanjenje težine depresije popraćeno pogoršanjem nekih pokazatelja spavanja - na primjer, stupnja njegove fragmentacije i delta aktivnosti u sporom snu. Osim toga, utvrđeno je da je niska delta aktivnost u sporom snu kod pacijenata koji su postigli remisiju bila povezana s većim rizikom od recidiva. Ovi podaci ukazuju na to da se pri procjeni stanja pacijenata treba uzeti u obzir odnos između fiziologije spavanja i depresije.

Posljednjih godina pojavio se prilično velik broj novih antidepresiva. Iako je njihova učinkovitost usporediva, značajno se razlikuju u nizu farmakoloških svojstava. Njihov mehanizam djelovanja povezan je s utjecajem na različite neurotransmiterske sustave središnjeg živčanog sustava, prvenstveno noradrenergički, serotonergički i dopaminergički. Većina antidepresiva mijenja aktivnost jednog ili više tih sustava, blokirajući ponovni unos medijatora presinaptičkim završecima.

Jedno od svojstava po kojima se antidepresivi značajno razlikuju jedni od drugih je selektivnost. Neki antidepresivi (na primjer, triciklički) imaju širok farmakološki profil, blokirajući različite vrste receptora u mozgu - histaminske (H1), muskarinske kolinergičke receptore, alfa-adrenergičke receptore. Nuspojave tricikličkih antidepresiva često se objašnjavaju neselektivnim učincima na mnoge vrste receptora. Na primjer, lijekovi poput amitriptilina i doksepina imaju izražen sedativni učinak, što se barem djelomično objašnjava njihovom sposobnošću blokiranja histaminskih H1 receptora. Triciklički antidepresivi sa sedativnim djelovanjem često se preporučuju pacijentima koji pate od depresije i nesanice. Neke studije su pokazale da ovi lijekovi skraćuju latentno razdoblje sna i smanjuju stupanj njegove fragmentacije.

Drugi antidepresivi su selektivniji i pretežno utječu samo na jedan neurotransmiterski sustav. Primjer su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), poput fluoksetina. Nesanica je jedna od najčešćih nuspojava SSRI-a, a javlja se u 20-25% slučajeva. Nekoliko studija koje su uključivale primjenu PSG-a pokazalo je štetan učinak SSRI-a na san: tijekom njihove upotrebe zabilježeno je smanjenje učinkovitosti spavanja i povećanje broja potpunih ili djelomičnih buđenja. Pretpostavlja se da je učinak SSRI-a na san posredovan povećanom stimulacijom serotoninskih 5-HT2 receptora. Ovo stajalište podupire činjenica da dva antidepresiva, nefazodon i mirtazapin, koji poboljšavaju san, prema predkliničkim studijama, učinkovito blokiraju 5-HT2 receptore. Relativno malo se zna o učinku mirtazapina na san. Međutim, učinak nefazodona na san proučen je dovoljno detaljno - i kod zdravih osoba i kod pacijenata s depresijom. U jednoj studiji provedena je komparativna studija učinaka nefazodona i fluoksetina kod pacijenata s depresijom i poremećajima spavanja. Učinak lijekova na san procijenjen je pomoću PSG-a. Oba lijeka dovela su do značajnog i usporedivog smanjenja depresivnih simptoma, ali njihovi učinci na san bili su različiti. Pacijenti koji su uzimali fluoksetin pokazali su nižu učinkovitost spavanja i veći broj buđenja od pacijenata koji su uzimali nefazodon.

Ovi rezultati pokazuju da različiti antidepresivi različito utječu na fiziologiju spavanja, unatoč približno jednakim antidepresivnim učincima. Prilikom odabira lijeka za liječenje pacijenta s depresijom i nesanicom, treba uzeti u obzir njegov učinak na arhitekturu spavanja. Mnogi kliničari preferiraju kombinirati antidepresiv s aktivirajućim učinkom (npr. fluoksetin) s hipnotikom kod pacijenata s depresijom i nesanicom. Iako je ova praksa široko rasprostranjena i podržavaju je mnogi stručnjaci, njezina učinkovitost i sigurnost nisu proučavane u kontroliranim ispitivanjima korištenjem objektivnih metoda procjene poput PSG-a. U praksi se često koristi kombinacija trazodona, antidepresiva s izraženim sedativnim učinkom (obično u vrlo niskim dozama) s aktivirajućim lijekom poput fluoksetina. Unatoč popularnosti ove kombinacije i uvjerenju mnogih kliničara u njezinu učinkovitost, nema podataka koji bi dokazali učinkovitost takve strategije.

Medicinsko liječenje nesanice

Za mnoge pacijente s nesanicom, lijekovi su bitna, ako ne i obavezna, komponenta liječenja. Tijekom proteklih desetljeća, za liječenje nesanice korišteni su razni lijekovi. U prošlosti su se barbiturati (npr. sekobarbital) ili hipnotici slični barbituratima poput kloral hidrata posebno široko koristili u liječenju nesanice. Sada se rijetko koriste zbog čestih nuspojava, visokog rizika od ovisnosti o lijekovima i simptoma odvikavanja kod dugotrajne upotrebe.

Trenutno se sedativni antidepresivi poput amitriptilina i trazodona često koriste za liječenje nesanice. Učinkovitost ovih lijekova u liječenju kombinacije depresije i nesanice je neupitna. Međutim, mnogi liječnici propisuju sedativne antidepresive u relativno malim dozama pacijentima s nesanicom koji ne pate od depresije. Ova se praksa objašnjava, barem djelomično, željom da se izbjegne dugotrajna upotreba tableta za spavanje, koja je povezana s rizikom od ovisnosti i sindroma odvikavanja. Kao što kliničko iskustvo pokazuje, niske doze antidepresiva doista uzrokuju simptomatsko poboljšanje kod mnogih pacijenata s kroničnom nesanicom. Ova učinkovitost i sigurnost ove metode liječenja nisu dokazane u kliničkim ispitivanjima. Također treba uzeti u obzir da ova klasa lijekova može uzrokovati ozbiljne nuspojave, iako su rjeđe pri niskim dozama.

Benzodiazepini

Trenutno su najčešće korišteni lijekovi za liječenje nesanice benzodiazepini, uključujući triazolam, temazepam, kvazepam, estazolam, flurazepam i derivat imidazopiridina zolpidem.

Benzodiazepinski hipnotici se razlikuju prvenstveno po brzini djelovanja (brzini početka učinka), poluživotu i broju aktivnih metabolita. Među benzodiazepinskim hipnoticima, triazolam, estazolam i flurazepam imaju brže djelovanje. Temazepam djeluje sporo; kvazepam zauzima srednji položaj. U nekim slučajevima, poznavanje ove karakteristike lijekova važno je za odabir liječenja. Na primjer, ako pacijent ima problema sa spavanjem, lijek s brzim djelovanjem bit će učinkovitiji. Pacijent mora biti obaviješten o brzini djelovanja lijeka. Pacijent treba uzeti lijek s brzim djelovanjem neposredno prije spavanja; ako ga uzme prerano, izlaže se riziku od pada ili drugih nezgoda.

Trajanje djelovanja lijeka određeno je trajanjem razdoblja polueliminacije i prisutnošću aktivnih metabolita. Sposobnost lijekova da održavaju san i vjerojatnost nekih nuspojava ovise o tim pokazateljima. Benzodiazepini se obično dijele na lijekove kratkog djelovanja (T1/2 ne više od 5 sati), lijekove srednjeg (srednjeg) djelovanja (T1/2 od 6 do 24 sata) i lijekove dugog djelovanja (T1/2 više od 24 sata). Prema ovoj klasifikaciji, triazolam se klasificira kao lijekovi kratkog djelovanja, estazolam i temazepam se klasificiraju kao lijekovi srednjeg djelovanja, flurazepam i kvazepam se klasificiraju kao lijekovi dugog djelovanja. Ali trajanje djelovanja također ovisi o aktivnim metabolitima. Na primjer, kvazepam i flurazepam se klasificiraju kao lijekovi dugog djelovanja, uzimajući u obzir razdoblje polueliminacije primarnih tvari, a njihovi aktivni metaboliti imaju još dulje razdoblje polueliminacije. Zbog toga se oba lijeka mogu akumulirati u tijelu kada se uzimaju ponovljeno.

Kratkodjelujući i dugodjelujući benzodiazepini imaju niz svojstava koja treba uzeti u obzir pri liječenju nesanice. Dakle, kratkodjelujući benzodiazepini nisu karakterizirani fenomenom naknadnog djelovanja, koji se može izraziti dnevnom pospanošću, usporavanjem psihomotornih reakcija, oštećenjem pamćenja i drugih kognitivnih funkcija. Osim toga, uz ponovljenu upotrebu praktički nemaju tendenciju akumulacije. Nedostaci lijekova kratkog djelovanja uključuju nisku učinkovitost kod poremećaja održavanja sna (česta noćna buđenja, prerano jutarnje buđenje), kao i mogućnost razvoja tolerancije i povratne nesanice. Lijekovi dugog djelovanja učinkoviti su kod poremećaja održavanja sna, imaju anksiolitički učinak tijekom dana. Pri njihovoj upotrebi postoji manji rizik od razvoja tolerancije i povratne nesanice. Nedostaci lijekova dugog djelovanja su, prije svega, mogućnost razvoja dnevne pospanosti, oštećenje pamćenja, drugih kognitivnih i psihomotornih funkcija, kao i rizik kumulacije pri ponovljenoj upotrebi.

Učinkovitost i sigurnost benzodiazepina odobrenih za upotrebu kod nesanice detaljno su proučavane u prospektivnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima korištenjem PSG-a. Klinička ispitivanja pokazala su da benzodiazepini poboljšavaju kvalitetu sna, što se izražava skraćivanjem latentnog razdoblja sna, smanjenjem broja buđenja tijekom noći. Kao rezultat toga, pacijent se osjeća odmornije i budnije. Nuspojave uključuju uglavnom pospanost tijekom dana, oštećenje pamćenja, drugih kognitivnih i psihomotornih funkcija, vrtoglavicu i povratnu nesanicu. Vjerojatnost nuspojava ovisila je o farmakološkim svojstvima lijeka, prvenstveno o razdoblju polueliminacije i sposobnosti stvaranja aktivnih metabolita.

Prema PSG-u, benzodiazepini su skratili latenciju uspavljivanja, smanjili stupanj fragmentacije sna, smanjujući broj potpunih ili djelomičnih buđenja i trajanje budnosti nakon početka sna te povećali učinkovitost spavanja. Uočeno je nekoliko promjena u fiziologiji i arhitekturi sna na pozadini liječenja benzodiazepinima. Na primjer, u fazi II, EEG je otkrio značajno povećanje zastupljenosti vretena sna, ali klinički značaj ovog učinka nije poznat. Kod dugotrajne upotrebe benzodiazepina uočena je supresija sporovalnog sna i REM sna, ali nije poznato ima li to ikakve štetne učinke.

Povratna nesanica javlja se s različitom učestalošću nakon naglog prestanka kronične upotrebe benzodiazepina. Ovaj fenomen je dobro proučen korištenjem PSG-a. Povratna nesanica javlja se mnogo češće nakon prestanka uzimanja kratkodjelujućih benzodiazepina nego dugodjelujućih. Ova komplikacija ima važne kliničke implikacije. Dakle, pacijent koji pati od teške nesanice vjerojatno će primijetiti poboljšanje kada uzima benzodiazepin. Kod dugotrajne upotrebe, s vremenom će se razviti određena tolerancija na lijek, ali ukupna kvaliteta sna i dalje će biti bolja nego prije liječenja. Ako pacijent naglo prestane uzimati lijek ili rastreseno propusti dozu, pojavit će se povratna nesanica (osobito ako je pacijent uzimao kratkodjelujući benzodiazepin). Iako je ovo farmakološki inducirana reakcija, pacijent vjeruje da je to pogoršanje same bolesti zbog nedostatka liječenja. Kada se benzodiazepin ponovno uvede, pacijent doživljava gotovo trenutno poboljšanje. Dakle, iako je pojava nesanice bila samo reakcija na odvikavanje od lijeka, pacijent dolazi do zaključka da mora kontinuirano uzimati lijek kako bi održao dobar san. Takav razvoj događaja jača pacijentovo uvjerenje da je dugotrajna upotreba tableta za spavanje neophodna. U tom smislu, pacijente treba upozoriti na mogućnost povratne nesanice ako se propusti doza i savjetovati im postupno ukidanje lijeka tijekom 3-4 tjedna, kao i određene psihološke tehnike za smanjenje nelagode ako se razvije povratna nesanica.

Pacijente također treba upozoriti na opasnost kombiniranja benzodiazepina s alkoholom, što može dovesti do teške respiratorne depresije i može biti fatalno. Benzodiazepine treba izbjegavati ili koristiti s izuzetnim oprezom kod pacijenata s opstruktivnom apnejom u snu, jer ovi lijekovi deprimiraju respiratorni centar i povećavaju atoniju mišića tijekom spavanja, povećavajući stupanj opstrukcije dišnih putova. Benzodiazepine također treba koristiti s oprezom kod starijih osoba koje često imaju isprekidan san noću. Ako uzmu benzodiazepin prije spavanja, mogu pasti kada se probude usred noći kako bi otišli na WC, jer lijek uzrokuje zbunjenost, dezorijentaciju i vrtoglavicu. Osim toga, starije osobe često uzimaju nekoliko lijekova, što omogućuje interakcije između benzodiazepina i drugih lijekova. Prije svega, treba uzeti u obzir mogućnost interakcije benzodiazepina s blokatorima histaminskih H1- i H2-receptora i drugim psihotropnim lijekovima. Na primjer, antidepresiv nefazodon, koji se metabolizira putem jetrenog mikrosomalnog enzima CYPII D-4, može stupiti u interakciju s triazolobenzodiazepinima (uključujući triazolam, koji se metabolizira istim enzimom).

Benzodiazepini djeluju na brojna mjesta koja se nazivaju benzodiazepinski receptori. Benzodiazepinski receptor je komponenta GABA receptora. GABA je makromolekularni receptorski kompleks koji sadrži mjesta koja vežu druge neuroaktivne tvari, uključujući etanol, barbiturate i konvulzivni pikrotoksin. Stimulacija GABA receptora povećava priljev kloridnih iona u stanicu, što dovodi do hiperpolarizacije stanične membrane - ovaj mehanizam posreduje inhibitorni učinak GABA. Stimulacija mjesta vezanja benzodiazepina povećava odgovor na GABA, što dovodi do veće hiperpolarizacije u prisutnosti fiksne količine GABA. U odsutnosti GABA ili s inaktivacijom GABA receptora, stimulacija benzodiazepinskog receptora neće izazvati fiziološki odgovor.

GABA-A receptor se sastoji od pet pojedinačnih podjedinica. Mogu se kombinirati na različite načine, što određuje varijabilnost populacije GABA-A receptora i, shodno tome, benzodiazepinskih receptora. S farmakološkog gledišta, postoji nekoliko vrsta benzodiazepinskih receptora. Dakle, benzodiazepinski receptori 1. tipa lokalizirani su uglavnom u mozgu i, očito, posreduju u anksiolitičkim i hipnotičkim učincima benzodiazepina. Benzodiazepinski receptori 2. tipa koncentrirani su u leđnoj moždini i pružaju učinak opuštanja mišića. Benzodiazepinski receptori 3. tipa (periferni tip receptora) nalaze se i u mozgu i u perifernim tkivima; ostaje nejasno pružaju li oni bilo koji aspekt psihotropnog djelovanja benzodiazepina ili ne.

Benzodiazepini mogu izazvati niz bihevioralnih učinaka kod predstavnika različitih bioloških vrsta, uključujući sedativni učinak ovisan o dozi, što je omogućilo njihovu upotrebu kao hipnotika. Benzodiazepini se godinama koriste i kao anksiolitici - taj je učinak predviđen u laboratorijskom modelu stresa, koji je pokazao antikonfliktni učinak ovih lijekova. Osim toga, benzodiazepini imaju antikonvulzivne i mišićno-relaksantne učinke, koji se također koriste u kliničkoj praksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Nebenzodiazepinski hipnotici

Iako se neki novi hipnotici strukturno razlikuju od benzodiazepina, oni također djeluju putem benzodiazepinskih receptora. Istodobno, postoje neke razlike u mehanizmu djelovanja benzodiazepinskih i nebenzodiazepinskih hipnotika. Dok se benzodiazepini vežu na gotovo sve vrste benzodiazepinskih receptora u mozgu, nebenzodiazepinski hipnotici selektivno interagiraju samo s receptorima tipa 1. To ima važno fiziološko i kliničko značenje. Dok benzodiazepini uzrokuju usporedive sedativne i mišićno-relaksantne učinke s minimalnom relaksacijom mišića, nebenzodiazepinski receptori (npr. zolpidem) imaju sedativni učinak koji značajno premašuje mišićno-relaksantni učinak. Osim toga, nebenzodiazepinski receptori uzrokuju manje nuspojava od benzodiazepina. Međutim, selektivnost djelovanja zolpidema, kako je pokazano eksperimentalnim studijama, očituje se samo u niskim dozama i nestaje kada se koriste visoke doze.

Klinička ispitivanja zolpidema, zaleplona i zopiklona pokazala su da skraćuju latentno razdoblje sna i, u manjoj mjeri, smanjuju stupanj njegove fragmentacije. Karakterizira ih brzi početak djelovanja, relativno kratko vrijeme poluraspada (za zolpidem, približno 2,5 sata) i odsutnost aktivnih metabolita. Za razliku od benzodiazepina, zolpidem i zaleplon minimalno potiskuju sporovalni i REM san, iako su podaci o tome donekle kontradiktorni.

Rizik od povratne nesanice nakon prekida uzimanja zolpidema i zaleplona vrlo je nizak. U jednoj studiji, pacijenti s nesanicom liječeni su triazolamom ili zolpidemom tijekom 4 tjedna, a zatim su prešli na placebo. Pacijenti koji su uzimali triazolam imali su više povratne nesanice pri prelasku na placebo nego pacijenti koji su uzimali zolpidem. Potrebna su daljnja kontrolirana ispitivanja kako bi se procijenila sposobnost nebenzodiazepinskih hipnotika da smanje povratnu nesanicu.

Iako nebenzodiazepinski hipnotici značajno poboljšavaju početak sna, manje su učinkoviti od benzodiazepina u održavanju sna i ranom jutarnjem buđenju. Manje je vjerojatno da će uzrokovati posljedice od benzodiazepina, dijelom zbog kraćeg poluživota. Manje stupaju u interakciju s alkoholom i deprimiraju disanje kod pacijenata s opstruktivnom apnejom u snu. Međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se potvrdili ovi obećavajući preliminarni rezultati.

Poznavanje farmakoloških karakteristika različitih tableta za spavanje pomaže u odabiru najučinkovitijeg i najsigurnijeg lijeka.

Barbiturati

Neki barbiturati, posebno oni srednjeg i dugog trajanja (npr. sekobarbital i amobarbital), još se uvijek koriste kod nesanice. Zbog svog sedativnog učinka skraćuju latentno razdoblje sna i smanjuju njegovu fragmentaciju. Međutim, većina somnologa preporučuje njihovo propisivanje u izuzetno rijetkim slučajevima zbog visokog rizika od nuspojava. Značajni nedostaci barbiturata su: velika vjerojatnost razvoja tolerancije i fizičke ovisnosti, teški sindrom odvikavanja pri naglom prestanku uzimanja lijeka, mogućnost duboke depresije respiratornog centra pri kombinaciji s alkoholom te smrt u slučaju predoziranja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Antihistaminici

Difenhidramin i drugi antihistaminici se široko koriste za nesanicu. Mnoge tablete za spavanje koje se mogu kupiti bez recepta sadrže antihistaminik kao glavni aktivni sastojak. Sedativni antihistaminici doista mogu biti korisni za nesanicu, ali samo nekoliko kliničkih ispitivanja pokazalo je da su umjereno učinkoviti za ovo stanje. Međutim, tolerancija na hipnotičke učinke antihistaminika često se razvija, ponekad unutar nekoliko dana. Štoviše, mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući paradoksalno uzbuđenje i antikolinergičke učinke. To je poseban problem za starije pacijente koji često uzimaju druge antikolinergičke lijekove.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Neuroleptici

Brojni neuroleptici (na primjer, klorpromazin) imaju izražen sedativni učinak. Neuroleptici sa sedativnim učinkom indicirani su uglavnom za poremećaje spavanja u bolesnika s aktivnom psihozom i teškom agitacijom. Međutim, s obzirom na rizik od ozbiljnih nuspojava, uključujući tardivnu diskineziju, njihova upotreba u svakodnevnoj praksi se ne preporučuje za liječenje nesanice.

Triptofan

Triptofan je esencijalna aminokiselina, prekursor serotonina. Budući da je serotonin uključen u regulaciju sna, uključujući fazu uspavljivanja, sugerirano je da bi triptofan mogao biti koristan kao hipnotik. Interes za triptofan porastao je posebno nakon što su eksperimentalne studije pokazale da primjena velikih doza triptofana povećava koncentraciju serotonina u mozgu. Dakle, unos triptofana mogao bi povećati aktivnost serotonergičnih sustava u mozgu i izazvati hipnotički učinak. Nekoliko kliničkih ispitivanja potvrdilo je umjereni hipnotički učinak triptofana, koji se uglavnom izražava u skraćivanju latencije sna. Međutim, prije nekoliko godina, studije u Sjedinjenim Državama su zaustavljene nakon izvješća o razvoju nekih ozbiljnih nuspojava na pozadini unosa triptofana, uključujući eozinofiliju i mialgiju, a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Kasnije je utvrđeno da su te nuspojave uzrokovane nečistoćom u lijeku, a ne samom aminokiselinom. Međutim, nakon ove priče, triptofan se praktički ne koristi u Sjedinjenim Državama, iako se u nekim europskim zemljama još uvijek koristi u ograničenim razmjerima za liječenje nesanice.

Melatonin

Melatonin je stekao popularnost kao novi i učinkovit tretman za nesanicu, zahvaljujući medijskom oglašavanju. Međutim, do danas je samo mali broj studija procijenio njegovu učinkovitost i sigurnost. Možda najimpresivniji rezultati postignuti su s melatoninom za liječenje nesanice kod starijih osoba. Budući da je melatonin dodatak prehrani, često ga koriste pacijenti koji nisu prošli odgovarajuće testiranje. Učinkovitost i sigurnost melatonina tek trebaju biti dokazane u robusnijim kliničkim ispitivanjima. Treba napomenuti da, budući da je lijek dostupan bez recepta, neki pacijenti mogu uzimati veće doze od onih testiranih u kontroliranim ispitivanjima.

Liječenje kronične nesanice

Iako stručnjaci općenito preporučuju korištenje tableta za spavanje ograničeno vrijeme, obično ne dulje od 3-4 tjedna, nesanica je često kronična. Stoga se nakon prestanka uzimanja tableta za spavanje simptomi nesanice neizbježno vraćaju kod mnogih pacijenata, čak i ako se uz to koriste i nefarmakološki tretmani.

Ako pacijent nastavi uzimati tabletu za spavanje, učinkovitost lijeka s vremenom se smanjuje, očituje se njegov učinak na fiziološke mehanizme spavanja, što dovodi do smanjenja kvalitete sna. Ova vrsta zabrinutosti pojavila se u vezi s rezultatima istraživanja benzodiazepina: neki su pacijenti razvili toleranciju ili fizičku ovisnost o tim lijekovima, povratnu nesanicu i druge manifestacije sindroma odvikavanja.

Naravno, dugotrajna upotreba tableta za spavanje povezana je s određenim rizikom. Međutim, liječnik se suočava sa stvarnim problemom: kako pomoći pacijentu s kroničnom nesanicom, koji zbog poremećaja spavanja doživljava teške emocionalne poremećaje, smanjuje radnu sposobnost itd. Štoviše, kronične poremećaje spavanja prati povećana smrtnost. U tom smislu, potrebno je odvagnuti prednosti i nedostatke određene metode liječenja za svakog pacijenta kako bi se razvio najoptimalniji plan terapije. Potrebno je detaljno informirati pacijenta o opasnostima povezanim s primjenom tableta za spavanje i kako ih izbjeći. Prije svega, potrebno je upozoriti da se ne može naglo prekinuti ili preskočiti uzimanje lijeka. Nefarmakološke metode liječenja treba koristiti što je više moguće.

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i učinkovitosti tableta za spavanje pri dugotrajnoj upotrebi, ali neki od podataka su ohrabrujući.

U jednoj studiji, pacijentima s nesanicom davan je zolpidem tijekom 360 dana. Učinkovitost lijeka nije se smanjila tijekom studije, a nuspojave, ako ih je bilo, uglavnom su bile blage. Potrebna su daljnja istraživanja o učinkovitosti i sigurnosti dugotrajne terapije kako bi se razvile optimalne preporuke za upotrebu lijekova za spavanje kod pacijenata s kroničnom nesanicom.

Liječenje drugih poremećaja spavanja

Liječenje pretjerane dnevne pospanosti

Prekomjerna dnevna pospanost može biti manifestacija opstruktivne apneje u snu, narkolepsije, idiopatske hipersomnije ili posljedica poremećenog noćnog sna ili nedostatka sna (bez obzira na uzrok).

Opstruktivna apneja u snu

Opstruktivna apneja u snu važan je javnozdravstveni problem, ali farmakološko liječenje ima mali utjecaj. Acetazolamid, nikotin, strihnin, medroksiprogesteron i neki antidepresivi, posebno protriptilin, predlagani su u raznim vremenima za liječenje opstruktivne apneje u snu. Predloženo je da je medroksiprogesteron koristan zbog svog stimulirajućeg učinka na respiratorni centar. Antidepresivi (poput protriptilina) mogu biti korisni zbog svog supresivnog učinka na REM fazu sna, tijekom koje se javlja većina epizoda apneje.

Nažalost, rezultati kliničkih ispitivanja ovih sredstava kod opstruktivne apneje u snu bili su razočaravajući. Najčešće korištene metode liječenja ovog stanja danas su pozicijska terapija (pacijenta se uči kako izbjegavati ležanje na leđima dok spava), intraoralni uređaji (uključujući one koji sprječavaju zavlačenje jezika unatrag), kirurški zahvati (npr. tonzilektomija, adenoidektomija, traheostomija, uveopalatofaringoplastika) i uređaji za stvaranje kontinuiranog pozitivnog tlaka u gornjim dišnim putovima. Potonja metoda se posebno široko koristi i često se smatra metodom izbora za opstruktivnu apneju u snu.

Osnovna istraživanja patofiziologije poremećaja disanja tijekom spavanja usredotočila su se na ulogu različitih neurotransmiterskih sustava u regulaciji aktivnosti mišića gornjih dišnih putova. Pokazalo se da serotonergički neuroni u kaudalnoj raphe nucleus projiciraju u motoričke neurone koji kontroliraju aktivnost mišića gornjih dišnih putova. Farmakološki agensi koji ciljaju ove serotonergične putove mogli bi poboljšati učinkovitost liječenja apneje u snu.

Narkolepsija

Narkolepsija je bolest koju karakterizira povećana dnevna pospanost, praćena katapleksijom i drugim karakterističnim simptomima. Njezino liječenje uglavnom se temelji na primjeni psihostimulansa u kombinaciji s lijekovima koji poboljšavaju noćni san, koji je često poremećen kod narkolepsije. U nekim slučajevima pacijentima se savjetuje da uzimaju kratke pauze za spavanje tijekom dana. Važno je s pacijentima razgovarati o pitanjima vezanim uz sposobnost upravljanja automobilom, kao i o problemima koji nastaju u vezi s bolešću na poslu ili u školi.

Kod narkolepsije se posebno često koriste psihostimulansi dekstroamfetamin, metilfenidat, pemolin ili antidepresivi s aktivirajućim djelovanjem, poput protriptilina i fluoksetina. Psihostimulansi uglavnom ispravljaju dnevnu pospanost i napade sna, ali imaju mali učinak na katapleksiju. Antidepresivi smanjuju manifestacije katapleksije, ali su mnogo manje učinkoviti u odnosu na dnevnu pospanost.

Iako psihostimulansi imaju značajan terapijski učinak kod narkolepsije, u mnogim slučajevima olakšavajući život pacijenata i poboljšavajući njihovu kvalitetu života, primjena ovih lijekova nailazi na niz značajnih ograničenja. Mogu negativno utjecati na kardiovaskularni sustav, doprinoseći ubrzanju otkucaja srca i porastu krvnog tlaka, te mogu uzrokovati nesanicu, tjeskobu, uznemirenost, nemir i, rjeđe, druge mentalne poremećaje. Osim toga, kod njihove dugotrajne upotrebe postoji rizik od razvoja tolerancije i ovisnosti, a kod naglog prestanka njihove upotrebe moguć je izražen sindrom odvikavanja. Kako bi se spriječio razvoj tolerancije, preporučuje se redovito (na primjer, svaka 2-3 mjeseca) smanjivati dozu psihostimulansa ili ga potpuno otkazati, organizirajući odmor od lijekova.

Problemi povezani s dugotrajnom primjenom psihostimulansa prisiljavaju nas da tražimo nova sredstva za liječenje narkolepsije. Posljednjih godina modafinil se sve više koristi za narkolepsiju. Kontrolirane studije pokazale su da modafinil učinkovito smanjuje dnevnu pospanost, ali nema značajan učinak na katapleksiju. Stoga modafinil može biti lijek izbora kod pacijenata s teškom dnevnom pospanošću, ali relativno blagom katapleksijom. U slučajevima kada pacijenti imaju i teške manifestacije katapleksije, kombinacija modafinila i protriptilina, koja je učinkovita kod katapleksije, čini se obećavajućom. Međutim, potrebna su klinička istraživanja kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost takve kombinacije.

Modafinil ima očite prednosti u odnosu na druge psihostimulanse zbog povoljnijeg profila nuspojava. Prilikom njegove upotrebe najčešće se primjećuju glavobolja i mučnina; istovremeno su nuspojave iz kardiovaskularnog sustava i agitacija mnogo rjeđe; osim toga, rizik od razvoja tolerancije, ovisnosti i sindroma odvikavanja je manji.

Vjeruje se da se učinak psihostimulansa (poput amfetamina i metilfenidata) objašnjava povećanim oslobađanjem norepinefrina i dopamina u onim područjima mozga koja su uključena u održavanje budnosti, takozvanim "centrima za buđenje". Rizik od razvoja ovisnosti o lijekovima može biti povezan s povećanom dopaminergičkom aktivnošću. Prekliničke studije pokazale su da modafinil aktivira "centre za buđenje" bez značajnog utjecaja na kateholaminergičke neurotransmiterske sustave. To može objasniti nizak rizik od razvoja ovisnosti o lijekovima. Temeljni mehanizam djelovanja modafinila ostaje nepoznat.

Periodični pokreti udova tijekom spavanja. Prevalencija periodičnih pokreta udova tijekom spavanja značajno se povećava s godinama i najveća je kod starijih osoba. Ovo stanje često je povezano sa sindromom nemirnih nogu.

Periodični pokreti udova mogu dovesti do fragmentacije sna, što se obično izražava u pritužbama pacijenata na nesanicu, nemiran san i pospanost tijekom dana.

Nekoliko lijekova korišteno je za smanjenje periodičnih pokreta udova tijekom spavanja s različitim uspjehom. Najčešće korišteni lijek je benzodiazepin dugog djelovanja, poput klonazepama. Kliničke studije učinkovitosti benzodiazepina kod periodičnih pokreta udova tijekom spavanja dale su mješovite rezultate. Međutim, pokazalo se da klonazepam smanjuje broj buđenja, poboljšava kvalitetu sna (na temelju subjektivnih osjeta) i smanjuje pospanost tijekom dana. Budući da sami benzodiazepini mogu uzrokovati pospanost tijekom dana, važno je osigurati da nuspojave ne nadmašuju potencijalne koristi liječenja.

Drugi smjer u farmakološkom liječenju periodičnih pokreta udova je primjena dopaminergičnih lijekova, poput L-DOPA ili agonista dopaminskih receptora (bromokriptin, pramipeksol, ropinirol). Brojne studije pokazale su da ovi lijekovi smanjuju periodične pokrete udova tijekom spavanja i ublažavaju manifestacije sindroma nemirnih nogu. Međutim, prilikom njihove upotrebe, sljedeći dan nakon uzimanja lijeka mogu se razviti povratni simptomi u obliku anksioznosti, uznemirenosti i nesanice. Rijetko se kod pacijenata javljaju psihotični simptomi dok uzimaju L-DOPA.

Opioidi se također koriste za liječenje periodičnih pokreta udova tijekom spavanja. Prijavljeno je da opioidi smanjuju periodične pokrete udova tijekom spavanja i sindrom nemirnih nogu. Međutim, budući da nose rizik od zlouporabe i ovisnosti, treba ih koristiti s oprezom i samo kada benzodiazepini, L-DOPA ili agonisti dopaminskih receptora nisu djelovali.

Poremećaji ponašanja pri spavanju

Tijekom spavanja može se epizodno pojaviti ili pojačati niz autonomnih ili bihevioralnih promjena. Izraz "parasomnije" koristi se za opisivanje psihomotornih fenomena specifično povezanih s različitim fazama spavanja. Parasomnije koje se javljaju tijekom faze sporog sna uključuju hodanje u snu (somnambulizam) i noćne strahove. Poremećaj ponašanja u REM fazi spavanja, kao što i samo ime govori, uključuje određene radnje, ponekad nasilne i agresivne, koje se javljaju tijekom REM faze spavanja i često odražavaju sadržaj snova. Ova stanja moraju se razlikovati od noćnih epileptičkih napadaja. Diferencijalna dijagnoza je često nemoguća bez PSG-a, koji može otkriti epileptičku aktivnost kod pacijenata s napadajima.

Kao i kod drugih poremećaja spavanja, liječenje poremećaja ponašanja spavanja je učinkovitije ako je uzrok poznat. Kod pacijenata s noćnim epileptičkim napadajima treba odabrati režim liječenja koji je najučinkovitiji za utvrđeni oblik epilepsije. Klonazepam je učinkovit kod poremećaja ponašanja spavanja u REM fazi. Ove pacijente treba podvrgnuti dodatnim testovima kako bi se isključile fokalne lezije srednjeg mozga ili drugih dijelova moždanog debla. Ako se utvrdi uzrok, treba liječiti temeljni poremećaj. Kod parasomnija je učinkovitost terapije lijekovima ograničena. Psihološko savjetovanje i tehnike modifikacije ponašanja najučinkovitije su u tim slučajevima.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Poremećaji cirkadijalnog ritma spavanja

Ova skupina poremećaja spavanja uključuje endogene poremećaje cirkadijalnog ritma, kao što su sindrom uznapredovale faze spavanja, sindrom odgođene faze spavanja, nepravilni ciklusi spavanja i buđenja (s trajanjem različitim od 24 sata) i poremećaji spavanja uzrokovani radom u smjenama ili jet lagom.

Liječenje ovih poremećaja prvenstveno uključuje psihološko savjetovanje i korekciju obrazaca ponašanja usmjerenih na prilagodbu promijenjenom cirkadijalnom ritmu. Fototerapija se također koristi kod poremećaja spavanja povezanih s poremećajima cirkadijalnog ritma. Izlaganje svjetlosti provodi se u određenim razdobljima 24-satnog ciklusa kako bi se on pomaknuo u željenom smjeru. Na primjer, izlaganje svjetlosti navečer omogućuje pomicanje endogenog ritma tako da san nastupi kasnije, a izlaganje svjetlosti rano ujutro omogućuje pomicanje ritma tako da san nastupi ranije. Očito je da je učinak izlaganja svjetlosti na endogeni cirkadijalni ritam posredovan promjenama u lučenju melatonina.

S farmakološkog gledišta, primjena melatonina novi je obećavajući smjer u liječenju poremećaja spavanja povezanih s poremećajima cirkadijalnog ritma, ali potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenila njegova učinkovitost. Sposobnost melatonina da izazove fazni pomak u ciklusu spavanja i buđenja dokazana je i u eksperimentalnim i u kliničkim studijama. Objavljeno je nekoliko preliminarnih izvješća o blagotvornom učinku melatonina na poremećaje spavanja uzrokovane smjenskim radom ili jet lagom. Pokazalo se da melatonin izaziva fazni pomak i da ima izravan hipnotički učinak. Kako optimizirati ravnotežu između učinka melatonina na cirkadijalni ritam i hipnotičkog učinka pitanje je koje treba riješiti. Trenutno je u tijeku potraga među kemijskim analozima melatonina za spojem koji bi bio superiorniji melatoninu u selektivnosti, učinkovitosti i sigurnosti.

Drugi tretmani za nesanicu

U otprilike polovice bolesnika s nesanicom uzrok se ne može utvrditi čak ni nakon pažljivog pregleda. Liječenje u takvim slučajevima, koji se smatraju idiopatskom nesanicom, prvenstveno je simptomatsko i usmjereno je na sprječavanje novog kruga u daljnjem razvoju poremećaja spavanja. Većina stručnjaka smatra da tablete za spavanje treba koristiti s izuzetnim oprezom kod većine bolesnika s nesanicom. Nedavno je predložen niz metoda koje mogu poslužiti kao alternativa ili dodatak liječenju nesanice lijekovima. Neke od njih opisane su u nastavku.

1. Pravila higijene spavanja. Razgovor o različitim aspektima higijene spavanja s pacijentom često pomaže u promjeni njegovih obrazaca ponašanja, što pozitivno utječe na kvalitetu sna. Kako bi se razvile najučinkovitije mjere, pacijentu se preporučuje da neko vrijeme vodi detaljan "dnevnik spavanja", analizirajući koji se važni obrasci mogu prepoznati.
2. Kontrola podražaja. Ovo je tehnika modifikacije ponašanja koja može smanjiti vjerojatnost nesanice i pomoći pacijentu da se bolje nosi sa stresom koji nesanica donosi. Na primjer, kontrola podražaja sugerira da pacijent treba ići spavati samo kada se osjeća jako pospano. Ako ne može zaspati u razumnom roku, savjetuje mu se da ne čeka da dođe san, već da ustane i ode u drugu sobu. Također je važno ne spavati tijekom dana.
3. Metode opuštanja. Različite metode opuštanja, uključujući biofeedback, meditaciju, tehnike dubokog opuštanja mišića, omogućuju vam postizanje jedne stvari - opuštanja, što je posebno važno u situaciji povećane napetosti. Važno je pacijenta naučiti metodama opuštanja, uz pomoć kojih će moći brže zaspati.
4. Kognitivna terapija. Iako je izvorno razvijena za liječenje depresije, kognitivna terapija može biti korisna i za pacijente s poremećajima spavanja. Mnogi pacijenti s poremećajima spavanja skloni su katastrofalno percipirati simptome, što može doprinijeti kroničnom karakteru nesanice. Prepoznavanje negativnih ideja povezanih s bolešću i razvijanje racionalnijeg stava prema njoj može značajno poboljšati stanje pacijenata.
5. Terapija ograničenja sna. Nedavno razvijena metoda koja uključuje ograničavanje vremena provedenog u krevetu noću (npr. od 1:00 do 6:00 sati). Nakon što ustanu iz kreveta u 6:00 sati, pacijent pod svaku cijenu izbjegava dnevni san, bez obzira na to koliko je uspio spavati prethodne noći, te ide u krevet najranije u 1:00 sat. Na taj se način postupno nakuplja deficit sna, zbog čega s vremenom pacijent brže zaspi i njegov san postaje čvršći. Nakon postizanja stabilnog poboljšanja, vrijeme provedeno u krevetu postupno se povećava. Ova metoda, koja je prilično oštra prema pacijentima, često daje dobre rezultate.
6. Psihoterapija. Mnogi ljudi pate od nesanice zbog ozbiljnih psihosocijalnih ili osobnih problema. U tim slučajevima pacijenta treba uputiti specijalistu na psihoterapiju. Ako osoba nije u stanju prepoznati i učinkovito riješiti svoje psihološke probleme, osuđena je na recidive poremećaja spavanja.

Važno je da liječnik razumije različite nelijekovne tretmane za nesanicu. Objavljen je niz popularnih knjiga koje opisuju te metode. U nekim slučajevima preporučljivo je uputiti pacijente psihoterapeutima ili somnolozima koji su dobro upućeni u nelijekovne tretmane poremećaja spavanja.