Metoda pripreme endometrija za implantaciju kod žena s endokrinim oblikom neplodnosti

Jedna od glavnih funkcija endometrija je osigurati implantaciju i nidaciju embrija. Važnu ulogu u tom procesu igra zrelost endometrija, njegova sinkronizacija s hormonskom pozadinom tijekom menstrualnog ciklusa. Glavni dijagnostički kriterij za procjenu stanja endometrija za implantaciju je njegova debljina, čiji su optimalni parametri za početak trudnoće 9-12 mm. Poremećaji u sazrijevanju endometrija uglavnom su povezani s dishormonalnim stanjima, promjenama u opskrbi krvlju u maternici i njezinom hipoplazijom, traumom endometrija kao posljedicom pretjerano aktivne kiretaže itd. Apoptoza, koja je odgovorna za održavanje homeostaze u tkivima tijela, igra važnu ulogu u procesu rasta i diferencijacije endometrija.

Rehabilitacija endometrija shvaća se kao terapija usmjerena na obnavljanje njegovih funkcija. Kako bi se poboljšala proliferacija u svim strukturama endometrija, trenutno se koristi ciklička hormonska terapija prirodnim estrogenima u kombinaciji s gestagenima u povećanim dozama. Literatura sadrži podatke o visokoj učinkovitosti korištenja egzogenog dušikovog oksida (NO) u kompleksnom liječenju endokrine neplodnosti. Terapijski učinak NO u liječenju hormonskih poremećaja temelji se na činjenici da hipofiza prima široko razgranatu NO-ergičku inervaciju iz hipotalamusa i modulira lučenje glavnih hormona hipofize koji utječu na jajnike i osiguravaju rast i razvoj folikula i endometrija.

S obzirom na važnu ulogu NO u regulaciji hormonske sinteze, korekciji poremećaja endotelne relaksacije, kao i pozitivan učinak NO na stanje centralne hemodinamike, može se koristiti za poboljšanje sazrijevanja i trofizma endometrija.

U studiji je sudjelovalo 75 žena reproduktivne dobi podijeljenih u 2 skupine. Kontrolna skupina (Skupina 1) uključivala je 15 zdravih, potencijalno plodnih žena. Glavna skupina (Skupina 2) uključivala je 60 žena s endokrinom neplodnošću u trajanju od 2 do 5 godina. Uzrok neplodnosti kod pregledanih pacijentica bio je poremećeno sazrijevanje endometrija na pozadini anovulacijskog menstrualnog ciklusa (MC) i nedostatka lutealne faze, što je potvrđeno ultrazvučnim pregledima, dinamikom promjena koncentracija serumskih hormona u različitim fazama menstrualnog ciklusa i funkcionalnim dijagnostičkim testovima (FDT). Dijagnoza je postavljena nakon isključivanja imunoloških i muških čimbenika neplodnosti (detaljan spermogram muža), odsutnosti anatomskih promjena u maternici i jajovodima te tubalno-peritonealnog čimbenika neplodnosti (prema histerosalpingografiji). Klinički simptomi „neadekvatnog“ endometrija uključivali su različite poremećaje menstrualnog ciklusa (amenoreja, hipomenoreja, menometroragija), pobačaj, neuspješne pokušaje IVF-a, izostanak trudnoće nakon laparoskopije zbog sindroma policističnih jajnika (PCOS), leiomioma maternice itd.

Pregled žena proveden je prema planu tijekom 3-5 mjeseci u skladu s jedinstvenim protokolom odobrenim naredbom Ministarstva zdravstva Ukrajine od 28.12.2002. br. 503 „O poboljšanju opstetričke i ginekološke skrbi u Ukrajini“.

Stanje endometrija u različitim fazama menstrualnog ciklusa kod pacijentica s endokrinom neplodnošću određeno je transabdominalnom ehografijom pomoću aparata Medison 128 BW standardnom tehnikom. Prema korištenoj metodi terapije, pacijentice skupine 2 podijeljene su u tri podskupine: podskupina 2-a - 20 žena s endokrinom neplodnošću, kod kojih je korekcija sazrijevanja endometrija (EMC) provedena primjenom duphastona (didrogesteron); podskupina 2-6 - 20 žena s endokrinom neplodnošću, kod kojih je EMC proveden primjenom NO; podskupina 2-b - 20 žena s endokrinom neplodnošću, kod kojih je EMC proveden primjenom kombinacije duphastona i NO.

Lijek duphaston je jedinstveni gestagen, čija je molekularna struktura gotovo identična prirodnom progesteronu. Duphaston je propisan od 12. do 25. dana menstrualnog ciklusa u dnevnoj dozi od 60 mg.

Izloženost NO provedena je pomoću Plazon uređaja (potvrda o registraciji u Ukrajini br. 5392/2006 od 04.08.2006.), koji generira egzogeni plinoviti NO iz atmosferskog zraka. Vaginalna irigacija plinovitim NO provedena je 5., 7., 9. i 11. dana menstrualnog ciklusa pomoću posebnog vaginalnog vrha spojenog na uređaj, koji je umetnut u vaginu okomito na površinu stražnjeg forniksa tijekom 10 minuta.
Razina hormona određena je radioimunotestom pomoću testnih kompleta reagensa (Mađarska). Razina folikulostimulirajućeg hormona (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH), estradiola određena je 8.-10. dana ciklusa, progesterona - 20.-21. dana.

Kod zdravih žena kontrolne skupine, 14.-15. dana ciklusa, debljina proliferativnog endometrija u promjeru povećava se za 2-3 mm uz zadržavanje troslojne strukture, dosegnuvši 9-10 mm prije ovulacije. Istodobno se povećava gustoća funkcionalnog sloja epitela, posebno na granici s bazalnim slojem, a opća struktura sluznice ostaje troslojna. 15.-17. dana ciklusa, debljina endometrija dosegla je 10,5±0,85 mm, uz zadržavanje troslojne strukture. Nakon ovulacije, kod zdravih žena, debljina endometrija doseže 11-13 mm. Gustoća odjeka endometrija jednoliko se povećava, a do početka srednje faze sekrecije, sluznica maternice je homogeno tkivo prosječne gustoće odjeka. U srednjoj fazi sekrecije (20.-26. dan ciklusa), promjer sluznice maternice doseže 12-15 mm. U kasnoj fazi sekrecije (27.-30. dan ciklusa), ukupna gustoća odjeka endometrija se neznatno smanjuje. U strukturi postaju uočljiva pojedinačna mala područja smanjene gustoće odjeka. Oko sluznice pojavljuje se eho-negativni rub odbacivanja.

Kod žena 2. skupine uočeno je usporavanje rasta folikula, kratkotrajna polimikrofolikularna reakcija, odgođena pojava dominantnog folikula (DF), skraćivanje lutealne faze menstrualnog ciklusa u 49 (54,4%), što je tipično za deficit lutealne faze (LPD). U 34 (37,8%) nije bilo ovulacije, što neizravno potvrđuje prisutnost ili predispoziciju ove kategorije pacijentica za PCOS.

Gustoća odjeka sluznice jednoliko se povećavala s nestankom troslojne strukture, a do početka faze prosječne sekrecije, endometrij je kod 39 (43,3%) pacijentica bio homogeno tkivo prosječne gustoće odjeka - sekretorni endometrij. Nakon liječenja duphastonom (podskupina 2-a), debljina endometrija se značajno (p < 0,05) povećala: prije liječenja u periovulatornom razdoblju iznosila je 5,5 ± 0,42 mm, nakon liječenja - 6,4 ± 0,54 mm. U fazi prosječne sekrecije - 7,0 ± 0,5 mm i 7,2 ± 0,62 mm (respektivno) uz očuvanje 3-linearnog M-odjeka u 93,3% opažanja. U podskupini 2-a, povećanje debljine endometrija do sredine faze sekrecije može ukazivati na pozitivan učinak duphastona na stanje endometrija.

U podskupinama 2-6 i 2-b, na pozadini upotrebe NO, debljina endometrija u periovulatornom razdoblju iznosila je 9,0±0,4 mm i 9,25±0,72 mm (respektivno) i bila je značajno veća (p < 0,05) u usporedbi sa skupinom 2 (pacijenti prije liječenja) - 5,5±0,42 mm i podskupinom 2-a - 6,4±0,54 mm, a također nije imala značajnih razlika u usporedbi s kontrolnom skupinom (10,5±0,85 mm).

Do sredine faze sekrecije, debljina endometrija u podskupinama 2-6 i 2-c iznosila je 10,0+0,16 mm odnosno 10,5±0,32 mm (Tablica 1). Vrijednosti debljine endometrija u tim podskupinama nisu se značajno razlikovale, ali su bile značajno niže (p < 0,05) u usporedbi s kontrolnom skupinom žena (12,0±0,23 mm). Primjena NO pridonijela je transformaciji 3-linearnog endometrija M-ehoa u fazi srednje sekrecije u homogeni, eho-pozitivni M-eho u 13,4±3,2% slučajeva u podskupini 2-6 i u 26,7±1,7% slučajeva u podskupini 2-c.

Dakle, predložena kompleksna metoda liječenja duphastonom i NO u većem postotku slučajeva (p < 0,05) potiče sekretorne transformacije endometrija (26,7±1,7%) prema ultrazvučnim podacima nego izolirana primjena NO (13,4±3,2%) i duphastona (6,6±2,2%).

Podaci o hormonskom profilu pregledanih pacijentica prikazani su u Tablici 2, prema kojima se razina FSH nije značajno razlikovala. Kod pacijentica s endokrinom neplodnošću (skupina 2) u prirodnom ciklusu, sadržaj LH (5,8±0,3 IU/ml) bio je značajno (p < 0,05) niži u usporedbi s pacijenticama 1. (kontrolne) skupine (11,6+0,5 IU/ml). Stimulacija rasta endometrija duphastonom pridonijela je značajnom (p < 0,05) povećanju LH kod pacijentica podskupine 2-a (6,9±0,3 IU/ml) u usporedbi sa skupinom 2 (5,8±0,3 IU/ml), međutim, u usporedbi s pacijenticama skupine 1 (11,6+0,5 IU/ml), ovaj je pokazatelj bio značajno (p < 0,05) niži.

Razina LH zbog primjene NO u pacijentica podskupine 2-6 (10,9±0,6 IU/ml) približila se pokazateljima skupine 1, uslijed čega je postala pouzdano (p < 0,05) viša u usporedbi sa skupinom 2 prije liječenja (5,8±0,3 IU/ml) i pacijenticama podskupine 2-a (6,9±0,3 IU/ml). Sadržaj LH u pacijenticama podskupine 2-b (14,4±0,4 IU/ml) bio je pouzdano (p < 0,05) viši u usporedbi s pacijenticama skupina 1, 2 i podskupina 2-a, 2-6.

Sadržaj estradiola značajno se (p < 0,05) razlikovao u svim ispitivanim skupinama i podskupinama te je imao višesmjerni karakter: u 2. skupini (76±5,4 nmol/l) i u podskupini 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) koncentracija estradiola bila je niža, u podskupinama 2-a (149±14 nmol/l) i 2-b (172,0±2,3 nmol/l) bila je viša u usporedbi s 1. skupinom (116+7,2 nmol/l).

Analizirajući promjene sadržaja estradiola ovisno o primijenjenoj stimulaciji ovulacije, može se zaključiti da je na pozadini NO (podskupina 2-6) razina estradiola (98,0±2,3 nmol/l) bila značajno (p < 0,05) niža u usporedbi s podskupinama 2-a i 2-b, a na pozadini stimulacije duphastonom u kombinaciji s NO (podskupina 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, što je značajno (p < 0,05) više u usporedbi s izoliranom stimulacijom duphastonom kod pacijentica podskupine 2-a - 149±14 nmol/l.

Kod žena 2. skupine s endokrinom neplodnošću prije liječenja (6,7+1,1 ng/ml), kao i kod žena podskupine 2-a (8,3±0,6 ng/ml) sa stimulacijom rasta endometrija duphastonom, sadržaj progesterona bio je značajno (p < 0,05) niži u usporedbi s 1. skupinom (17,3+1,2 ng/ml).

Primjena NO u žena podskupina 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) i 2-b (26,3±4,8 ng/ml) pridonijela je pouzdanom (p < 0,05) povećanju koncentracije progesterona u usporedbi s 2. skupinom prije liječenja (6,7+1,1 ng/ml) i podskupinom 2-a (8,3±0,6 ng/ml). Kod pacijentica podskupine 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) i skupine 1 (7,3±1,2 ng/ml) ovi se pokazatelji nisu značajno razlikovali. Predložena kompleksna metoda stimulacije rasta endometrija u većoj je mjeri pridonijela proizvodnji progesterona, što se očitovalo pouzdanim povećanjem razine progesterona u podskupini 2-b u usporedbi s podskupinom 2-6, gdje je NO korišten samostalno.

Dakle, primjena NO na pozadini stimulacije rasta endometrija duphastonom (podskupina 2-c) pridonijela je korekciji hormonskog statusa kod pacijentica s endokrinom neplodnošću, a očitovala se normalizacijom razine FSH, pouzdanim (p < 0,05) povećanjem sadržaja LH, progesterona i estradiola u usporedbi s pokazateljima kontrolne skupine. Predložena složena metoda stimulacije rasta endometrija duphastonom zajedno s NO pridonijela je značajnijoj korekciji hormonske pozadine u usporedbi s izoliranom stimulacijom duphastonom i NO, što se očitovalo značajno većim (p < 0,05) povećanjem razine LH, estradiola i progesterona.

Prof. I. Yu. Kuzmina, dr. sc. OV Tkacheva, prof. NA Shcherbina, dr. sc. IN Shcherbina, prof. OP Lipko, dr. sc. OA Kuzmina. Metoda pripreme endometrija za implantaciju u žena s endokrinom neplodnošću // Međunarodni medicinski časopis br. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]