Praćenje i istraživanje komplikacija od cijepljenja

Praćenje komplikacija nakon cijepljenja (PVO) je sustav kontinuiranog praćenja sigurnosti MIBP-a u uvjetima njihove praktične primjene. Ciljevi praćenja su također utvrditi prirodu i učestalost komplikacija nakon cijepljenja za svaki lijek te čimbenike koji doprinose razvoju komplikacija nakon cijepljenja. WHO smatra istraživanje komplikacija nakon cijepljenja sredstvom za povećanje povjerenja javnosti u cijepljenje i povećanje pokrivenosti stanovništva njime.

Sličnost mnogih nuspojava cijepljenja s patologijom koja nije povezana s cijepljenjem, njegova nekritička procjena diskreditira programe cijepljenja. No, kako bi se identificirale nepoznate komplikacije nakon cijepljenja, važno je uzeti u obzir neobične vrste patologije u razdoblju nakon cijepljenja. Tako je u Rusiji 2000. godine, zbog alergijskih reakcija, prekinuta upotreba sorbiranog inaktiviranog tekućeg cjepiva protiv krpeljnog encefalitisa.

WHO preporučuje primarno bilježenje svih štetnih događaja u razdoblju nakon cijepljenja s naknadnim dekodiranjem njihove moguće povezanosti s imunizacijom. Također se bilježe svi smrtni slučajevi, svi slučajevi hospitalizacije, sva druga stanja za koja liječnici ili stanovništvo sumnjaju da su povezana s cijepljenjem. Praćenje uključuje nekoliko uzastopnih koraka:

• nadzor sigurnosti domaćih i uvoznih MIBP-ova identificiranjem štetnih događaja nakon njihove upotrebe;
• epidemiološka istraga i analiza podataka, prilagodbe i druge radnje;
• konačna procjena; utvrđivanje čimbenika koji su doprinijeli komplikacijama nakon cijepljenja.

Praćenje komplikacija nakon cijepljenja provodi se na županijskoj, gradskoj, regionalnoj, teritorijalnoj, republičkoj razini, u zdravstvenim organizacijama svih vrsta vlasništva. Potrebno je odrediti odgovorne za praćenje i s njim upoznati zdravstvene djelatnike primarne zdravstvene zaštite i bolnica, kojima se pacijenti obraćaju u danima i tjednima nakon cijepljenja. Važno je uputiti roditelje cijepljene djece i odraslih o stanjima zbog kojih trebaju potražiti pomoć. Kvaliteta praćenja procjenjuje se uzimajući u obzir pravovremenost, potpunost i točnost registracije, učinkovitost epidemiološke istrage, učinkovitost poduzetih mjera i odsutnost negativnog utjecaja štetnog događaja na razinu obuhvaćenosti stanovništva cijepljenjem.

Komplikacije nakon cijepljenja uključuju teške i/ili trajne zdravstvene probleme:

1. Anafilaktički šok.
2. Teške generalizirane alergijske reakcije (ponavljajući angioedem - Quinckeov edem, Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom, sindrom serumske bolesti itd.).
3. Encefalitis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Praćenje komplikacija nakon cijepljenja

1. Poliomijelitis povezan s cijepljenjem.
2. Lezije središnjeg živčanog sustava s generaliziranim ili fokalnim rezidualnim manifestacijama koje dovode do invaliditeta: encefalopatija, serozni meningitis, neuritis, polineuritis, kao i s kliničkim manifestacijama konvulzivnog sindroma.
3. Generalizirana infekcija, osteitis, osteitis, osteomijelitis uzrokovan BCG-om.
4. Kronični artritis uzrokovan cjepivom protiv rubeole.

Štetni događaji u razdoblju nakon cijepljenja koje preporučuje WHO za registraciju i praćenje

Lokalne reakcije:

• apsces na mjestu injekcije: bakterijski, sterilni;
• limfadenitis, uključujući gnojni;
• teška lokalna reakcija: oticanje izvan zgloba, bol i crvenilo kože dulje od 3 dana ili potreba za hospitalizacijom.

Nuspojave iz središnjeg živčanog sustava:

• akutna flacidna paraliza: sve akutne flacidne paralize, uključujući VAP, Guillain-Barréov sindrom (osim izolirane pareze facijalnog živca);
• encefalopatija: napadaji s oštećenom sviješću tijekom 6 ili više sati i/ili značajne promjene u ponašanju tijekom 1 ili više dana;
• encefalitis koji se javlja unutar 1-4 tjedna nakon cijepljenja: isti znakovi kao kod encefalopatije + pleocitoza u cerebrospinalnoj tekućini i/ili izolacija virusa;
• meningitis;
• konvulzije: bez fokalnih znakova - febrilne i afebrilne.

Druge neželjene reakcije:

• alergijske reakcije: anafilaktički šok, anafilaktička reakcija (laringospazam, angioedem, urtikarija), kožni osip;
• artralgija: trajna, prolazna;
• generalizirana BCG infekcija;
• vrućica: blaga (do 38,5°), teška (do 40,0°) i hiperpireksija (iznad 40,0°);
• kolaps: iznenadna bljedoća, atonija mišića, gubitak svijesti - 1. dan;
• osteitis/osteomijelitis: nakon BCG-a nakon 6-16 mjeseci;
• dugotrajno plakanje/vrištanje: više od 3 sata;
• sepsa: s oslobađanjem patogena iz krvi;
• sindrom toksičnog šoka: razvija se unutar nekoliko sati i smrtonosan je unutar 24-48 sati;
• druge ozbiljne i neuobičajene poremećaje unutar 4 tjedna nakon cijepljenja, uključujući sve slučajeve smrti u odsutnosti drugih uzroka.

Podaci o komplikacijama nakon cijepljenja podliježu državnom statističkom računovodstvu. Kada se utvrdi dijagnoza komplikacija nakon cijepljenja, posumnja na komplikaciju nakon cijepljenja ili se pojavi neuobičajena reakcija, liječnik (bolničar) dužan je pružiti pomoć pacijentu, uključujući pravovremenu hospitalizaciju. Također mora registrirati ovaj slučaj u posebnom obrascu za registraciju ili u dnevniku registracije zaraznih bolesti (obrazac 060/u) na posebno određenim listovima dnevnika (uz naknadna pojašnjenja).

Popis bolesti koje podliježu registraciji, istraživanju i obavještavanju viših tijela Državnog sanitarnog i epidemiološkog nadzora

Dijagnoza	Vrijeme nakon primjene cjepiva:
	DPT, ADS, druga inaktivirana cjepiva i MIP-ovi	Ospice, zaušnjaci i druga živa cjepiva
Apsces na mjestu injekcije	Do 7 dana
Anafilaktički šok, reakcija, kolaps	Prvih 12 sati
Generalizirani osip, multiformni eksudativni eritem, Quinckeov edem, Lyellov sindrom, druge teške alergijske reakcije	Do 3 dana
Sindrom serumske bolesti	Do 15 dana
Encefalitis, encefalopatija, encefalomijelitis, mijelitis, neuritis, poliradikuloneuritis, Guillain-Barréov sindrom	Do 10 dana	5-30 dana
Serozni meningitis	10-30 dana
Afefrilne napadaje	Do 7 dana	Do 15 dana
Akutni miokarditis, akutni nefritis, trombocitopenična purpura, agranulocitoza, hipoplastična anemija, sistemske bolesti vezivnog tkiva, artritis	Do 30 dana
Iznenadna smrt, drugi smrtni slučajevi vremenski povezani s cijepljenjem	Do 30 dana
Poliomielitis povezan s cijepljenjem:
kod cijepljenih	Do 30 dana
U kontaktu s cijepljenom osobom	Do 60 dana
Komplikacije nakon BCG cijepljenja: limfadenitis, uključujući regionalni, keloidni ožiljak, osteitis i druge generalizirane oblike bolesti	U roku od 1,5 godina

Svi podaci unose se u razvojnu anamnezu novorođenčeta (obrazac 097/u) ili djeteta (obrazac P2/u), medicinski karton djeteta (obrazac 026/u), ambulantnog bolesnika (obrazac 025-87), hospitaliziranog bolesnika (obrazac 003-1/u), karticu za poziv hitne medicinske službe (obrazac 10/u) ili osobe koja traži antirabičnu skrb (obrazac 045/u) i potvrdu o cijepljenju (obrazac 156/u-93). Viša tijela nisu obaviještena o izoliranim slučajevima nekompliciranih teških lokalnih (edem, hiperemija >8 cm) i općih (temperatura >40°, febrilne konvulzije) reakcija, kao ni blažih manifestacija kožnih i respiratornih alergija.

Liječnik (bolničar) dužan je odmah obavijestiti glavnog liječnika medicinske ustanove o dijagnozi (sumnji na) PVO. Potonji, u roku od 6 sati nakon postavljanja dijagnoze, šalje informacije gradskom (okrugu) centru Rospotrebnadzora i odgovoran je za potpunost, točnost i pravovremenost evidencije.

Teritorijalni centar Rospotrebnadzora dostavlja hitnu obavijest o komplikacijama nakon cijepljenja centru Rospotrebnadzor u sastavnom entitetu Ruske Federacije na dan primitka informacije, zajedno s brojem serije, tijekom čije upotrebe je učestalost teških reakcija veća od utvrđene.

Ako se nakon primjene MIBP-a otkrije neuobičajena reakcija (komplikacija, šok, smrt), centar u sastavnom entitetu Ruske Federacije šalje preliminarno neplanirano izvješće Rospotrebnadzoru Ruske Federacije. Konačno izvješće podnosi se najkasnije 15 dana nakon završetka istrage. Izvješće o istrazi za svaki slučaj neuobičajene reakcije, koja zahtijeva i koja ne zahtijeva hospitalizaciju (u prvom slučaju s kopijom medicinske povijesti) šalje se Državnom istražnom odboru L. A. Taraseviča (vidi dolje), koji može dodatno zatražiti medicinsku dokumentaciju, a u slučaju smrtnog ishoda - izvješće o obdukciji, histološke preparate, blokove i arhivu formalina. Informacije o seriji lijeka također se šalju Državnom istražnom odboru kada njegova reaktogenost prelazi granice navedene u uputama za uporabu. Izvješća o istrazi komplikacija nakon BCG-a također se šalju Republičkom centru za komplikacije BCG-a pri BCG-M.

Istraživanje komplikacija nakon cijepljenja

Klinička analiza

Svaki slučaj sumnje na komplikacije nakon cijepljenja koji je zahtijevao hospitalizaciju, kao i koji je završio smrću, mora istražiti komisija specijalista koje imenuje glavni liječnik centra Rospotrebnadzor u sastavnom entitetu Ruske Federacije.

Ne postoje patognomonski simptomi koji bi nam omogućili da nedvosmisleno smatramo slučaj komplikacijom nakon cijepljenja. Sve simptome može uzrokovati zarazna ili nezarazna bolest koja se podudarala s cijepljenjem, s kojom se mora razlikovati svim dostupnim metodama.

Većinu smrtnih slučajeva ne uzrokuju komplikacije nakon cijepljenja, već bolesti koje su se mogle izliječiti pravilnom dijagnozom. Evo kliničkih kriterija koji su korisni u istraživanju komplikacija nakon cijepljenja:

• opće reakcije s povišenom temperaturom, febrilnim konvulzijama na primjenu DPT-a, ADS-a i ADS-M-a pojavljuju se najkasnije 48 sati nakon cijepljenja;
• reakcije na živa cjepiva (osim alergijskih reakcija neposrednog tipa u prvih nekoliko sati nakon cijepljenja) ne mogu se pojaviti ranije od 4. dana i više od 12-14 dana nakon primjene ospica, 36 dana nakon primjene OPV-a i 42 dana nakon cjepiva protiv zaušnjaka i tricikličkih cjepiva;
• Meningealni fenomeni karakteristični su za komplikacije tek nakon primjene cjepiva protiv zaušnjaka;
• Encefalopatija nije tipična za cjepiva i toksoide protiv zaušnjaka i dječje paralize; izuzetno rijetko se javlja nakon DPT-a, mogućnost razvoja postvakcinacijskog encefalitisa nakon DPT-a trenutno se poriče;
• Dijagnoza postvakcinacijskog encefalitisa zahtijeva, prije svega, isključenje drugih bolesti koje se mogu javiti s općim cerebralnim simptomima;
• Neuritis facijalnog živca (Bellova paraliza) nije komplikacija cijepljenja;
• alergijske reakcije trenutnog tipa razvijaju se najkasnije 24 sata nakon bilo koje vrste imunizacije, a anafilaktički šok najkasnije 4 sata;
• crijevni, bubrežni simptomi, srčano i respiratorno zatajenje nisu tipični za komplikacije cijepljenja;
• kataralni sindrom može biti specifična reakcija samo na cijepljenje protiv ospica - ako se pojavi unutar 5-14 dana nakon cijepljenja;
• artralgija i artritis karakteristični su samo za cijepljenje protiv rubeole;
• Limfadenitis uzrokovan BCG-om najčešće se javlja na strani cijepljenja, limfni čvor je obično bezbolan, a boja kože iznad limfnog čvora obično je nepromijenjena.

Za BCG osteitis tipična dob je 6-24 mjeseca, rijetko starija, lezija je na granici epifize i dijafize, lokalno povišenje temperature kože bez hiperemije - "bijeli tumor", oticanje najbližeg zgloba, atrofija mišića udova.

Značajna pomoć može se dobiti od bolesne osobe ili njezinih roditelja: o njezinom zdravstvenom stanju prije cijepljenja, vremenu pojave i prirodi prvih simptoma te njihovoj dinamici, prirodi reakcija na prethodna cijepljenja itd.

Prilikom istraživanja bilo kakve komplikacije nakon cijepljenja, potrebno je zatražiti od mjesta distribucije reklamirane serije informacije o neuobičajenim reakcijama na njezinu primjenu i broju cijepljenih (ili korištenih doza). Također je potrebno analizirati zahtjeve za medicinsku skrb 80-100 cijepljenih ovom serijom (unutar 3 dana za inaktivirana cjepiva, za živa virusna cjepiva koja se primjenjuju parenteralno unutar 5-21 dana).

U razvoju neuroloških bolesti važno je virološko i serološko testiranje na IgM antitijela, kao i parni serumi (1. - što ranije, a 2. - nakon 2-4 tjedna) na viruse influence, parainfluence, virus herpes simpleksa, herpes virus tipa 6, enteroviruse (uključujući Coxsackie, ECHO), adenoviruse, virus krpeljnog encefalitisa (u endemskoj zoni u proljetno-ljetnom razdoblju). Prilikom izvođenja lumbalne punkcije, cerebrospinalnu tekućinu (uključujući sedimentne stanice) treba testirati i na viruse cjepiva (kod cijepljenja živim cjepivima). Materijal treba dostaviti u virološki laboratorij smrznut ili na temperaturi topljenja leda.

U slučaju seroznog meningitisa koji se razvio nakon cijepljenja protiv zaušnjaka ili sumnje na VAP, posebnu pozornost treba posvetiti indikaciji enterovirusa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Istraga smrtnih slučajeva u razdoblju nakon cijepljenja

Procesi u razdoblju nakon cijepljenja koji dovode do smrtnih ishoda zahtijevaju posebno detaljnu istragu kako bi se utvrdili pravi uzroci smrti. Cijepljenje, kao i uvođenje drugih MIBP-ova, može biti provocirajući faktor koji dovodi do manifestacije latentne bolesti, dekompenzacije kroničnog procesa, a također i pogoršanja ARI u razdoblju nakon cijepljenja.

Dijagnoza "postvakcinacijskog encefalitisa", koja je u prošlosti bila česta, nikada nije potvrđena patološkim pregledom (osim slučajeva infektivno-alergijskog encefalitisa nakon primjene cjepiva protiv bjesnoće "Fermi" s rezidualnom količinom živog fiksiranog virusa bjesnoće). Moderna cjepiva protiv bjesnoće ne dovode do takvih komplikacija.

U djece cijepljene u prodromalnom razdoblju akutnih respiratornih infekcija, crijevnih infekcija i kongenitalnih tromih infekcija, u postvakcinacijskom razdoblju mogu se pojaviti akutna stanja s hemodinamskim poremećajima u središnjem živčanom sustavu, uzrokovana njihovom generalizacijom (gripa, herpes, Coxsackie A i B, ECHO virusi, salmoneloza, meningokokemija itd.). Teški oblici postvakcinacijske patologije mogu se pojaviti na pozadini imunodeficijencijskih stanja, lezija endokrinog sustava (na primjer, nesidioblastoze) i tumora središnjeg živčanog sustava (gliomi i gliomatoza moždanog debla).

Druga dijagnoza koja se često postavlja u slučajevima smrti u razdoblju nakon cijepljenja je "anafilaktički šok", koji se također izuzetno rijetko potvrđuje ponovljenim pregledom. Kod odraslih se ponekad pronađu rijetke bolesti u smrtnim slučajevima, poput mioma miokarda, koji je doveo do smrti prvog dana nakon primjene ADS-AM toksoida.

Proučavanje presjeka materijala

Provođenje obdukcije

Analiza podataka autopsije omogućuje izradu plana za daljnje istraživanje. Dugogodišnje iskustvo u istraživanju smrtnih ishoda pokazalo je da je histološki pregled glavni u postavljanju dijagnoze i utvrđivanju uzroka smrti. Stoga bi prikupljanje materijala za histološki pregled trebalo biti što potpunije i uključivati organe koji se obično ne uzimaju za mikroskopiju (organi endokrinog sustava, koštana srž, limfni čvorovi, uključujući regionalne do mjesta injiciranja, tonzile, koža i potkožno tkivo sa susjednim mišićem na mjestu injiciranja, svi dijelovi probavnih organa, uključujući crvoliki slijepi crijevo, glavni dijelovi središnjeg živčanog sustava, uključujući ependim i koroidni pleksus treće klijetke, središnji dio i donji rog lateralnih klijetki; potonje je posebno važno u istraživanju slučajeva povezanih s cijepljenjem protiv ospica i zaušnjaka kako bi se isključio ependimatitis i pleksitis specifični za ove infekcije).

Organi pregledani na prisutnost virusnog antigena

Infekcija	Organi za istraživanje
Gripa, parainfluenca, adeno-, RS-virus	Pluća, bronhi, paratrahealni i peribronhijalni limfni čvorovi, pia mater
Coxsackie B.	Miokard (lijeva klijetka, papilarni mišić), mozak, dijafragma, tanko crijevo, jetra
Coxsackie A.	Moždano tkivo, pia mater
Herpes tipa I	Miokard, jetra, mozak
Ospice	Traheja, bronhi, pluća, središnji živčani sustav, pia mater
Zaušnjaci	Traheja, bronhi, pluća, pia mater, mozak, ependim moždanih ventrikula
Krpeljni encefalitis	Mozak i leđna moždina
Poliomijelitis	Kičmena moždina
Hepatitis B	Jetra
Bjesnoća	Ammonov rog, moždano deblo
ECHO - virusni	Miokard, jetra, mozak

Histološki pregled

Fiksacija. Optimalna veličina komadića je 1,5 x 1,5 cm, fiksativ je 10%-tna otopina formalina. Mozak i leđna moždina fiksiraju se odvojeno, omjer volumena komadića i količine fiksativa nije manji od 1:2. Fiksirani komadići organa poslani na ponovni pregled u Državni institut za kardiologiju i kirurgiju L. A. Taraseviča trebaju biti numerirani i označeni, broj i vrste organa trebaju biti navedeni u priloženoj dokumentaciji.

Priprema histoloških uzoraka. Parafinski ili celoidinski rezovi boje se hematoksilinom i eozinom; u slučaju lezija središnjeg živčanog sustava boje se i prema Nisslu; po potrebi se koriste i druge metode.

Virološki pregled (ELISA). Imunofluorescentni pregled (ELISA) provodi se uzimanjem komadića nefiksiranih organa odmah nakon autopsije. ELISA preparati su otisci ili razmazi organa na čistom, dobro odmašćenom staklenom pločicu. Prisutnost virusnog antigena u tkivima ukazuje na mogućnost infekcije; rezultati ELISA testa uspoređuju se s patomorfološkim podacima kako bi se postavila konačna dijagnoza. Ako je moguće, uzima se materijal i za PCR i druge dostupne metode.

Za diferencijalnu dijagnostiku bjesnoće dodatno se pregledavaju tkiva Ammonovog roga, trigeminalnog ganglija (smještenog ispod dure mater na piramidi temporalne kosti) i submandibularne žlijezde slinovnice. Fiksacija i obrada materijala opisani su u posebnim uputama. Obavezna je ekspresna ELISA dijagnostika: antigen virusa bjesnoće detektira se i izravnim i neizravnim metodama bojenja, po mogućnosti na kriostatskim rezovima. Antigen se detektira u citoplazmi neurona i izvan stanica duž provodnih putova. U drugim staničnim elementima: gliji, žilama itd., nema sjaja.

Histološki pregled preparata, dijagnoza i izrada epikrize provode se u odjelu gdje je obavljena obdukcija. Preslika protokola obdukcije, rezultati histološkog i virološkog pregleda, formalinska arhiva, parafinski blokovi i gotovi histološki preparati šalju se Državnom znanstvenom institutu za kardiologiju L. A. Taraseviča, koji šalje zaključak o provedenim istraživanjima ustanovi u kojoj je obavljena obdukcija i Centru Rospotrebnadzor u sastavnom entitetu Ruske Federacije.

Kontrola serije zahtjeva

Odluku o daljnjoj upotrebi zatražene serije MIBP-a ili njezinoj ponovnoj kontroli donosi Državni inspektorat medicinskih i bioloških proizvoda L. A. Tarasevicha. Za kontrolu lijeka serije koja je izazvala komplikacije nakon cijepljenja, Državnom inspektoratu medicinskih i bioloških proizvoda šalju se: inaktivirana cjepiva i toksoidi - 50 ampula; cjepiva protiv ospica i zaušnjaka - 120 ampula; cjepivo protiv dječje paralize - 4 bočice; cjepivo protiv bjesnoće - 40 ampula, BCG cjepivo - 60 ampula; tuberkulin - 10-20 ampula; serumi protiv tetanusa, difterije i drugi - 30 ml.

Konačni zaključak o materijalima istrage

Registraciju komplikacija nakon cijepljenja, pregled materijala, zahtjev za nedostajućim podacima, dostavljanje sažetih podataka o PVO Rospotrebnadzoru provodi Državni istražni institut L. A. Taraseviča. Konačan zaključak o svakom slučaju koji je zahtijevao hospitalizaciju ili je završio smrću donosi komisija za ispitivanje komplikacija nakon cijepljenja pri Rospotrebnadzoru Ruske Federacije, svi materijali Državnog istražnog instituta L. A. Taraseviča dostavljaju se komisiji najkasnije 15 dana nakon završetka istrage, bez obzira na prisutnost ili odsutnost njezine veze s cijepljenjem. Rospotrebnadzor šalje zaključak komisije Federalnoj agenciji za socijalnu zaštitu stanovništva, a za strane lijekove - predstavništvima tvrtki.