Prava policitemija: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Prava policitemija (primarna policitemija) je idiopatska kronična mijeloproliferativna bolest koju karakterizira povećanje broja crvenih krvnih stanica (eritrocitoza), povećanje hematokrita i viskoznosti krvi, što može dovesti do razvoja tromboze. Kod ove bolesti može se razviti hepatosplenomegalija. Kako bi se postavila dijagnoza, potrebno je odrediti broj crvenih krvnih stanica i isključiti druge uzroke eritrocitoze. Liječenje se sastoji od periodičnog puštanja krvi, u nekim slučajevima koriste se mijelosupresivni lijekovi.

Epidemiologija

Policitemija vera (PV) je najčešći mijeloproliferativni poremećaj; incidencija je 5 slučajeva na 1.000.000 ljudi, a muškarci su češće pogođeni (omjer oko 1,4:1). Prosječna dob pacijenata pri dijagnozi je 60 godina (raspon: 15–90 godina, rijetko kod djece); 5% pacijenata je mlađe od 40 godina pri početku bolesti.

[ 1 ], [ 2 ]

Uzroci prava policitemija

Tip	Uzrok
Primarni	Policitemija vera
Sekundarno	Smanjena oksigenacija tkiva: bolesti pluća, velike nadmorske visine, intrakardijalni šantovi, sindromi hipoventilacije, hemoglobinopatije, karboksihemoglobinemija u pušača. Aberantna proizvodnja eritropoetina: tumori, ciste
Relativni (lažni ili Gaisbeckov sindrom)	Hemokoncentracija: diuretici, opekline, proljev, stres

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Policitemija vera karakterizirana je povećanom proliferacijom svih staničnih linija, uključujući eritrocitne, leukocitne i trombocitne loze. Izolirano povećanje proliferacije eritrocita naziva se primarna eritrocitoza. Kod policitemije vere, povećana proizvodnja crvenih krvnih stanica događa se neovisno o eritropoetinu (EPO). Ekstramedularna hematopoeza događa se u slezeni, jetri i drugim mjestima s hematopoetskim potencijalom. Životni ciklus perifernih krvnih stanica je skraćen. U kasnim stadijima bolesti, otprilike 25% pacijenata ima smanjeno preživljavanje crvenih krvnih stanica i neadekvatnu hematopoezu. Mogu se razviti anemija, trombocitopenija i mijelofibroza; prekursori crvenih krvnih stanica i leukocita mogu se osloboditi u sistemsku cirkulaciju. Ovisno o liječenju, incidencija transformacije bolesti u akutnu leukemiju varira od 1,5 do 10%.

Kod prave policitemije povećava se volumen i viskoznost krvi, što stvara predispoziciju za trombozu. Budući da je funkcija trombocita oštećena, povećava se rizik od krvarenja. Moguće je naglo ubrzanje metabolizma. Smanjenje životnog ciklusa stanica dovodi do hiperurikemije.

[ 6 ], [ 7 ]

Simptomi prava policitemija

Prava policitemija je često asimptomatska. Ponekad povećani volumen i viskoznost krvi prate slabost, glavobolje, vrtoglavica, poremećaji vida, umor i kratkoća daha. Svrbež je čest, posebno nakon vrućeg tuširanja/kupanja. Može se uočiti hiperemija lica i preobilje retinalnih vena. Donji ekstremiteti mogu biti hiperemični, vrući na dodir i bolni, ponekad postoji ishemija prstiju (eritromelalgija). Karakteristično je povećanje jetre, a 75% pacijenata ima i splenomegaliju, koja može biti vrlo izražena.

Tromboza se može pojaviti u raznim krvnim žilama, što rezultira moždanim udarima, tranzitornim ishemijskim napadima, dubokom venskom trombozom, infarktom miokarda, okluzijom retinalne arterije ili vene, infarktom slezene ili Budd-Chiarijevim sindromom.

Krvarenje (obično u gastrointestinalnom traktu) javlja se u 10-20% pacijenata.

Komplikacije i posljedice

Komplikacije hiperurikemije (npr. giht, bubrežni kamenci) obično se javljaju u kasnijim fazama policitemije vere. Hipermetabolizam može uzrokovati blago povišenu temperaturu i gubitak težine.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dijagnostika prava policitemija

PV treba isključiti kod pacijenata s karakterističnim simptomima (osobito u prisutnosti Budd-Chiarijevog sindroma), ali prva sumnja na ovu bolest često se javlja kada se otkriju abnormalnosti u općoj krvnoj slici (na primjer, s Ht > 54% kod muškaraca i > 49% kod žena). Broj neutrofila i trombocita može biti povećan, dok morfološka struktura tih stanica može biti poremećena. Budući da je PV panmijeloza, dijagnoza je jasna u slučaju proliferacije sve 3 periferne krvne loze u kombinaciji sa splenomegalijom u odsutnosti uzroka sekundarne eritrocitoze. Međutim, nisu uvijek prisutne sve gore navedene promjene. U prisutnosti mijelofibroze mogu se razviti anemija i trombocitopenija, kao i masivna splenomegalija. U perifernoj krvi nalaze se prekursori leukocita i eritrocita, uočava se izražena anizocitoza i poikilocitoza, prisutni su mikrociti, eliptociti i stanice u obliku suze. Pregled koštane srži obično se provodi i otkriva panmijelozu, uvećane i agregirane megakariocite i (ponekad) retikulinska vlakna. Citogenetska analiza koštane srži ponekad otkriva abnormalni klon karakterističan za mijeloproliferativni sindrom.

Budući da Ht odražava udio crvenih krvnih stanica po jedinici volumena pune krvi, porast razine Ht može biti uzrokovan i smanjenjem volumena plazme (relativna ili lažna eritrocitoza, također nazvana stresna policitemija ili Gaisbeckov sindrom). Kao jedan od prvih testova koji pomaže u razlikovanju prave policitemije od hematokrita povećanog zbog hipovolemije, predloženo je određivanje broja crvenih krvnih stanica. Treba uzeti u obzir da se kod prave policitemije volumen plazme također može povećati, posebno u prisutnosti splenomegalije, što Ht čini lažno normalnim, unatoč prisutnosti eritrocitoze. Stoga je za dijagnozu prave eritrocitoze potrebno povećanje mase crvenih krvnih stanica. Pri određivanju mase eritrocita pomoću eritrocita obilježenih radioaktivnim kromom ( ^51Cr ), masa eritrocita veća od 36 ml/kg kod muškaraca (normalno 28,3 ± 2,8 ml/kg) i veća od 32 ml/kg kod žena (normalno 25,4 + 2,6 ml/kg) smatra se patološkom. Nažalost, mnogi laboratoriji ne provode studije volumena krvi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dijagnostički kriteriji za policitemiju veru

Eritrocitoza, odsutnost sekundarne policitemije i karakteristične promjene u koštanoj srži (panmijeloza, povećani megakariociti s prisutnošću agregata) u kombinaciji s bilo kojim od sljedećih čimbenika:

• Splenomegalija.
• Razina eritropoetina u plazmi < 4 mIU/ml.
• Broj trombocita > 400 000/µl.
• Pozitivne endogene kolonije.
• Broj neutrofila > 10 000/µL u odsutnosti infekcije.
• Klonske citogenetske abnormalnosti u koštanoj srži

Potrebno je razmisliti o uzrocima eritrocitoze (kojih ima mnogo). Najčešći su sekundarna eritrocitoza zbog hipoksije (koncentracija HbO2 _u arterijskoj krvi < 92%), pušačka policitemija uzrokovana povišenim razinama karboksihemoglobina te tumori koji proizvode eritropoetin i tvari slične eritropoetinu. Potrebno je odrediti arterijsku zasićenost kisikom, razinu EPO u serumu i P (parcijalni tlak O2, pri kojem zasićenost hemoglobina doseže 50%). AP studija omogućuje određivanje afiniteta hemoglobina za O2 i isključuje prisutnost povećanog afiniteta hemoglobina (nasljedni poremećaj) kao uzroka eritrocitoze. Može se koristiti i alternativni dijagnostički pristup - traženje uzroka eritrocitoze prije određivanja mase crvenih krvnih stanica: s Ht većim od 53% kod muškaraca ili većim od 46% kod žena u odsutnosti uzroka sekundarne eritrocitoze, vjerojatnost prave policitemije veća je od 99%; međutim, trenutno ne postoji konsenzus o opravdanosti ovog pristupa.

Razina EPO u serumu obično je niska ili normalna kod pacijenata s policitemijom verom, povišena kod eritrocitoze povezane s hipoksijom, a normalna ili povišena kod eritrocitoze povezane s tumorom. Pacijente s povišenom razinom EPO ili mikrohematurijom treba pregledati CT-om kako bi se otkrila bubrežna patologija ili drugi tumori koji luče EPO, što dovodi do sekundarne eritrocitoze. Za razliku od koštane srži zdravih osoba, kultura koštane srži pacijenata s policitemijom verom može formirati eritrocitne kolonije bez dodatka EPO-a (tj. pozitivne endogene kolonije).

Iako drugi laboratorijski testovi mogu biti abnormalni kod policitemije vere, većina ih je nepotrebna: razine vitamina B12 i kapacitet vezanja B12 često su povišeni, ali ovi testovi nisu isplativi. Biopsija koštane srži također obično nije potrebna: obično otkriva hiperplaziju svih linija krvnih stanica, nakupine megakariocita, smanjene zalihe željeza (najbolje se procjenjuje aspiratom koštane srži) i povišene razine retikulina. Hiperurikemija i hiperurikozurija javljaju se u više od 30% pacijenata. Nedavno su predloženi novi dijagnostički testovi: povećana ekspresija gena PRV-1 u leukocitima i smanjena ekspresija C-Mpl (receptor trombopoetina) na megakariocitima i trombocitima.

[ 16 ], [ 17 ]

Liječenje prava policitemija

Budući da je policitemija vera jedini oblik eritrocitoze za koji može biti indicirana mijelosupresivna terapija, vrlo je važno postaviti točnu dijagnozu. Terapija treba biti individualizirana uzimajući u obzir dob, spol, opće stanje, kliničke manifestacije bolesti i hematološke parametre pacijenta.

Flebotomija. Flebotomija smanjuje rizik od tromboze, poboljšava simptome i može biti jedina metoda terapije. Puštanje krvi je terapija izbora kod žena u reproduktivnoj dobi i pacijenata mlađih od 40 godina, budući da nema mutageni učinak. U pravilu, indikacija za flebotomiju je razina Ht iznad 45% kod muškaraca i iznad 42% kod žena. Na početku terapije, 300-500 ml krvi se izbacuje svaki drugi dan. Manji volumen izbacivanja (200-300 ml dva puta tjedno) provodi se kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata s istodobnom srčanom i cerebrovaskularnom patologijom. Nakon što se hematokrit smanji ispod granične vrijednosti, treba ga određivati jednom mjesečno i održavati na toj razini dodatnim puštanjem krvi (po potrebi). Prije izvođenja planiranih kirurških zahvata, broj crvenih krvnih stanica treba smanjiti flebotomijama. Ako je potrebno, intravaskularni volumen može se održavati infuzijama kristalnih ili koloidnih otopina.

Aspirin (81–100 mg oralno jednom dnevno) smanjuje učestalost trombotičkih komplikacija. Pacijenti koji se podvrgavaju samo flebotomiji ili flebotomiji u kombinaciji s mijelosupresivnom terapijom trebaju uzimati aspirin osim ako nije kontraindiciran.

Mijelosupresivna terapija. Mijelosupresivna terapija može biti indicirana za pacijente s brojem trombocita većim od 1/μl, nelagodom zbog povećanih visceralnih organa, trombozom unatoč Ht manjoj od 45%, simptomima hipermetabolizma ili nekontroliranim svrbežom, kao i za pacijente starije od 60 godina ili pacijente s kardiovaskularnim bolestima koji ne podnose krvarenje.

Radioaktivni fosfor ( ^32P ) učinkovit je u 80-90% slučajeva. Trajanje remisije kreće se od 6 mjeseci do nekoliko godina. P se dobro podnosi, a ako je bolest stabilna, broj posjeta klinici može se smanjiti. Međutim, terapija P povezana je s povećanom učestalošću leukemijske transformacije, a ako se leukemija razvije nakon liječenja fosforom, često je otporna na indukcijsku kemoterapiju. Stoga terapija P zahtijeva pažljiv odabir pacijenata (npr. provodi se samo kod pacijenata s velikom vjerojatnošću smrti zbog drugih poremećaja unutar 5 godina).

Hidroksiurea, inhibitor enzima ribonukleozid difosfat reduktaze, dugo se koristi za mijelosupresiju; njegov leukemogeni potencijal se i dalje proučava. Ht se smanjuje na manje od 45% puštanjem krvi, nakon čega pacijenti primaju hidroksiureu u dozi od 20-30 mg/kg oralno jednom dnevno. Pacijenti se prate tjedno kompletnom krvnom slikom. Nakon postizanja stabilnog stanja, interval između kontrolnih krvnih pretraga produžuje se na 2 tjedna, a zatim na 4 tjedna. Kada se razina leukocita smanji na manje od 4000/μl ili trombocita na manje od 100 000/μl, unos hidroksiuree se obustavlja; kada se pokazatelji vrate u normalu, nastavlja se u 50% smanjenoj dozi. Kod pacijenata sa slabom kontrolom bolesti, kojima su potrebne česte flebotomije ili s trombocitozom (broj trombocita > 600 000/μL), doza se može povećati za 5 mg/kg mjesečno. Akutna toksičnost je rijetka, ali može uključivati osip, gastrointestinalne simptome, vrućicu, promjene na noktima i ulceraciju kože, što može zahtijevati prekid primjene hidroksiureje.

Interferon a2b korišten je kada hidroksiurea nije uspjela kontrolirati broj krvnih stanica ili kada je lijek bio slabo podnošljiv. Uobičajena početna doza je 3 U potkožno 3 puta tjedno.

Anagrelid je novi lijek koji ima specifičniji učinak na proliferaciju megakariocita u usporedbi s drugim lijekovima i koristi se za smanjenje razine trombocita u bolesnika s mijeloproliferativnim bolestima. Sigurnost ovog lijeka tijekom dugotrajne primjene trenutno se proučava, ali prema dostupnim podacima, ne doprinosi prijelazu bolesti u akutnu leukemiju. Uz primjenu lijeka može se razviti vazodilatacija s glavoboljama, palpitacijama i zadržavanjem tekućine. Kako bi se smanjile naznačene nuspojave, lijek se započinje s početnom dozom od 0,5 mg dva puta dnevno, zatim se doza povećava tjedno za 0,5 mg dok se broj trombocita ne smanji na manje od 450 000/mcL ili dok doza ne bude 5 mg dva puta dnevno. Prosječna doza lijeka je 2 mg/dan.

Većina alkilirajućih sredstava i u manjoj mjeri radioaktivni fosfor (koji su se prije koristili za mijelosupresiju) imaju leukemoidni učinak i treba ih izbjegavati.

Liječenje komplikacija policitemije vere

U slučaju hiperurikemije, ako je popraćena simptomima ili ako pacijent prima mijelosupresivnu terapiju, potreban je alopurinol 300 mg oralno jednom dnevno. Svrbež se može ublažiti uzimanjem antihistaminika, ali to nije uvijek slučaj; mijelosupresivna terapija često je najučinkovitiji tretman za ovu komplikaciju. Za ublažavanje svrbeža mogu se koristiti i kolestiramin 4 g oralno tri puta dnevno, ciproheptadin 4 mg oralno 3-4 puta dnevno, cimetidin 300 mg oralno 4 puta dnevno, paroksetin 20-40 mg oralno jednom dnevno. Nakon kupanja kožu treba nježno osušiti. Aspirin ublažava simptome eritromelalgije. Elektivne kirurške intervencije kod policitemije vere treba izvoditi tek nakon što se razina Ht smanji na < 42%, a broj trombocita je manji od 600 000/μl.

Prognoza

Bez liječenja, 50% pacijenata sa simptomima bolesti umire unutar 18 mjeseci od dijagnoze. Uz liječenje, medijan preživljavanja prelazi 10 godina, a mladi pacijenti mogu živjeti nekoliko desetljeća. Najčešći uzrok smrti kod pacijenata je tromboza, a slijede komplikacije mijeloidne metaplazije i prijelaz bolesti u leukemiju.

[ 18 ]