Preosjetljivost na lijekove: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Preosjetljivost na lijekove je imunološki posredovana reakcija. Simptomi se kreću od blagih do teških i uključuju kožni osip, anafilaksiju i serumsku bolest. Dijagnoza je klinička; testiranje kože je informativno. Liječenje uključuje prekid uzimanja lijeka, primjenu antihistaminika (ako je indicirano) i ponekad desenzibilizaciju.

Preosjetljivost na lijekove mora se razlikovati od toksičnih i nuspojava koje se mogu pojaviti pri uzimanju pojedinačnih lijekova ili njihove kombinacije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Neki proteini i većina polipeptidnih lijekova (npr. inzulin, terapijska antitijela) mogu izravno stimulirati proizvodnju antitijela. Međutim, većina lijekova djeluje kao hapteni, koji se kovalentno vežu na serumske ili stanične proteine, uključujući one koji čine molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC). Ovo vezanje čini te proteine imunogenim, stimulirajući proizvodnju antitijela protiv lijekova, odgovor T-stanica na lijek ili oboje. Hapteni se također mogu izravno vezati na molekule MHC klase II, izravno aktivirajući T stanice. Prohapteni postaju hapteni putem metaboličkih reakcija; na primjer, sam penicilin nije antigen, ali njegov glavni produkt razgradnje, benzilpeniciloična kiselina, može se kombinirati s proteinima tkiva i tvoriti benzilpeniciloil (BPO), glavnu antigensku determinantu. Neki se lijekovi izravno vežu na T-stanične receptore (TCR) i stimuliraju ih; klinički značaj nehaptenskog vezanja na TCR tek treba utvrditi.

Nije jasno kako dolazi do primarne senzibilizacije i kako su u početku uključeni urođeni imunološki mehanizmi, ali nakon što lijek stimulira imunološki odgovor, uočava se unakrsna reaktivnost na lijekove unutar i između lijekova te klase. Na primjer, pacijenti senzibilizirani na penicilin vrlo vjerojatno će reagirati na polusintetske peniciline (npr. amoksicilin, karbenicilin, tikarcilin), a oko 10% takvih pacijenata reagirat će na cefalosporine, koji imaju sličnu beta-laktamsku strukturu. Međutim, neka prividna unakrsna reaktivnost (npr. između sulfonamidnih antibiotika i neantibiotika) vjerojatnije je posljedica predispozicije za alergijske reakcije nego specifične imunološke unakrsne reaktivnosti. Dakle, nije svaka prividna reakcija alergijska; na primjer, amoksicilin uzrokuje osip, ali osip nije imunološki posredovan i ne isključuje buduću upotrebu lijeka.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi preosjetljivost na lijekove

Simptomi i znakovi uvelike variraju ovisno o pacijentu i lijeku, a isti lijekovi mogu uzrokovati različite reakcije kod različitih pacijenata. Najozbiljnija manifestacija je anafilaksa; egzantem, urtikarija i vrućica su češći. Trajne reakcije na lijekove su rijetke.

Postoje i drugi karakteristični klinički sindromi. Serumska bolest obično počinje 7 do 10 dana nakon izlaganja lijeku i karakteriziraju je vrućica, artralgija i osip. Mehanizam razvoja uključuje stvaranje kompleksa lijek-antitijelo i aktivaciju komplementa. Neki pacijenti razvijaju teški artritis, edem ili gastrointestinalne simptome. Simptomi su samoograničavajući i traju od 1 do 2 tjedna. Beta-laktamski antibiotici i sulfonamidi, željezni dekstran i karbamazepin najčešći su uzročnici.

Hemolitička anemija nastaje kada se formira kompleks antitijelo-lijek-eritrocit ili kada lijek (npr. metildopa) promijeni membranu crvenih krvnih stanica, izlažući antigene koji potiču proizvodnju autoantitijela. Neki lijekovi potiču oštećenje pluća. Tubulointersticijski nefritis je česta alergijska reakcija bubrega; meticilin, antimikrobni lijekovi i cimetidin su česti uzroci. Hidralazin i prokainamid mogu uzrokovati sindrom sličan SLE-u. Ovaj sindrom je relativno benigan, štedi bubrege i središnji živčani sustav; test na antinuklearna antitijela je pozitivan. Penicilamin može uzrokovati SLE i druge autoimune bolesti (npr. mijasteniju gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dijagnostika preosjetljivost na lijekove

Dijagnoza se postavlja kada se reakcija na lijek razvije unutar kratkog vremena: od nekoliko minuta do sati nakon uzimanja lijeka. Međutim, mnogi pacijenti prijavljuju kasnu reakciju nejasnog podrijetla. U nekim slučajevima, kada nije moguće pronaći ekvivalentnu zamjenu (na primjer, penicilin u liječenju sifilisa), potrebno je provesti kožne testove.

Kožno testiranje. Kožno testiranje u slučajevima preosjetljivosti neposrednog tipa (IgE-posredovane) pomaže u dijagnosticiranju reakcija na beta-laktamske antibiotike, strani (ksenogeni) serum, neka cjepiva i polipeptidne hormone. Međutim, samo 10-20% pacijenata koji reagiraju na penicilin obično imaju pozitivne kožne testove. Za mnoge lijekove (uključujući cefalosporine), testovi su nepouzdani i, budući da dijagnosticiraju samo IgE-posredovanu alergiju, ne predviđaju razvoj morbiliformnog osipa, hemolitičke anemije ili nefritisa.

Kožno testiranje na penicilin potrebno je kod pacijenata s anamnezom neposredne preosjetljivosti koji se liječe penicilinom. BPO-polilizin konjugat i penicilin G koriste se s histaminom i fiziološkom otopinom kao kontrole. Prvo se koristi prick test. Ako pacijent ima anamnezu teških burnih reakcija, reagense treba razrijediti 100 puta za početni test. Ako je prick test negativan, može se provesti intradermalno testiranje. Ako je kožni test pozitivan, liječenje pacijenta penicilinom može uzrokovati anafilaktičku reakciju. Ako je test negativan, ozbiljna reakcija je malo vjerojatna, ali nije isključena. Iako kožno testiranje na penicilin ne izaziva de novo preosjetljivost, pacijenti se testiraju neposredno prije početka terapije penicilinom.

Kod testiranja kože na ksenogeni serum, pacijenti bez anamneze atopije i koji prethodno nisu primali pripravke konjskog seruma prvo se testiraju prick testom koristeći razrjeđenje 1:10; ako je rezultat testa negativan, intradermalno se ubrizgava 0,02 ml razrjeđenja 1:1000. Kod osjetljivih pacijenata, urtikarija promjera većeg od 0,5 cm stvorit će se unutar 15 minuta. Svi pacijenti koji su možda prethodno primali pripravke seruma, bez obzira na to jesu li reagirali ili ne, te sa sumnjom na alergiju u anamnezi, prvo se testiraju koristeći razrjeđenje 1:1000. Negativni rezultati isključuju mogućnost anafilaksije, ali ne predviđaju buduću pojavu serumske bolesti.

Ostali testovi. Testovi provokacije lijekovima koriste lijekove koji mogu izazvati reakcije preosjetljivosti u rastućim dozama dok se ne pojavi reakcija. Čini se da je ovaj test siguran i učinkovit kada se provodi pod nadzorom. Testovi za hematološke lijekove uključuju izravne i neizravne antiglobulinske testove. Testovi za lijekove koji uzrokuju druge vrste preosjetljivosti (npr. RAST, oslobađanje histamina, degranulacija mastocita ili bazofila, transformacija limfocita) su nepouzdani ili eksperimentalni.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diferencijalna dijagnoza

Preosjetljivost na lijekove mora se razlikovati od toksičnih i nuspojava koje se mogu pojaviti pri uzimanju pojedinačnih lijekova ili njihove kombinacije.

Liječenje preosjetljivost na lijekove

Liječenje se sastoji od prestanka uzimanja lijeka koji uzrokuje reakciju; većina simptoma i tegoba postaje jasnija unutar nekoliko dana nakon prestanka uzimanja lijeka. Potporna terapija za akutne reakcije sastoji se od antihistaminika za svrbež, NSAID-a za artralgiju, glukokortikoida za teže reakcije (npr. eksfolijativni dermatitis, bronhospazam) i adrenalina za anafilaksiju. Stanja poput lijekove vrućice, nepruritičnog kožnog osipa i blagih reakcija drugih organskih sustava ne zahtijevaju liječenje (za liječenje specifičnih kliničkih reakcija, pogledajte druga poglavlja u ovoj publikaciji).

Desenzibilizacija. Brza desenzibilizacija može biti potrebna u slučajevima precizno utvrđene osjetljivosti i kada je liječenje ovim lijekom nužno u nedostatku alternativa. Ako je moguće, desenzibilizaciju je najbolje provesti u suradnji s alergologom. Postupak se ne provodi kod pacijenata sa Stevens-Johnsonovim sindromom. Prije desenzibilizacije, uvijek treba imati na raspolaganju O2 _, adrenalin i drugu opremu za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Desenzibilizacija se temelji na postupnom povećanju doze alergena koja se primjenjuje svakih 30 minuta, počevši s minimalnom dozom koja izaziva subkliničku anafilaksiju, dovodeći izloženost do terapijske doze. Učinak ovog postupka temelji se na stalnoj prisutnosti lijeka u krvnom serumu i njegova primjena ne smije se prekidati; nakon desenzibilizacije slijedi puna terapijska doza. Reakcija preosjetljivosti obično se opaža 24-48 sati nakon prestanka primjene lijeka. Tijekom desenzibilizacije često se opažaju minimalne reakcije (npr. svrbež, osip).

Za penicilin se može koristiti oralni ili intravenski put; subkutana ili intramuskularna primjena se ne preporučuje. Ako je intradermalni test pozitivan, 100 jedinica (ili mcg)/ml se vrlo sporo ubrizgava intravenski u balon od 50 ml (ukupno 5000 jedinica) prvi put. Ako se ne pojave simptomi, brzina primjene se postupno povećava dok se balon potpuno ne isprazni unutar 20 do 30 minuta. Postupak se zatim ponavlja s koncentracijom od 1000 ili 10 000 jedinica/ml, nakon čega slijedi puna terapijska doza. Ako se tijekom postupka razviju bilo kakvi alergijski simptomi, brzinu primjene treba smanjiti i pacijentu dati odgovarajuću terapiju lijekovima. Ako je prick test na penicilin pozitivan ili ako je pacijent imao teške alergijske reakcije, početna doza treba biti niža.

Za desenzibilizaciju per os, doza počinje sa 100 jedinica (mcg); doza se udvostručuje svakih 15 minuta do 400 000 jedinica (doza 13). Lijek se zatim primjenjuje parenteralno, a ako se pojave alergijski simptomi, liječe se odgovarajućim antianafilaktičkim lijekovima.

Za trimetoprim-sulfametoksazol i vankomicin koristi se ista tehnika kao i za penicilin.

Za ksenogeni serum. Ako je kožni test na ksenogeni serum pozitivan, rizik od anafilaksije je vrlo visok. Ako je liječenje serumom potrebno, mora mu prethoditi desenzibilizacija. Kožni testovi se koriste za određivanje odgovarajuće početne doze za desenzibilizaciju, a odabire se najniža doza dobivena iz serije razrjeđenja (koncentracija pri kojoj nema ili je vrlo mala reakcija). 0,1 ml ove otopine ubrizgava se potkožno ili polako intravenski; intravenski put, iako nekonvencionalan, zahtijeva liječnički nadzor dok se ne postigne terapijska koncentracija i brzina primjene. Ako se ne pojavi reakcija unutar 15 minuta, doza se udvostručuje nakon 15 minuta kako bi se doseglo 1 ml nerazrijeđenog seruma. Ova se doza ponavlja intramuskularno, a ako se ne pojavi reakcija unutar daljnjih 15 minuta, daje se puna doza. Ako se pojavi reakcija, liječenje je i dalje moguće; doza se smanjuje, propisuju se antihistaminici, kao kod akutne urtikarije, a zatim se doza vrlo malo povećava.

Prognoza

S vremenom se preosjetljivost smanjuje. IgE je prisutan u 90% pacijenata unutar godinu dana od alergijske reakcije, a samo u 20-30% nakon 10 godina. Kod pacijenata s anamnezom anafilaksije, antitijela na lijek perzistiraju dulje. Pacijente s alergijama na lijekove treba podsjetiti da izbjegavaju uzimanje lijeka i nose identifikacijsku ili "upozoravajuću" narukvicu; medicinska dokumentacija uvijek treba biti označena u skladu s tim.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]