Prijevremeni pubertet

Prijevremeni pubertet (PP) je poremećaj u razvoju djevojčica koji se manifestira jednim ili svim znakovima spolne zrelosti u dobi koja je 2,5 ili više standardnih devijacija (2,5 SD ili σ) ispod prosječne dobi njihova početka u populaciji zdrave djece. Trenutno se u većini zemalja svijeta pubertet smatra prijevremenim ako je bilo koji od njegovih znakova prisutan kod bijelih djevojčica mlađih od 7 godina i kod crnih djevojčica mlađih od 6 godina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Prijevremeni pubertet javlja se kod 0,5% djevojčica u populaciji. Među svim ginekološkim patologijama dječje dobi, prijevremeni pubertet čini 2,5–3,0%. Kod 90% djevojčica, potpuni oblik prijevremenog puberteta uzrokovan je patologijom središnjeg živčanog sustava (SŽS), uključujući i pozadinu lezija mozga koje zauzimaju prostor (45%). McCune-Albright-Braitsev sindrom otkriva se u 5%, a tumori jajnika koji proizvode estrogen - u 2,6% djevojčica s prijevremenim pubertetom. Prijevremena tolarha javlja se u 1% djevojčica mlađih od 3 godine i 2-3 puta je veća od učestalosti pravih oblika prijevremenog puberteta. Učestalost kongenitalne hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde s nedostatkom 21-hidroksilaze iznosi 0,3% u populaciji djece mlađe od 8 godina.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Uzroci preuranjeni pubertet

GT-ovisni prijevremeni pubertet može biti uzrokovan obiteljskom predispozicijom (idiopatska varijanta), tumorima ili drugim patološkim procesima u hipotalamičko-hipofiznoj regiji (cerebralna varijanta). Rijedak uzrok GT-ovisnog prijevremenog puberteta je nasljedni Russell-Silverov sindrom, praćen umjereno prekomjernom proizvodnjom gonadotropina od ranog djetinjstva.

Prijevremena pubarha može biti uzrokovana prekomjernim lučenjem nadbubrežnih androgena kod neklasične kongenitalne disfunkcije kore nadbubrežne žlijezde, tumora jajnika koji proizvode androgene (arenoblastom, tumor lipidnih stanica, gonadoblastom, disgerminom, teratom, koriokarcinom) ili nadbubrežnih žlijezda (adenom, androblastom). Tumori nadbubrežnih žlijezda i jajnika koji proizvode androgene rijetko pogađaju djevojčice.

Prijevremena tolarha i menarha (izuzetno rijetko) mogu se pojaviti na pozadini perzistentnih folikularnih cista, granulosa-celularnih tumora jajnika, kongenitalnog i/ili neliječenog hipotireoidizma (Van Wyck-Grombachov sindrom), tumora koji proizvode estrogene, humani korionski gonadotropin i gonadotropine, kao i kod egzogene primjene estrogena i estrogenu sličnih spojeva u obliku lijekova ili s prehrambenim proizvodima. GT-neovisni izoseksualni prijevremeni pubertet javlja se kod McCune-Albright-Braitzevog sindroma, kada se prijevremena tolarha i menarha razviju kao posljedica kongenitalne mutacije gena receptorskog proteina (GSα protein), što uzrokuje nekontroliranu aktivaciju sinteze estrogena.

Kod djevojčica s djelomičnim preuranjenim pubertetom moguća je spontana regresija sekundarnih spolnih karakteristika, a daljnji razvoj djeteta odvija se u skladu s dobnim normama. S druge strane, pozadinsko stanje koje je uzrokovalo pojavu sekundarne spolne karakteristike može, prema principu povratne sprege, aktivirati hipotalamičke strukture i dovesti do potpunog preuranjenog puberteta.

Obrasci

Ne postoji službeno prihvaćena klasifikacija prijevremenog puberteta. Trenutno se razlikuje prijevremeni pubertet ovisan o gonadotropinima (centralni ili pravi) i prijevremeni pubertet neovisan o gonadotropinima (periferni ili lažni). Prema ICD-10, prijevremeni pubertet ovisan o gonadotropinima (GT-ovisan) označava se kao prijevremeni pubertet centralnog podrijetla. Prijevremeni pubertet ovisan o GT-u uvijek je potpun, jer se manifestira svim znakovima puberteta i ubrzanim zatvaranjem zona rasta kod djevojčica mlađih od 8 godina uz održavanje fiziološke brzine sazrijevanja drugih organa i sustava.

Pacijenti s GT-neovisnim prijevremenim pubertetom imaju izoseksualne ili heteroseksualne manifestacije ovisno o uzroku bolesti. Djelomični GT-neovisni prijevremeni pubertet karakterizira se preuranjenim razvojem jednog od znakova puberteta - mliječnih žlijezda (prijevremena thelarche), stidnih dlaka (prijevremena pubarche), menstruacije (prijevremena menarhe), rjeđe - 2 znaka (thelarche i menarhe).

Prijevremena telarcha je jednostrano ili obostrano povećanje mliječnih žlijezda na Ma2 prema Tanneru, češće lijeve mliječne žlijezde. U ovom slučaju, u pravilu, nema pigmentacije areola bradavica, genitalnog rasta dlaka i ne pojavljuju se znakovi estrogenizacije vanjskog i unutarnjeg spolovila.

Prijevremeni rast stidnih dlačica u djevojčica u dobi od 6 do 8 godina, koji nije povezan s razvojem drugih znakova puberteta. Ako se prijevremeni rast stidnih dlačica pojavi u djevojčica s virilizacijom vanjskog spolovila, klasificira se kao heteroseksualni prijevremeni pubertet neovisan o gonadotropin-oslobađajućem hormonu (neovisan o GnRH).

Prijevremena menarha je prisutnost cikličkog krvarenja iz maternice kod djevojčica mlađih od 10 godina u odsutnosti drugih sekundarnih spolnih karakteristika.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Dijagnostika preuranjeni pubertet

Glavni cilj dijagnosticiranja prijevremenog puberteta je:

• određivanje oblika bolesti (potpuni, djelomični);
• identifikacija prirode aktivacije prijevremenog puberteta (GT-ovisan i GT-neovisan);
• određivanje izvora prekomjerne sekrecije gonadotropnih i steroidnih hormona.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamneza i fizikalni pregled

Obvezne metode za sve djevojke s bilo kojim znakovima preuranjenog puberteta:

• prikupljanje anamneze;
• fizički pregled i usporedba stupnja tjelesne i spolne zrelosti prema Tanneru s dobnim standardima;
• mjerenje krvnog tlaka kod djevojčica s heteroseksualnim preuranjenim pubertetom;
• pojašnjenje psiholoških karakteristika pacijenta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratorijske metode

Određivanje razine FSH, LH, prolaktina, TSH, estradiola, testosterona, 17-hidroksiprogesterona (17-OP), dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS), kortizola, slobodnog T4 i slobodnog T3. Jednokratno određivanje razine LH i FSH daje malo informacija u dijagnozi preuranjenog puberteta.

Provođenje testova koji stimuliraju i potiskuju proizvodnju steroidnih hormona

Test sa sintetičkim analogom GnRH provodi se u jutarnjim satima nakon cjelodnevnog sna. Budući da je lučenje gonadotropina pulsirajuće, početne vrijednosti LH i FSH treba odrediti dva puta - 15 minuta prije i neposredno prije primjene hormona koji oslobađa gonadotropin. Bazalna koncentracija izračunava se kao aritmetička sredina 2 mjerenja. Lijek koji sadrži analog GnRH za svakodnevnu upotrebu (triptorelin) primjenjuje se brzo jednom intravenski u dozi od 25-50 mcg/m2 ⁽ obično 100 mcg) s naknadnim uzimanjem venske krvi na početku, 15, 30, 45, 60 i 90 minuta. Početna razina uspoređuje se s bilo koje 3 najviše stimulirane vrijednosti. Maksimalni porast razine LH obično se određuje 30 minuta nakon primjene lijeka, a FSH - 60-90 minuta. Povećanje razine LH i FSH za više od 10 puta od početne razine ili do vrijednosti karakterističnih za pubertetsko razdoblje, tj. preko 5–10 IU/l, ukazuje na razvoj potpunog GT-ovisnog prijevremenog puberteta. Povećanje razine FSH uz održavanje minimalnih koncentracija LH kao odgovor na test s triptorelinom u bolesnika s preuranjenom thelarhom ukazuje na malu vjerojatnost razvoja GT-ovisnog prijevremenog puberteta. U djece s drugim parcijalnim oblicima prijevremenog puberteta, razina LH i FSH nakon testa jednaka je onoj u djece mlađe od 8 godina.

Kod djevojčica s prijevremenim pubertetskim razvojem treba provesti manji glukokortikoidni test ako se u venskoj krvi otkriju povišene razine 17-OP i/ili DHEAS-a i testosterona. Lijekove koji sadrže glukokortikoidne hormone (deksametazon, prednizolon) treba uzimati oralno tijekom 2 dana. Dnevna doza deksametazona treba biti 40 mcg/kg, a prednizolona kod djevojčica mlađih od 5 godina - 10 mg/kg, 5-8 godina - 15 mg/kg. Prilikom provođenja testa, vensku krv treba uzeti ujutro prije uzimanja lijeka i ujutro 3. dana (nakon 2. dana uzimanja). Normalno, kao odgovor na uzimanje lijeka, razina 17-OP-a, DHEAS-a i testosterona smanjuje se za 50% ili više. Odsutnost dinamike koncentracija hormona sugerira prisutnost tumora koji proizvodi androgene.

Test s kratkodjelujućim ili produljenim sintetskim ACTH (tetrakosaktidom) provodi se kada se otkriju povišene razine 17-OP-a, DHEAS-a u plazmi i niske ili normalne razine kortizola kako bi se isključio neklasični oblik CAH. Test treba provesti u bolničkom okruženju, budući da su nakon primjene lijeka mogući nagli porast krvnog tlaka i razvoj alergijskih reakcija. Tetrakosaktid [α-(1-24)-kortikotropin] primjenjuje se u dozi od 0,25–1 mg potkožno ili intravenski odmah nakon uzimanja uzorka venske krvi u 8–9 sati ujutro. Prilikom primjene lijeka kratkog djelovanja, uzorak se procjenjuje nakon 30 i 60 minuta. Nakon primjene tetrakosaktida produljenog djelovanja, uzimanje uzorka venske krvi ponavlja se najmanje 9 sati kasnije. Prilikom procjene rezultata testa treba usporediti početne i stimulirane razine 17-OP-a i kortizola. Kod pacijenata s preuranjenim pubertetskim razdobljem, može se posumnjati na neklasičnu CAH ako se početna razina 17-OP poveća za 20–30% ili za više od 6 standardnih odstupanja od početne razine. Razina stimuliranog 17-OP-a koja prelazi 51 nmol/L najznačajniji je marker neklasične CAH. Prilikom provođenja testa s tetrakosaktidom s produljenim oslobađanjem, može se usredotočiti na indeks diskriminacije:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Gdje je D indeks diskriminacije; K1 i 17-OP1 su početna razina kortizola i 17-OP-progesterona; K2 i 17-OP2 su razine hormona 9 sati nakon primjene tetrakosaktida. Dijagnoza neklasičnog nedostatka 21-hidroksilaze smatra se potvrđenom s indeksom diskriminacije većim od 0,069.

Instrumentalne metode

• Ultrazvučni pregled unutarnjih genitalnih organa s procjenom stupnja zrelosti maternice i jajnika, mliječnih žlijezda, štitnjače i nadbubrežnih žlijezda.
• Rendgenska snimka lijeve šake i ručnog zgloba s određivanjem stupnja diferencijacije kostura (biološke dobi) djeteta. Usporedba biološke i kronološke dobi.
• Elektroencefalografski i ehoencefalografski pregled za identifikaciju nespecifičnih promjena (pojava patološkog ritma, iritacija subkortikalnih struktura, povećana spremnost na napadaje) koje najčešće prate preuranjeni pubertet na pozadini organskih i funkcionalnih poremećaja središnjeg živčanog sustava.
• T2-ponderirana magnetska rezonancija mozga indicirana je za sve djevojčice s razvojem grudi prije 8. godine života, rastom stidnih dlačica prije 6. godine života i razinom estradiola u serumu iznad 110 pmol/L kako bi se isključio hamartom i druge lezije treće klijetke i hipofize koje zauzimaju prostor. Retroperitonealna i adrenalna magnetska rezonancija indicirana je za djevojčice s prijevremenim pubarhom.
• Biokemijsko ispitivanje sadržaja natrija, kalija i klora u venskoj krvi kod pacijenata sa znakovima heteroseksualnog preranog puberteta.

Dodatne metode

• Citogenetska studija (određivanje kariotipa).
• Molekularno genetsko testiranje za identifikaciju specifičnih defekata u genu aktivatora enzima steroidogeneze (21-hidroksilaza), HLA sustavu u djevojčica s heteroseksualnim preuranjenim pubertetom.
• Oftalmološki pregled, uključujući pregled fundusa, određivanje vidne oštrine i vidnih polja u prisutnosti znakova karakterističnih za McCune-Albright-Braitsev sindrom.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferencijalna dijagnoza

GT-ovisan prijevremeni pubertet

• Idiopatska (sporadična ili obiteljska) varijanta bolesti. Obiteljska anamneza ove djece ukazuje na rani ili preuranjeni spolni razvoj kod rođaka. Pubertet počinje u vremenu bliskom fiziološkom, dolazi do ranog naglog rasta i razvoja mliječnih žlijezda. Pubertetske vrijednosti LH, FSH, estradiola ili pubertalni odgovor na stimulaciju gonadotropin-oslobađajućeg hormona u odsutnosti organske i funkcionalne patologije središnjeg živčanog sustava.
• Ne-neoplastična varijanta bolesti nalazi se kod pacijenata s anamnezom posttraumatskih (uključujući porođajnu traumu), postinflamatornih ili kongenitalnih promjena u središnjem živčanom sustavu; infekcije pretrpljene u prenatalnom razdoblju života (infekcija citomegalo- i herpesvirusom, toksoplazmoza, sifilis, tuberkuloza, sarkoidoza), u dojenačkoj dobi i ranom djetinjstvu (meningitis, arahnoiditis, encefalitis, apscesi ili granulomatozni postinflamatorni procesi). Psihoneurološki status pokazuje znakove organskog psihosindroma: povećana razdražljivost, emocionalna dezinhibicija. Neurološki pregled otkriva simptome nespecifičnog oštećenja središnjeg živčanog sustava.
• Tumorska varijanta bolesti nastaje kao rezultat rasta hipotalamičkog hamartoma, glioma, ependimoma, arahnoidne ili parazitske ciste dna treće klijetke, adenoma i ciste hipofize, pinealoma, a vrlo rijetko - na pozadini razvoja kraniofaringioma. Karakteristična značajka većine tumora je benigni i spor rast u klijetku s ograničenim kontaktom sa stijenkom treće klijetke u obliku uske stabljike. Simptomi koji se javljaju tijekom razvoja tumora su ujednačeni i posljedica su mjesta pričvršćivanja, veličine i stupnja poremećaja odljeva cerebrospinalne tekućine. Mali tumori, osim preranog puberteta, klinički se mogu manifestirati samo napadima glavobolje s velikim jasnim intervalima. Kod djece se na vrhuncu napada glavobolje ponekad opaža opća slabost, maštovit stav zbog decerebracijske ukočenosti i prisilni smijeh (ako se tumor nalazi blizu područja koje regulira motorički smijeh). Još rjeđe se opažaju epileptiformni napadaji s vazomotornim poremećajima i senzornom iritacijom (tremor sličan jezi u obliku kratkotrajnih paroksizama, obilno znojenje, porast tjelesne temperature od subfebrilne do 38–39 °C; rjeđe gubitak svijesti i toničke konvulzije). Mentalni poremećaji su ukočenost i apatija, ali se mogu razviti napadi motoričkog nemira.

Izravna posljedica hidrocefalno-hipertenzivnog sindroma su različiti simptomi gubitka vida zbog oticanja bradavica, oštećenja optičke hijazme ili patološke iritacije kranijalnih, prvenstveno okulomotornih živaca (anizokorija, pareza pogleda prema gore itd.). Višestruki gliomi, uključujući i one koji potječu iz hipotalamičkih jezgri, mogu uzrokovati preuranjeni pubertet kod pacijenata s neurofibromatozom (Recklinghausenova bolest). Ova bolest, nasljeđena autosomno dominantno, karakterizira se višestrukom fokalnom proliferacijom nakupina neuroglije i elemenata vlaknastog tkiva (manifestira se na koži kao glatke mrlje boje kave ili potkožne pločice). Ako se jedan od brojnih neuroglioma nalazi u klitorisu, može se stvoriti lažni dojam maskulinizacije vanjskog spolovila, tj. heteroseksualnog preuranjenog puberteta. Karakteristične značajke uključuju mrlje pazuha i višestruke visceralne lezije. Koštani defekti (ciste, zakrivljenosti) otkrivaju se već u prvoj godini života. Zadebljanja korijena spinalnih živaca u obliku bučice mogu uzrokovati intenzivnu bol koja ograničava djetetove pokrete. Moguće su konvulzije, oštećenje vida i mentalna retardacija. Prijevremeni pubertet kod djece s neurofibromatozom razvija se kao pravi potpuni prijevremeni pubertet u prvim godinama života.

U organskoj cerebralnoj patologiji, simptomi prijevremenog puberteta obično se pojavljuju kasnije ili istodobno s razvojem neuroloških simptoma. Često se početak rasta dojki i menarhe podudaraju. GT-ovisni prijevremeni pubertet prati pojava svih potpuno formiranih sekundarnih spolnih karakteristika (Ma4-5/P4-5 prema Tanneru) i uvijek završava prijevremenom menarhom. Kronološka dob kliničkog debija bolesti kreće se od 8 mjeseci do 6,5 godina. Među svim djevojčicama s GT-ovisnim prijevremenim pubertetom, samo 1/3 održava slijed i brzinu puberteta. U prvim godinama bolesti, kliničkom slikom dominiraju estrogen-ovisni simptomi puberteta u odsutnosti androgen-ovisnih znakova (izoseksualni oblik). Umjereno zrele mliječne žlijezde (Ma2 prema Tanneru) obično se pojavljuju kod djevojčica u dobi od 1-3 godine istovremeno s obje strane. Rani početak i brza progresija sekundarnih spolnih karakteristika karakteristični su za hipotalamički hamartom. Kod nekih djevojčica, bolest, koja je započela pojavom mliječnih žlijezda (preuranjena thelarhea), možda se dugo ne manifestira drugim znakovima puberteta. Nepotpuni oblik GT-ovisnog prijevremenog puberteta često perzistira do adrenharhe (6-8 godina), nakon čega se brzo (za 1-2 godine) javljaju pubarhe i menarhe. Hormonski pregled otkriva porast razine estrogena na pozadini povećanih početnih i triptorelinom stimuliranih razina gonadotropnih hormona (LH, FSH). Kod GT-ovisnog prijevremenog puberteta, veličina maternice i jajnika (volumen preko 3 mm, multifolikularne promjene u strukturi - pojava više od 6 folikula promjera većeg od 4 mm) odgovara onima kod djevojčica pubertetske dobi. Kod djevojčica koje menstruiraju s prijevremenim pubertetom, volumen oba jajnika i veličina maternice odgovaraju pokazateljima spolne zrelosti. Kod svih pacijentica s GT-ovisnim prijevremenim pubertetom, ubrzani razvoj koštanog sustava dovodi do pomicanja kalendarske dobi koštane dobi za 2 ili više godina i brzog naknadnog zatvaranja zona rasta. Na početku puberteta ove djevojke znatno ispred svojih vršnjaka u fizičkom razvoju, ali već u adolescenciji imaju displastičnu tjelesnu građu zbog kratkih udova i široke koštane zdjelice, duge kralježnice i uskog ramenog pojasa. Iznimka su djevojke s GT-ovisnim preuranjenim pubertetima kod Russell-Silverovog sindroma. Ovu nasljednu bolest karakterizira intrauterino zaostajanje u rastu, oštećeno formiranje kostiju lubanje (trokutasto lice) i kostura (izražena asimetrija trupa i udova s niskim rastom) u ranom djetinjstvu. Bolest se javlja s umjereno prekomjernom proizvodnjom gonadotropina. Novorođenčad rođena u terminu s ovom patologijom imaju nedovoljnu duljinu i tjelesnu težinu (obično manje od 2000 g) te zaostaju za svojim vršnjacima u rastu u svim fazama života. Međutim,koštana i kalendarska dob ove djece podudaraju se. Puni oblik prijevremenog puberteta razvija se kod djevojčica s Russell-Silverovim sindromom do dobi od 5-6 godina.

Kod djevojčica s punim oblikom GT-ovisnog preuranjenog puberteta, mentalni, emocionalni i intelektualni razvoj, unatoč vanjskoj odrasloj dobi, odgovara kalendarskoj dobi.

Potpuni oblici mogu se javiti kod djevojčica s GT-neovisnim preuranjenim pubertetom, kao i nakon zračenja i kemoterapije ili nakon kirurškog liječenja intrakranijalnih tumora mozga.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-neovisni prijevremeni pubertet (izoseksualni)

Prijevremena telarha. Selektivno povećanje mliječnih žlijezda najčešće se opaža kod djevojčica mlađih od 3 i starijih od 6 godina. U pravilu nema pigmentacije areola bradavica, rasta dlaka na genitalijama i znakova estrogenizacije vanjskog i unutarnjeg spolovila. U anamnezi djevojčica s prijevremenom telarhom, u pravilu, nema podataka o bruto patologiji u antenatalnom i postnatalnom razdoblju. Fizički razvoj odgovara dobi. Napredak sazrijevanja koštanog sustava ne prelazi 1,5-2 godine i ne napreduje dalje. U nekim slučajevima, djevojčice s prijevremenom telarhom imaju epizodne izljeve FSH i lučenja estradiola na pozadini prepubertetskih razina LH. Kod djevojčica s izoliranom prijevremenom telarhom, folikuli se nalaze u jajnicima u 60-70% slučajeva, ponekad dosežući 0,5-1,5 cm u promjeru. U hormonskom statusu djece najčešće su odsutna odstupanja od normativnih za njihovu dob pokazatelja LH i FSH. U GnRH testu, kod djevojčica s preuranjenom thelarhom u usporedbi sa zdravim vršnjacima detektira se povećana razina FSH odgovora. LH odgovor je prepubertetskog karaktera. Preuranjenu thelarhu ne prati ubrzani fizički razvoj. Obično se mliječne žlijezde samostalno smanjuju na normalnu veličinu unutar godine dana, ali u nekim slučajevima ostaju povećane do puberteta. Nestabilnost gonadotropne regulacije može dovesti do progresije spolnog razvoja kod 10% pacijenata.

Prijevremena menarha je pojava cikličkog krvarenja sličnog menstrualnom kod djevojčica mlađih od 10 godina u odsutnosti drugih sekundarnih spolnih karakteristika. Uzroci ovog stanja nisu navedeni. Proučavanje anamneze (korištenje hormonskih lijekova, unos velikih količina fitoestrogena s hranom) pomaže u postavljanju dijagnoze. Visina i koštana dob djevojčica odgovaraju kalendarskoj dobi. Tijekom pregleda često se otkriva prolazno povećanje razine estrogena u razdobljima acikličkog krvavog iscjetka iz genitalnog trakta.

Prijevremena pubarhea češća je kod djevojčica u dobi od 6 do 8 godina. Prijevremena izolirana pubarhea kod djevojčica može biti uzrokovana prekomjernom pretvorbom testosterona (čak i pri normalnim vrijednostima) u aktivni metabolit dihidrotestosteron u perifernoj krvi. Dihidrotestosteron remeti prirodni ritam razvoja lojno-dlačnog folikula, održavajući ga u fazi rasta. Seksualni i fizički razvoj djevojčica s povećanom aktivnošću 5α-reduktaze ne razlikuje se od dobnih normi. Moguće je umjereno povećanje klitorisa, stoga se ovaj oblik prijevremene pubarhe dugo vremena označavao kao idiopatski ili konstitucijski. Prijevremeni rast stidnih dlaka može biti uzrokovan povećanim perifernim stvaranjem testosterona na pozadini prijevremenog povećanja lučenja nadbubrežnih androgena. Marker prijevremene pubarhea je povećanje razine DHEAS-a na pubertetsku razinu. Prijevremena pubarhea klasificirana je kao neprogresivno stanje koje ne utječe na brzinu normalnog puberteta. Koštana dob i visina gotovo uvijek odgovaraju kalendarskoj dobi, a ako su ispred nje, onda ne više od 2 godine. Djevojčice nemaju znakove estrogenog utjecaja: žljezdano tkivo mliječnih žlijezda, veličina unutarnjeg spolovila odgovaraju dobi. Hormonski parametri (gonadotropini, estradiol) odgovaraju onima kod predpubertetske djece, često je razina DHEAS-a u krvnom serumu povišena do pubertetskih vrijednosti. Pri pregledu djece s prijevremenom pubertetskom pubertetijom otkrivaju se takozvani neklasični (kasni, postnatalni, izbrisani ili pubertalni) oblici CAH. Prijevremena puberteta često služi kao prvi marker niza metaboličkih poremećaja koji dovode do razvoja metaboličkog sindroma kod spolno zrelih žena.

Van Wyck-Grombachov sindrom razvija se kod djece s dekompenziranim primarnim hipotireoidizmom. Teški primarni nedostatak oba hormona štitnjače (tiroksina i trijodtironina) uzrokuje zaostajanje u rastu, nesrazmjernu tjelesnu građu i odgođeni razvoj facijalnog kostura (širok udubljeni nos, nerazvijenost donje čeljusti, veliko čelo, povećana stražnja fontanela). Anamneza pacijenta uključuje kasnu pojavu i odgođenu promjenu zuba. Rani simptomi bolesti su nespecifični, dijete slabo jede, rijetko plače, žutica dulje traje u neonatalnom razdoblju, primjećuju se mišićna hipotonija, makroglosija, umbilikalna hernija, zatvor i pospanost. Kasnije u kliničkom tijeku bolesti, neliječeni pacijenti razvijaju trome tetivne reflekse i smanjenu mišićnu snagu, suhu kožu, bradikardiju, hipotenziju, nizak, hrapav glas, odgođeni psihomotorni razvoj i izražene intelektualne teškoće do kretenizma, pretilosti i miksedema. Koštana dob je 2 ili više godina ispred kalendarske dobi, a primjećuju se i preuranjene sekundarne spolne karakteristike. Hormonskim pregledom otkriva se povećano lučenje prolaktina, a u jajnicima se često nalaze policistične promjene ili pojava pojedinačnih folikularnih cista. Spolno dlakanje se javlja mnogo rjeđe, a preuranjeni pubertet postaje potpun.

Prijevremeni pubertet kod McCune-Albright-Brajtsev sindroma obično počinje krvarenjem iz maternice koje se pojavljuje rano (u prosjeku s 3 godine) i mnogo prije thelarche i pubarche. Pacijente karakterizira prisutnost asimetričnih pigmentnih mrlja na koži koje nalikuju svijetloj kavi boje geografske karte, multipla fibrocistična displazija tubularnih kostiju i kostiju lubanjskog svoda. Funkcija štitnjače često je oštećena kod ovog sindroma (nodularna struma), akromegalija i hiperkorticizam su mnogo rjeđi. Karakteristična značajka PPS-a na pozadini McCune-Albright-Brajtsev sindroma je valoviti tijek bolesti s prolaznim porastom razine estrogena u krvnom serumu do pubertetskih vrijednosti s niskim (prepubertetskim) pokazateljima gonadotropnih hormona (LH, FSH).

Tumori koji proizvode estrogen (granulozocelularni tumor, luteom), folikularne ciste jajnika i nadbubrežnih žlijezda. U djetinjstvu su folikularne ciste jajnika najčešće. Promjer ovih cista varira od 2,5 do 7 cm, ali najčešće je 3-4 cm. Na pozadini folikularne ciste, klinički simptomi se brzo razvijaju. Djevojčice razvijaju pigmentaciju areola i bradavica, ubrzan rast mliječnih žlijezda i maternice, nakon čega slijedi pojava krvavog iscjetka iz genitalnog trakta bez razvoja genitalnih dlačica. Često se opaža primjetno ubrzanje fizičkog razvoja. Folikularne ciste mogu proći kroz samostalan obrnuti razvoj unutar 1,5-2 mjeseca. Spontanom regresijom ili nakon uklanjanja ciste opaža se postupno smanjenje mliječnih žlijezda i maternice. Međutim, u slučaju recidiva ili velikih veličina cista, fluktuacije estrogenih utjecaja mogu uzrokovati aktivaciju hipotalamičko-hipofizne regije s razvojem potpunog oblika prijevremenog puberteta. Za razliku od prijevremenog puberteta koji se javlja na pozadini autonomnog razvoja folikularne ciste jajnika, u slučaju pravog prijevremenog puberteta, uklanjanje ciste ne dopušta vraćanje aktivnosti reproduktivnog sustava na razinu koja odgovara kalendarskoj dobi. Granulozno-stromalni tumori, stromalna hiperplazija i hipertekoza, teratoblastomi s elementima hormonski aktivnog tkiva, korionepiteliomi, lipidni tumori jajnika rijetki su kod djevojčica, ali su postali drugi najčešći uzrok autonomnog lučenja estrogena, sposobnih uzrokovati pojavu znakova prijevremenog puberteta. U nekim slučajevima, estrogene mogu lučiti gonadoblastomi smješteni u nitima sličnim gonadama, cistadenomi i cistadenokarcinomi jajnika. Često je slijed pojave sekundarnih spolnih karakteristika iskrivljen (prijevremena menarha prethodi telarhi s pravovremenom pubarhom). Krvarenje iz maternice je pretežno aciklično, rast spolne dlake je odsutan (u početnim fazama) ili je slabo izražen. Kliničkim i laboratorijskim pregledom otkriva se povećanje veličine maternice do spolne zrelosti, jednostrano povećanje veličine jajnika ili nadbubrežne žlijezde s visokom razinom estradiola u serumu periferne krvi na pozadini prepubertetskih vrijednosti gonadotropina. Karakteristična značajka prijevremenog puberteta, koji je nastao na pozadini tumora koji proizvode estrogen, je odsutnost ili blago napredovanje biološke (koštane) dobi u odnosu na kalendarsku dob (ne više od 2 godine).

GT-neovisni prijevremeni pubertet (heteroseksualni)

Prijevremeni pubertet u kontekstu kongenitalne hiperplazije. Prekomjerna proizvodnja androgena, posebno androstendiona, uzrokuje virilizaciju djevojčica već u prenatalnom razdoblju - od hipertrofije klitorisa (stadij I prema Praderu) do formiranja mikropenisa (stadij V prema Praderu) s otvorom uretre na glaviću klitorisa/penisa. Djevojčice stječu heteroseksualne značajke. Prisutnost urogenitalnog sinusa koji pokriva produbljeni vestibul vagine, visoki perineum, nerazvijenost malih i velikih usana mogu dovesti do toga da se dijete pri rođenju ponekad pogrešno registrira kao muško s hipospadijom i kriptorhizmom. Čak i uz izraženu maskulinizaciju, kromosomski skup kod djece s kongenitalnom hiperplazijom je kromosom 46 XX, a razvoj maternice i jajnika odvija se u skladu s genetskim spolom. U dobi od 3-5 godina, manifestacije heteroseksualnog prijevremenog puberteta pridružuju se znakovima kongenitalne maskulinizacije. Spolni rast dlaka i akne pojavljuju se na koži lica i leđa. Pod prekomjernim utjecajem androgenih steroida, uglavnom DHEAS-a, djevojčice doživljavaju skok u rastu koji odgovara veličini pubertetskog skoka u rastu, ali do 10. godine života pacijentice prestaju rasti zbog potpunog srastanja epifiznih proreza. Nesrazmjer u tjelesnom razvoju izražava se niskim rastom zbog kratkih masivnih udova. Za razliku od djevojčica s GT-ovisnim PPS-om, koje također imaju nizak rast, pacijentice s preuranjenim pubertetom na pozadini CAH pokazuju muške značajke građe tijela (široki rameni pojas i uska zdjelica u obliku lijevka). Anabolički učinak DHEAS-a i androstendiona dovodi do zbijanja masnog tkiva i hipertrofije mišića. Djevojčice izgledaju poput "malog Herkula". Progresivnu virilizaciju prati rast dlaka na licu i udovima, duž središnje linije trbuha i leđa, glas postaje hrapav, krikoidna hrskavica se povećava. Mliječne žlijezde nisu razvijene, unutarnji spolni organi ostaju stabilno predpubertetske veličine. U kliničkoj slici prevladavaju androgeno-ovisni znakovi puberteta. Prisutnost braće s preuranjenim pubertetom ili sestara s kliničkim manifestacijama virilizacije u obitelji, kao i indikacije maskulinizacije vanjskog spolovila od neonatalnog razdoblja, omogućuju nam pretpostavku CAH. U slučajevima otkrivanja preuranjenog rasta dlaka na genitalijama u kombinaciji s drugim znakovima virilizacije kod djevojčica s heteroseksualnim preuranjenim pubertetom, potrebno je razjasniti vrstu enzimskog defekta. U klasičnom obliku CAH povezanom s nedostatkom 21-hidroksilaze, bazalne razine 17-OH i nadbubrežnih androgena, posebno androstendiona, su povišene, s normalnim ili povišenim razinama testosterona i DHEAS-a te niskim razinama kortizola. Teški nedostatak 21-hidroksilaze dovodi do značajnog ograničenja sinteze i deoksikortizola i deoksikortikosterona,što zauzvrat uzrokuje razvoj kliničkih manifestacija nedostatka aldosterona. Nedostatak mineralokortikoida uzrokuje rani razvoj oblika CAH-a koji uzrokuje gubitak soli, što je posljedica značajnog nedostatka 21-hidroksilaze (Debré-Fiebigerov sindrom).

Za pravovremeno otkrivanje ovog oblika CAH kod djevojčica s heteroseksualnim GT-neovisnim preuranjenim pubertetom, potrebno je izmjeriti krvni tlak, a ako je povišen, proučiti sadržaj kalija, natrija i klora u krvnoj plazmi. Jedan od prvih kliničkih simptoma neklasičnih varijanti CAH je ubrzani pubarhe. Ehografski pregled omogućuje otkrivanje bilateralnog povećanja nadbubrežnih žlijezda, beznačajnog u neklasičnom obliku ili značajnog u klasičnoj varijanti, koje prelazi dobne standarde. Ako postoje poteškoće u tumačenju bazalne razine steroidnih hormona (umjereno povećanje razine 17-OP i DHEAS u krvnom serumu) kod pacijenata sa sumnjom na neklasičnu varijantu CAH, provodi se test sa sintetskim ACTH (tetrakozaktidom). Dubinski genetski pregled s HLA tipizacijom omogućuje razjašnjenje genetskog spola djeteta, potvrdu dijagnoze CAH, utvrđivanje pripadnosti djevojčice hetero- ili homozigotnim nositeljima defekta i predviđanje rizika od recidiva bolesti kod potomstva.

Prijevremeni pubertet zbog tumora jajnika koji proizvodi androgene (arenoblastom, teratom) ili nadbubrežne žlijezde. Karakteristična značajka ovog oblika prijevremenog puberteta je stalna progresija simptoma hiperandrogenemije (prijevremena adrenarha, masnoća kože i vlasišta, višestruke jednostavne akne na licu i leđima; barifonija, izražen miris znoja). Tumor jajnika ili nadbubrežnih žlijezda koji proizvodi androgene treba prvenstveno isključiti kod pacijenata s prijevremenim pubertetom koji imaju brzo povećanje klitorisa u odsutnosti simptoma virilizacije pri rođenju. Slijed pojave sekundarnih spolnih karakteristika je poremećen, menarha je obično odsutna. Ultrazvuk i magnetska rezonancija retroperitonealnog prostora i zdjeličnih organa otkrivaju povećanje jednog od jajnika ili nadbubrežnih žlijezda. Očuvani dnevni ritam lučenja steroida (kortizol, 17-OP, testosteron, DHEAS), određen u krvnom serumu (u 8 i 23 sata), omogućuje nam isključivanje autonomne proizvodnje steroida od strane nadbubrežnih žlijezda. Hormonsko testiranje pokazuje da je razina androgenih steroida (testosteron, androstendion, 17-hidroksiprogesteron, DHEAS) desetke puta veća od dobnih standarda.

Liječenje preuranjeni pubertet

Cilj liječenja preuranjenog puberteta ovisnog o HT-u je:

• Regresija sekundarnih spolnih karakteristika, supresija menstrualne funkcije kod djevojčica.
• Suzbijanje ubrzanog sazrijevanja kostiju i poboljšanje prognoze rasta.

Terapija lijekovima za GT-neovisne oblike preranog puberteta uzrokovane folikularnim cistama ili tumorima jajnika ili nadbubrežnih žlijezda koji proizvode hormone i traju dulje od 3 mjeseca, kao i intrakranijalnim tumorima (osim hipotalamičkog hamartoma), nije razvijena. Glavna metoda terapije je kirurško liječenje.

Indikacije za hospitalizaciju

• Za kirurško liječenje prostorno-zauzimajućih lezija mozga u specijaliziranoj neurokirurškoj bolnici.
• Za kirurško liječenje prostorno-zauzimajućih lezija nadbubrežnih žlijezda, hormonski aktivnih lezija jajnika i jetre.
• Za izvođenje testa s tetrakozaktidom (ACTH).

Liječenje bez lijekova

Nema podataka koji potvrđuju preporučljivost terapije bez lijekova pri otkrivanju lezija središnjeg živčanog sustava koje zauzimaju prostor (osim hipotalamičkog hamartoma), hormonski aktivnih tumora nadbubrežnih žlijezda, jajnika, kao i folikularnih cista jajnika koje traju dulje od 3 mjeseca.

Liječenje lijekovima

Glavni patogenetski utemeljen tip terapije lijekovima za GT-ovisni prijevremeni pubertet prepoznat je kao primjena dugodjelujućih GnRH analoga, koji potiču brzu desenzibilizaciju hipofiznih gonadotropa, smanjenje razine gonadotropina i, u konačnici, smanjenje razine spolnih steroida. Terapija GnRH analozima provodi se kod djece s GT-ovisnim prijevremenim pubertetom s brzom progresijom kliničkih manifestacija bolesti (ubrzanje koštane dobi za više od 2 godine i ubrzanje stope rasta za više od 2 SD), s pojavom drugih znakova puberteta kod djece s djelomičnim oblicima GT-neovisnog prijevremenog puberteta, u prisutnosti ponovljenih menstruacija kod djevojčica mlađih od 7 godina.

Primjena GnRH agonista za poboljšanje konačne prognoze rasta preporučljiva je u koštanoj dobi ne većoj od 11,5–12 godina. Učinak terapije agonistima nakon osifikacije zona rasta (12–12,5 godina) nije samo slabo izražen, već može biti i nepovoljan.

Za djecu tjelesne težine preko 30 kg koristi se puna doza od 3,75 mg; za djecu tjelesne težine ispod 30 kg koristi se polovična doza triptorelina ili buserelina. Lijek se primjenjuje intramuskularno jednom svakih 28 dana do dobi od 8-9 godina. Moguća je transnazalna primjena kratkotrajnog GnRH analoga, buserelina. Dnevna doza je 900 mcg za djecu tjelesne težine preko 30 kg ili 450 mcg za djecu tjelesne težine ispod 30 kg (1 injekcija 3 puta dnevno); ako se simptomi preranog puberteta ne ublaže, dnevna doza se može povećati na 1350 mcg ili 900 mcg (2 injekcije 3 puta dnevno) ovisno o tjelesnoj težini djeteta. Pouzdana pozitivna dinamika kliničkih simptoma bolesti primjećuje se tijekom prvih 6 mjeseci terapije. Učinkovitost terapije prati se 3-4 mjeseca nakon njezina početka ponavljanjem testa s GnRH agonistima. Terapija je reverzibilna. Razina gonadotropina i spolnih hormona povećava se na početne vrijednosti 3-12 mjeseci nakon posljednje injekcije, a menstrualna funkcija kod djevojčica se obnavlja 0,5-2 godine nakon prestanka liječenja. Kod dulje upotrebe, oštećenje femuralnih epifiza je rijetko.

Progestageni (medroksiprogesteron, ciproteron) koriste se za sprječavanje krvarenja iz maternice u kontekstu progresivnog GT-neovisnog prijevremenog puberteta. Terapijski učinak posljedica je antiestrogenog učinka na endometrij sa slabim učinkom na simptome puberteta. U liječenju pravog puberteta učinkovitost je niska. Medroksiprogesteron u dnevnoj dozi od 100-200 mg/m2 primjenjuje ^se intramuskularno 2 puta tjedno. Uz dulju primjenu mogu se razviti simptomi hiperkorticizma, što je posljedica određene glukokortikoidne aktivnosti progestagena. Dnevna doza ciproterona iznosi 70-150 mg/ ^m2. Dugotrajna primjena lijeka samo odgađa sazrijevanje kostiju bez utjecaja na konačnu prognozu rasta, ali može dovesti do slabljenja otpornosti na stres kao posljedica inhibicije lučenja glukokortikoida u kori nadbubrežne žlijezde.

Prijevremena izolirana telarha

Nema podataka koji bi poduprli upotrebu lijekova za preuranjenu thelarheu. Preporučuje se godišnje praćenje i privremeni prekid cijepljenja kod djevojčica s preuranjenom thelarheom, s obzirom na mogućnost povećanja grudi nakon cijepljenja.

Kod izolirane telarhe na pozadini smanjene funkcije štitnjače, kod Van Wyck-Grombachovog sindroma, indicirana je patogenetska nadomjesna terapija hormonima štitnjače. Prema međunarodnom standardu, dnevna doza se izračunava uzimajući u obzir površinu tijela (BSA), koja se izračunava pomoću formule: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴.

Gdje je M tjelesna težina, kg; P je visina, cm. Ovim izračunom, dnevna doza natrijevog levotiroksina kod djece mlađe od 1 godine iznosi 15–20 μg/m2 ^, a starije od 1 godine - 10–15 μg/m2 ^. Natrijev levotiroksin se primjenjuje kontinuirano - ujutro natašte 30 minuta prije obroka pod kontrolom razine TSH i slobodnog tiroksina (T4) u krvnom serumu najmanje jednom svaka 3–6 mjeseci. Kriteriji za adekvatnost liječenja su normalne razine TSH i T4, normalna dinamika rasta i inhibicija koštane dobi, nestanak krvavog iscjetka iz genitalnog trakta, obrnuti razvoj sekundarnih spolnih karakteristika, odsutnost zatvora, obnova pulsa i normalizacija mentalnog razvoja.

Prijevremena pubertet

Nema podataka koji bi poduprli preporučljivost liječenja prijevremenog puberteta lijekovima. Poduzimaju se preventivne mjere kako bi se formirao stereotip zdrave prehrane i spriječilo debljanje:

• smanjenje količine hrane s visokim udjelom rafiniranih ugljikohidrata i zasićenih masti u prehrani. Ukupna količina masti u dnevnoj prehrani ne smije prelaziti 30%;
• borba protiv tjelesne neaktivnosti i održavanje normalnog omjera težine i visine uz pomoć redovite tjelesne aktivnosti;
• izbjegavajte mentalni i fizički stres u večernjim satima, osigurajte da trajanje noćnog sna bude najmanje 8 sati.

McCune-Albright-Braitsev sindrom

Patogenetska terapija nije razvijena. U slučaju čestih i masovnih krvarenja može se primijeniti ciproteron. Dnevna doza ciproteron acetata je 70–150 mg/m2 ^. Ciproteron acetat ima antiproliferativni učinak na endometrij, što dovodi do prestanka menstruacije, ali ne sprječava stvaranje cista na jajnicima. U slučaju rekurentnih folikularnih cista na jajnicima, primjenjuje se tamoksifen u dnevnoj dozi od 10–30 mg, koji je sposoban vezati se za nuklearne receptore i kontrolirati razinu estrogena u bolesnika s McCune–Albright–Braitsev sindromom. Primjena lijeka dulje od 12 mjeseci doprinosi razvoju leukopenije, trombocitopenije, hiperkalcemije, promjenama tonusa malih krvnih žila i, kao posljedicu, razvoju retinopatije. Alternativni tretman lijekovima je primjena inhibitora aromataze prve generacije testolaktona. Mehanizam djelovanja lijeka svodi se na inhibiciju aromataze i, kao posljedicu, na smanjenje pretvorbe androstendiona u estron i testosterona u estradiol. Lijek je vrlo toksičan, pa je njegova primjena kod djece ograničena.

GT-neovisni prijevremeni pubertet (heteroseksualni)

Kod heteroseksualnog preuranjenog puberteta s CAH bez znakova gubitka soli, najučinkovitije liječenje započinje prije 7. godine života. Kod liječenja djece s CAH potrebno je izbjegavati upotrebu lijekova dugotrajnog djelovanja (deksametazon) i izračunati dozu korištenog lijeka ekvivalentnu hidrokortizonu. Početne dnevne doze glukokortikoida trebaju biti 2 puta veće od doze kortizona, osiguravajući potpunu supresiju proizvodnje ACTH. Za djevojčice mlađe od 2 godine, početne dnevne doze prednizolona su 7,5 mg/m2 ^, u dobi od 2-6 godina - 10-20 mg/ ^m2, starije od 6 godina - 20 mg/m2 ^. Dnevna doza održavanja prednizolona za djevojčice mlađe od 6 godina je 5 mg/m2 ^, starije od 6 godina - 5-7,5 mg/ ^m2. Trenutno je hidrokortizon lijek izbora za liječenje virilnog oblika CAH kod djevojčica starijih od 1 godine. Propisuje se u dnevnoj dozi od 15 mg/m2 ^u 2 doze za djevojčice mlađe od 6 godina i 10 mg/m2 ^za djevojčice starije od 6 godina. Za maksimalnu supresiju lučenja ACTH, glukokortikoide treba uzimati nakon obroka s puno tekućine, 2/3 dnevne doze ujutro i 1/3 doze prije spavanja doživotno. Doza glukokortikoida postupno se smanjuje tek nakon normalizacije laboratorijskih parametara. Minimalna učinkovita doza održavanja glukokortikoida prati se razinom 17-OP i kortizola u krvi uzete u 8 sati ujutro, a mineralokortikoida - aktivnošću renina u plazmi. U slučaju zatvorenih zona rasta, hidrokortizon treba zamijeniti prednizolonom (4 mg/m2 ⁾ ili deksametazonom (0,3 mg/m2 ⁾. Važno je posebno upozoriti rodbinu djevojčice na činjenicu da u slučaju stresa, akutne bolesti, operacije, klimatskih promjena, prekomjernog rada, trovanja i drugih situacija koje opterećuju tijelo treba uzeti dvostruku dozu lijeka. Potrebno je ponuditi rodbini da djevojčici kupe narukvicu s naznačenom dijagnozom i maksimalnom učinkovitom dozom hidrokortizona, koju treba primijeniti u slučajevima opasnim po život.

Kod heteroseksualnog preuranjenog puberteta na pozadini kongenitalne adrenalne hiperplazije sa znakovima gubitka soli u dojenačkoj dobi i kod oblika kongenitalne hiperplazije nadbubrežne kore s gubitkom soli, preporučuje se primjena fludrokortizona, koji je jedini sintetski glukokortikoid koji nadomješta nedostatak mineralokortikoida. Terapija se provodi uzimajući u obzir aktivnost renina u plazmi. Početna dnevna doza lijeka je 0,3 mg. Cijelu dnevnu dozu treba uzimati u prvoj polovici dana. Zatim se tijekom nekoliko mjeseci dnevna doza smanjuje na 0,05-0,1 mg. Dnevna doza održavanja za djecu mlađu od 1 godine iznosi 0,1-0,2 mg, stariju od 1 godine - 0,05-0,1 mg. U umjerenim do teškim slučajevima preporučuje se propisivanje kombinirane doze od 15-20 mg tableta hidrokortizona ujutro zajedno s 0,1 mg fludrokortizona, a poslijepodne samo 5-10 mg hidrokortizona. Dnevna prehrana djevojčica s oblikom CAH-a koji uzrokuje gubitak soli trebala bi uključivati 2-4 g kuhinjske soli.

U slučaju heteroseksualnog prijevremenog puberteta na pozadini kongenitalne hiperplazije nadbubrežne kore sa sekundarnom aktivacijom hipotalamičko-hipofizno-jajničkog sustava, glukokortikoide treba kombinirati s analozima GnRH - triptorelinom ili buserelinom u dozi od 3,75 mg intramuskularno jednom svakih 28 dana do dobi od 8-9 godina.

Kirurško liječenje

Kirurške metode liječenja koriste se kod djece s prijevremenim pubertetom koji se razvija na pozadini hormonski aktivnih tumora nadbubrežnih žlijezda, jajnika i prostorno zauzimajućih lezija središnjeg živčanog sustava; međutim, uklanjanje neoplazme ne dovodi do regresije prijevremenog puberteta. Hipotalamički hamartom uklanja se samo prema strogim neurokirurškim indikacijama. Folikularne ciste jajnika koje proizvode estrogen i traju dulje od 3 mjeseca podliježu obveznom kirurškom uklanjanju. Kirurško liječenje koristi se kada je potrebno ispraviti strukturu vanjskog spolovila kod djevojčica s heteroseksualnim prijevremenim pubertetom na pozadini CAH. Klitoris u obliku penisa ili hipertrofirani klitoris treba ukloniti odmah nakon dijagnoze, bez obzira na dob djeteta. Preporučljivije je disecirati urogenitalni sinus nakon pojave znakova estrogenizacije spolovila - u dobi od 10-11 godina. Dugotrajna primjena glukokortikoida i prirodni estrogeni učinci doprinose labavljenju perinealnih tkiva, što značajno olakšava operaciju formiranja ulaza u vaginu.

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

• Konzultacija s neurokirurgom u slučaju otkrivanja prostorno-zauzimajućih lezija središnjeg živčanog sustava kako bi se odlučilo o preporučljivosti kirurškog liječenja.
• Konzultacije s endokrinologom radi razjašnjenja funkcionalnog stanja štitnjače kod pacijenata s kliničkim znakovima hipotireoze, hipertireoze, difuznog povećanja štitnjače; osim toga, kod svih pacijenata s McCune-Albright-Braitsev sindromom potrebno je isključiti istodobnu patologiju endokrinog sustava.
• Konzultacije s neurologom radi razjašnjenja neurološkog statusa pacijenata s centralnim oblicima preranog puberteta u odsutnosti organske patologije središnjeg živčanog sustava.
• Konzultacija s onkologom ako postoji sumnja na malignost prostorno-zauzimajuće lezije jajnika ili nadbubrežnih žlijezda.

Daljnje liječenje pacijenta

Bez obzira na vrstu lijekova, neizostavan uvjet za uspješan terapijski učinak pravog ili sekundarnog potpunog GT-neovisnog prijevremenog puberteta je poštivanje načela kontinuiteta i trajanja terapije, budući da prekid liječenja nakon 3-4 mjeseca uzrokuje nestanak gonadotropne supresije i nastavak pubertetskih procesa. Terapija se treba provoditi do dobi od najmanje 8-9 godina. Nakon prekida liječenja, djevojčice treba registrirati kod dječjeg ginekologa do kraja spolnog razvoja. Sva djeca s dijagnozom prijevremenog puberteta trebaju dinamičko promatranje (barem jednom svakih 3-6 mjeseci) prije početka i tijekom cijelog razdoblja fiziološkog puberteta. Koštana dob se kod djevojčica s bilo kojim oblikom prijevremenog puberteta određuje jednom godišnje. Djevojčice koje primaju GnRH treba promatrati jednom svaka 3-4 mjeseca dok pubertet potpuno ne prestane (normalizacija stope rasta, smanjenje ili prestanak razvoja mliječnih žlijezda, supresija sinteze LH i FSH). GnRH test treba dinamički provesti prvi put nakon 3-4 mjeseca terapije, a zatim jednom godišnje.

Prevencija

Nema dokaza koji bi poduprli postojanje razvijenih mjera za sprječavanje preranog puberteta kod djevojčica.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognoza

U slučaju preranog puberteta, rastući maligni tumori mozga, jajnika i nadbubrežnih žlijezda mogu dovesti do smrti.

Zapaženo je značajno poboljšanje prognoze rasta u bolesnika s bilo kojim oblikom prijevremenog puberteta uz rani početak terapije. Kasna dijagnoza i nepravovremeni početak liječenja značajno pogoršavaju prognozu rasta u bolesnika s GT-ovisnim prijevremenim pubertetom i izazivaju transformaciju bolesti u potpuni oblik djelomičnog GT-neovisnog prijevremenog puberteta.

Pacijenti s neoplazmama imaju nepovoljnu prognozu za život, što je posljedica visokog postotka malignosti tumora zametnih stanica. Zračenje tumora intrakranijalne lokalizacije može dovesti do razvoja insuficijencije hipofize s posljedičnim endokrinim poremećajima, što zahtijeva odgovarajuće metode endokrine rehabilitacije.

Prijevremena telarcha se razvija u pravi prijevremeni pubertet samo u 10% slučajeva.

Nema pouzdanih podataka o plodnosti i reproduktivnom zdravlju kod žena s anamnezom prijevremenog puberteta.

[ 36 ], [ 37 ]