Preventivni tretmani glavobolje

Preventivni lijekovi za glavobolje

Takozvani antiserotoninski lijekovi bili su prvi lijekovi koji su se koristili za sprječavanje napadaja migrene. Nastavljaju se koristiti do danas. Metisergid je derivat ergota koji ima složen učinak na serotonergički i druge neurotransmiterske sustave. Drugi antiserotoninski lijekovi, poput ciproheptadina, pizotifena i lizurida, također su sposobni spriječiti napade migrene. Triciklički antidepresiv amitriptilin također je učinkovito preventivno sredstvo za migrenu. Štoviše, ovaj učinak lijeka ne ovisi o njegovom antidepresivnom djelovanju. Zajednička značajka svih ovih lijekova je sposobnost blokiranja 5-HT2A _receptora.

Dobro je poznato da metisergid može blokirati kontrakciju vaskularnih i nevaskularnih glatkih mišića djelovanjem na 5-HT receptore. Međutim, malo je vjerojatno da blokada ovih receptora objašnjava terapijski učinak antiserotoninskih sredstava, budući da drugi antagonisti 5-HT receptora, poput mianserina, ketanserina i ICI 169,369, nemaju profilaktički učinak na migrenu. Pretpostavlja se da vazokonstriktorno djelovanje metisergida i njegovog aktivnog metabolita metilergometrina objašnjava njegovu terapijsku aktivnost. Inhibicija neurogene upale dugotrajnom primjenom metisergida također može objasniti njegovu sposobnost sprječavanja napadaja migrene.

Fozard i Kalkman (1994.) sugerirali su da aktivacija 5-HT2B _i moguće 5-HT2C _receptora može igrati odlučujuću ulogu u započinjanju napada migrene. Ova hipoteza temeljila se na sposobnosti metaklorofenilpiperazina, agonista ovih receptora, da izazove napade migrene u kontrolnoj skupini i bolesnika s migrenom, te na činjenici da su doze brojnih profilaktičkih antimigrenskih sredstava korelirale s njihovom sposobnošću blokiranja 5-HT2B _receptora. Ova korelacija pronađena je za klasične antagoniste 5-HT2B _receptora kao što su metisergid, pizotifen, Org GC 94, ciproheptadin, mianserin, kao i sredstva koja obično ne pripadaju ovoj skupini, poput amitriptilina, klorpromazina, propranolola. Dodatni argument bio je da su ketanserin i pindolol, koji nemaju antimigrensku aktivnost, slabi antagonisti 5-HT2B _receptora. Štoviše, mRNA 5-HT2B _receptora otkrivena je u svim pregledanim krvnim žilama, a aktivacija tih receptora uzrokovala je endotelno ovisnu vazodilataciju, uglavnom zbog oslobađanja dušikovog oksida. To pak može aktivirati i senzibilizirati trigeminovaskularne neurone te pokrenuti proces neurogene upale povezane s migrenom.

GABAergični agensi

Valproična kiselina ima različite učinke na stanične procese posredovane neurotransmiterima i ne-neurotonske stanične procese te stoga može imati terapijske učinke u raznim kliničkim situacijama. Poboljšanje GABAergičkog prijenosa vjerojatno je njezino najpoznatije djelovanje. Valproična kiselina povećava razinu GABA u mozgu stimulirajući enzim glutamat dekarboksilazu koji sintetizira GABA i inhibirajući aktivnost enzima koji metaboliziraju GABA. Osim toga, valproična kiselina modulira nekoliko drugih neurotransmiterskih sustava, uključujući one koji koriste ekscitacijske i inhibitorne aminokiseline, serotonin, dopamin i enkefaline kao medijatore, iako ostaje nepoznato jesu li ti učinci posljedica izravnog djelovanja valproične kiseline ili su posredovani pojačanim GABAergičkim prijenosom. U terapijskim koncentracijama, valproična kiselina inhibira produljena ponavljajuća pražnjenja izazvana depolarizacijom kortikalnih i spinalnih neurona u miševa (McLean, Macdonald, 1986). Ovaj učinak očito je posljedica usporavanja oporavka naponski ovisnih natrijevih kanala nakon njihove inaktivacije.

Učinkovitost valproične kiseline kao antimigrenskog sredstva može se objasniti njezinim djelovanjem na različitim razinama migrenske kaskade. Na primjer, pojačanje GABAergičke transmisije izazvano valproičnom kiselinom može potisnuti patološke procese u korteksu koji vjerojatno leže u osnovi migrenske aure. Također je pokazano da valproična kiselina smanjuje ekstravazaciju proteina plazme u glodavčevom modelu neurogene upale moždanih ovojnica. Ovaj učinak blokira antagonist GABA _A receptora bikukulin, ali ga oponašaju lijekovi koji djeluju na kompleks GABA _A receptora, uključujući muscimol, benzodiazepine, zolpidem i neurosteroid alopregnanolon. Na razini kaudalne trigeminalne jezgre, gdje pretežno završavaju meningealna aferentna vlakna, pokazano je da valproična kiselina smanjuje aktivaciju neurona sloja I i II nakon intracisternalne primjene kapsaicina. Čini se da je ovaj učinak posredovan GABA receptorima, budući da ga oponašaju butalbital i alopregnanolon, a blokira ga antagonist GABA _A receptora bikukulin.

Strukturno, gabapentin je GABA kovalentno vezan za lipofilni cikloheksanski prsten. Za razliku od GABA, gabapentin lako prolazi krvno-moždanu barijeru. Iako je gabapentin razvijen kao agonist GABA receptora centralnog djelovanja, ne veže se za GABA receptore niti oponaša djelovanje GABA kada se iontoforetski isporučuje neuronima u primarnoj kulturi. Čini se da gabapentin djeluje pojačavanjem oslobađanja GABA nepoznatim mehanizmima. Njegovi molekularni ciljevi mogu biti blizu ili identični mjestu koje nalikuje transportnom proteinu L-aminokiselina. Gabapentin nema trajni učinak na produljeno ponovljeno aktiviranje neurona i nema značajan učinak na funkciju kalcijevih kanala. Lijek ne djeluje na receptore neurotransmitera ili mjesta vezanja ionskih kanala. Budući da se čini da gabapentin povećava sinaptičke razine GABA, njegov učinak vjerojatno je posredovan GABA receptorima i stoga može nalikovati učincima valproične kiseline na glavobolju.

Upotreba karbamazepina i fenitoina za profilaksu migrene temelji se na nedokazanoj hipotezi da je migrena povezana s epilepsijom. Karbamazepin je iminostilben sa strukturom koja podsjeća na tricikličke antidepresive i fenitoin. Njegov mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen. Pokazalo se da je karbamazepin učinkovit u nekoliko različitih eksperimentalnih modela epilepsije. Fenitoin inhibira širenje epileptičke aktivnosti izazvane elektrošokovima smanjenjem ekscitabilnosti membrane. Njegova sposobnost smanjenja potetanične potencijacije u zvjezdastom gangliju i leđnoj moždini štakora može ukazivati na moguće dodatne mehanizme u liječenju neuralgija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAID-i, koji imaju protuupalne, analgetske i antipiretičke učinke, široko se koriste i za ublažavanje glavobolja i za njihovo sprječavanje. Ovi lijekovi blokiraju ciklooksigenazu, koja pretvara arahidonsku kiselinu u prostaglandine i tromboksan, ali imaju minimalan učinak na lipoksigenazu, koja osigurava proizvodnju leukotriena. Većina modernih NSAID-a inhibira ciklooksigenazu tipa 1 i 2. Vjeruje se da inhibicija ciklooksigenaze tipa 2 posreduje, barem djelomično, antipiretske, analgetske i protuupalne učinke NSAID-a, dok inhibicija ciklooksigenaze tipa 1 uzrokuje neželjene nuspojave (prvenstveno čir na želucu), koje su povezane sa smanjenjem proizvodnje prostaglandina i tromboksana. Dok aspirin, indometacin i ibuprofen imaju veći afinitet za ciklooksigenazu tipa 1 nego za ciklooksigenazu tipa 2, diklofenak i naproksen inhibiraju obje izoforme enzima jednakim intenzitetom. Lijekovi koji preferencijalno blokiraju ciklooksigenazu tipa 2 trenutno se ne koriste za liječenje glavobolje. Meloxicam i drugi lijekovi za koje je in vitro pokazano da imaju određenu selektivnost za COX-2 koriste se za liječenje osteoartritisa.

NSAID-i uključuju salicilne kiseline, uključujući aspirin, koji ireverzibilno acetilira COX, i nekoliko drugih klasa organskih kiselina, uključujući derivate propionske kiseline (npr. ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen), derivate octene kiseline (npr. indometacin i diklofenak) i enolinske kiseline (npr. piroksikam), a sve one se natječu s arahidonskom kiselinom za aktivna mjesta na COX-u. Iako acetaminofen ima mali protuupalni učinak i učinkovitiji je kao antipiretik i analgetik, ne dijeli neke nuspojave NSAID-a, poput gastrointestinalnih oštećenja ili blokade agregacije trombocita.

NSAID-i se obično klasificiraju kao blagi analgetici, ali vrsta i intenzitet boli važni su čimbenici pri procjeni analgetskog djelovanja. Na primjer, NSAID-i su superiorniji od opioida kod nekih oblika postoperativne boli. Također su posebno učinkoviti kada upala senzibilizira receptore boli na mehaničke i kemijske podražaje koji su inače bezbolni. Ova senzibilizacija vjerojatno je posljedica smanjenja praga pobude polimodalnog nociceptora smještenog na C vlaknima. Povećana pobudljivost središnjih neurona u leđnoj moždini također može igrati ulogu. Iako točan mehanizam djelovanja NSAID-a na središnje strukture nije poznat, ovi lijekovi mogu inhibirati sintezu prostaglandina u neuronima mozga, usporavajući cirkulaciju norepinefrina i serotonina te blokirajući oslobađanje serotonina kao odgovor na bolne podražaje. Također je dokazano da aspirin i ketorolak inhibiraju kaudalnu jezgru trigeminalnog živca kod mačaka.

Bradikinin koji se oslobađa iz plazmatskog kininogena i citokina poput faktora tumorske nekroze, interleukina-1, interleukina-8 posebno su važni u razvoju boli povezane s upalom. Ove tvari potiču oslobađanje prostaglandina i, moguće, drugih tvari koje uzrokuju hiperalgeziju. Neuropeptidi, poput tvari P i CGRP, također mogu sudjelovati u patogenezi sindroma boli. Pokazalo se da indometacin i acetilsalicilna kiselina blokiraju meningealnu neurogenu upalu nakon stimulacije trigeminalnog ganglija ili primjene tvari P. Ovaj inhibitorni učinak opažen je unutar 5 minuta nakon stimulacije trigeminalnog ganglija, što isključuje značajnu ulogu inducibilnog COX-2 u mehanizmu djelovanja NSAID-a u ovom modelu.

Opioidi

Opioidi smanjuju odgovor na podražaje boli djelovanjem na različita područja središnjeg živčanog sustava, uključujući periakveduktalnu sivu tvar, rostralno-ventralnu produženu moždinu, crnu supstancu (substantia nigra) i stražnji rog leđne moždine. Nekoliko podklasa glavnih kategorija opioidnih receptora posreduje u učincima endogenih liganada. Identificirane su tri različite obitelji endogenih peptida: enkefalini, endorfini i idinorfini. Svaki od ovih peptida potječe od različitog prekursora i ima različitu distribuciju u mozgu.

Iako je morfin relativno selektivan za mu receptore, može stupiti u interakciju s drugim tipovima receptora, posebno u visokim dozama. Većina opioida koji se klinički koriste, uključujući meperidin, relativno su selektivni za mu receptore, što odražava njihovu blizinu morfiju. Kodein ima vrlo nizak afinitet za opioidne receptore, a njegovi analgetski učinci posljedica su njegove pretvorbe u morfin. Propoksifen se također preferencijalno veže na mu receptore, iako manje selektivno od morfija, proizvodeći analgetske učinke i druge središnje učinke slične opioidima sličnim morfiju. Iako su razvijeni visoko selektivni agonisti mu receptora, antagonisti su korisniji u identificiranju tih receptora. Koristeći antagoniste, istraživači su utvrdili da morfin proizvodi analgeziju na spinalnoj (mu2) ili supraspinalnoj (mu2) razini. Kada se primjenjuje sistemski, morfin djeluje prvenstveno na supraspinalne mu2 receptore. Istodobno, respiratorna depresija i zatvor povezani s oslabljenom gastrointestinalnom pokretljivošću objašnjavaju se prvenstveno njegovim djelovanjem na mu2 receptore.

U leđnoj moždini i vjerojatno u trigeminalnoj jezgri, učinci opioida posredovani su aktivacijom inhibitornih receptora smještenih presinaptički na primarnim aferentnim vlaknima i postsinaptičkom hiperpolarizacijom projekcijskih neurona. Morfin blokira učinak egzogeno primijenjene tvari P inhibitornim postsinaptičkim djelovanjem na interneurone i projekcijske neurone spinotalamičkog trakta koji šalju neceptivne informacije u više centre mozga. Osim toga, periferni receptori moduliraju podražljivost malih aferentnih završetaka koji inerviraju upaljena tkiva i smanjuju hiperalgeziju.

U periakveduktalnoj sivoj tvari, opioidni agonisti neizravno aktiviraju bulbospinalne trakte i rostralne projekcije prema prednjem mozgu te moduliraju aferentni protok prema strukturama moždanog debla.

Triciklički antidepresivi

Antidepresivi se već dugi niz godina koriste u liječenju boli jer smanjuju povezanu depresiju. Međutim, činjenica da je amitriptilin jedini antidepresiv za koji je dokazano da sprječava napade migrene sugerira da antimigrenski učinak nije posljedica antidepresivnog učinka. Izvorno se smatralo da triciklički antidepresivi ostvaruju svoj terapijski učinak povećanjem koncentracije norepinefrina i serotonina u sinaptičkoj pukotini, uzrokujući adaptivne promjene u postsinaptičkim receptorima, uključujući beta-adrenergičke receptore i 5-HT2 _receptore. Imipramin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluoksetin djeluju slično amitriptilinu, ali imaju samo minimalne profilaktičke učinke na migrenu.

Sugerirano je da se učinak amitriptilina može objasniti blokadom 5-HT2A _receptora, međutim, kako su studije pokazale, djelovanje antiserotoninskih lijekova nije povezano s blokadom ove vrste receptora. Blokada vaskularnih 5-HT2B _receptora također je razmatrana kao mogući mehanizam djelovanja. Zanimljiv je podatak da amitriptilin slabi upalnu hiperalgeziju kod štakora zbog mehanizma koji nije povezan s inhibicijom ponovnog preuzimanja monoamina, moguće zbog blokade NMDA receptora. Značaj ovog mehanizma djelovanja potvrđuju podaci da drugi triciklički antidepresivi, poput desipramina, kao i ciproheptadina i karbamazepina, u određenoj koncentraciji smanjuju porast unutarstanične razine Ca2 ⁺ u neuronskim kulturama posredovan aktivacijom NMDA receptora.

Antagonisti kalcijevih kanala

Antagonisti kalcijevih kanala (kalcijev antagonist), poznati i kao inhibitori sporih kanala ili blokatori ulaska Ca2 ⁺, heterogena su skupina lijekova koja uključuje nekoliko klasa lijekova koji blokiraju različite vrste Ca2 ⁺ kanala. Razlog za upotrebu antagonista kalcijevih kanala kao profilaktičkih sredstava za napade migrene bila je njihova sposobnost sprječavanja cerebralnog vazospazma i zaštite živčanih stanica od hipoksije, za koju se smatralo da se javlja tijekom napadaja migrene. Međutim, te se pojave sada smatraju manje važnima kod migrene. Nimodipin je učinkovitiji od flunarizina u sprječavanju kalcijem izazvanog spazma cerebralne i temporalne arterije kod ljudi. Međutim, to je u suprotnosti s podacima koji pokazuju da je flunarizin najučinkovitiji antagonist kalcijevih kanala u sprječavanju napadaja migrene, dok je učinkovitost nimodipina u najboljem slučaju minimalna. To daje razloga za pretpostavku da je učinak flunarizina povezan s njegovim izravnim djelovanjem na središnji živčani sustav.

Blokada kalcijevih kanala nije jedini mehanizam djelovanja flunarizina, koji također interagira s centralnim histaminergičkim, dopaminergičkim i serotonergičkim receptorima. Pretpostavlja se da antagonisti kalcijevih kanala sprječavaju napade migrene inhibiranjem kortikalne šireće depresije (CSD), mogućeg uzroka napadaja migrene. Međutim, samo su visoke doze flunarizina uspjele povećati prag CSD-a, a druge studije nisu uspjele reproducirati te podatke. Intraventrikularna primjena antagonista kalcijevih kanala miševima uzrokovala je analgeziju, ali nimodipin je bio učinkovitiji od flunarizina u ovom modelu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Beta-blokatori

Sposobnost beta-blokatora da spriječe napade migrene slučajno su otkrili znanstvenici koji su izvijestili o smanjenju težine migrene kod pacijenta s anginom koji je uzimao propranolol. Brojna klinička ispitivanja potvrdila su učinkovitost propranolola i drugih beta-blokatora, uključujući nadolol, metoprolol i timolol. Nasuprot tome, brojni drugi lijekovi, uključujući acetabutolol, oksprenolol, alprenolol i pindolol, pokazali su se neučinkovitima kod migrene. U tom smislu pretpostavlja se da samo oni lijekovi kojima nedostaje intrinzična simpatomimetička aktivnost imaju antimigrenski učinak.

Neki beta-blokatori stupaju u interakciju s 5-HT _1A receptorima u mozgu i životinja i ljudi. Stimulacija tih receptora na serotonergičkim neuronima raphe jezgara inhibira njihovo pražnjenje. Inhibitorni učinak agonista 5-HT _1A receptora može se blokirati propranololom. Međutim, beta-blokatori se uvelike razlikuju u svom afinitetu za 5-HT _1A receptore. Na primjer, pindolol, lijek koji ima posebno izraženo svojstvo u ovom području, nema antimigrensko djelovanje. Nasuprot tome, brojni beta-blokatori koji imaju antimigrensko djelovanje, uključujući propranolol i timolol, imaju samo umjeren afinitet za 5-HT _1A receptore. Posljedično, ne postoji korelacija između afiniteta za ovu vrstu receptora i antimigrenskog djelovanja. Osim toga, atenolol uopće ne stupa u interakciju sa svim podtipovima 5-HT receptora, ali je, kako su pokazala dva neovisna klinička ispitivanja, učinkovito antimigrensko sredstvo. Dakle, antimigrenski učinak nekih beta-blokatora ne može se objasniti samo njihovom sposobnošću blokiranja 5-HT receptora.

Prema nekim podacima, antimigrenski učinak beta-blokatora može se objasniti njihovim učinkom na središnje kateholaminergičke sustave. U studiji o kontingentnoj negativnoj devijaciji (KND) - sporom negativnom cerebralnom potencijalu povezanom s događajima, zabilježenim pomoću površinskih elektroda tijekom izvođenja zadatka na jednostavnoj psihomotornoj reakciji s upozoravajućim podražajem - pokazano je da je kod neliječenih pacijenata s migrenom, u usporedbi sa zdravim osobama i osobama koje pate od tenzijske glavobolje, ovaj potencijal značajno povećan, a njegovo gašenje oslabljeno. Međutim, na pozadini liječenja beta-blokatorima, KND se normalizira. To ukazuje na to da se sposobnost ovih lijekova da spriječe napade migrene može objasniti njihovim učinkom na središnji živčani sustav. Međutim, treba napomenuti da iako atenolol slabo prodire u krvno-moždanu barijeru, prilično je učinkovito sredstvo protiv migrene. Dakle, mehanizam djelovanja beta-blokatora kod migrene ostaje nejasan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisti dopaminskih receptora

Fenotiazini, poput klorpromazina ili proklorperazina, imaju strukturu s tri prstena u kojoj su dva benzenska prstena povezana atomima sumpora i dušika, a bočni ugljikov lanac proteže se od atoma dušika. Stalno rastuća skupina heterocikličkih neuroleptika također uključuje entaciomerne supstituirane benzamide, koji uključuju metoklopramid, široko korišten kod gastrointestinalnih bolesti. Fenotiazini i benzamidi su antagonisti dopaminskih receptora sa širokim spektrom farmakološke aktivnosti. Također imaju blokirajući učinak različitog intenziteta na serotoninske i histaminske receptore, adrenergičke i kolinergičke receptore.

Fenotiazini i benzamidi blokiraju mučninu i povraćanje uzrokovano apomorfinom i nekim ergot alkaloidima, koji stupaju u interakciju s centralnim dopaminskim receptorima u kemoreceptorskoj okidačkoj zoni produžene moždine. Antiemetički učinak većine neuroleptika javlja se pri niskim dozama. Učinak lijekova ili drugih čimbenika koji uzrokuju povraćanje zbog njihovog djelovanja na nodozni ganglij ili lokalno na gastrointestinalni trakt nije blokiran neurolepticima, iako visoko aktivni piperazini i butirofenoni ponekad ublažavaju mučninu uzrokovanu vestibularnom stimulacijom.

Iako mehanizam djelovanja fenotiazina kod migrene nije poznat, pretpostavlja se da klorpromazin može utjecati na serotonergički prijenos. Drugo moguće objašnjenje je da antipsihotički učinak uzrokuje ravnodušnost prema boli, što dovodi do njezina slabljenja.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Druge tvari

Litij. Najlakši od alkalijskih metala, dijeli svojstva s natrijevim i kalijevim ionima. Iako se tragovi litija nalaze u životinjskim tkivima, njegova fiziološka uloga ostaje nepoznata. Dvije litijeve soli, litijev karbonat i litijev citrat, trenutno se koriste kao terapijska sredstva. U terapijskim koncentracijama, litijevi ioni (Li ⁺ ) nemaju značajan psihotropni učinak na zdrave osobe, što ih razlikuje od drugih psihotropnih sredstava. Litijeve soli uvedene su u psihijatriju 1949. godine za liječenje manije. Iako njihov točan mehanizam djelovanja nije poznat, istraženi su mnogi aspekti njihovog staničnog djelovanja. Važna značajka Li ⁺, koja ga razlikuje od natrijevih i kalijevih iona, je mali gradijent u distribuciji kroz biološke membrane. Iako litij može zamijeniti natrij u stvaranju akcijskog potencijala u živčanoj stanici, ne može se smatrati adekvatnim supstratom za Na ⁺ pumpu i stoga ne može održavati membranski potencijal. Ostaje nejasno postoji li interakcija između Li ⁺ i transporta drugih monovalentnih ili dvovalentnih kationa u živčanim stanicama.

Litij može poremetiti neuronski prijenos utječući na neurotransmitere, receptore i sustav sekundarnih glasnika. Na primjer, vjeruje se da su antidepresivni, antimanični i profilaktički antimigrenski učinci litija povezani s njegovim učinkom na serotonergički prijenos. Također je pokazano da litij može utjecati na koncentraciju peptida u različitim područjima mozga štakora. Dakle, dugotrajna primjena litija povećava imunoreaktivnost sličnu supstanci P u striatumu, nucleus accumbens i frontalnom korteksu, ali ne u hipotalamusu, hipokampusu ili moždanom deblu. Također je utvrđeno da litij blokira dilataciju izolirane oftalmičke arterije svinje uzrokovanu supstancom P i vazoaktivnim intensinalnim peptidom, ali ne i CGRP.

Fenelzin. Prvi inhibitori monoaminooksidaze (MAO) korišteni u liječenju depresije bili su derivati hidrazina, tvari s izraženom hepatotoksičnošću. Fenelzin je hidrazinski analog fenetilamina, supstrata MAO. Hidrazinski spojevi su ireverzibilni MAO inhibitori koji djeluju na specifičnom mjestu na molekuli: napadaju i inaktiviraju flavinsku prostetičku skupinu nakon oksidacije MAO lijeka kako bi formirali aktivne međuprodukte. MAO inhibitori korišteni su za profilaksu migrene na temelju pretpostavke da mogu povećati endogenu razinu serotonina. Međutim, otvoreno ispitivanje fenelzina nije pronašlo korelaciju između njegovog profilaktičkog učinka kod migrene i povećanja razine 5-HT u trombocitima. Modulacija monoaminergičke transmisije u središnjem živčanom sustavu vjerojatno bolje objašnjava terapijski učinak fenelzina kod migrene. Poput drugih antidepresiva, MAO inhibitori uzrokuju postupno smanjenje osjetljivosti 5-HT2 _receptora i beta-adrenergičkih receptora u mozgu.

Glukokortikoidi

Sposobni su spriječiti ili suzbiti upalu kao odgovor na različite čimbenike, uključujući zračenje, mehaničke, kemijske, infektivne i imunološke čimbenike. Supresija upale je, barem djelomično, povezana s inhibicijom aktivnosti fosfolipaze A2, što dovodi do smanjenja sinteze prostaglandina i leukotriena te može objasniti antimigrenski učinak ovih lijekova. U suzbijanju upale glukokortikoidima uključeni su različiti mehanizmi. Trenutno je poznato da glukokortikoidi inhibiraju proizvodnju čimbenika koji su ključni u nastanku upalnog odgovora. Kao rezultat toga, smanjuje se oslobađanje vazoaktivnih i kemotoksičnih čimbenika, smanjuje se lučenje lipolitičkih i proteolitičkih enzima, a ekstravazacija leukocita je oslabljena. Glukokortikoidi također inhibiraju proizvodnju interleukina (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) i faktora tumorske nekroze alfa (TNFa).

Pokazalo se da deksametazon selektivno inhibira ekspresiju ciklooksigenaze-2. Stoga bi ovaj enzim mogao biti dodatna meta za glukokortikoide. Štoviše, deksametazon i drugi glukokortikoidi imaju antiemetske učinke, iako mehanizam tog učinka nije poznat.