Lijekovi za liječenje glavobolja

Lijekovi koji se koriste za glavobolje

Ergot alkaloidi

Ergot alkaloidi se široko koriste već više od pola stoljeća za ublažavanje i sprječavanje napadaja migrene i klaster glavobolje. Upotreba ovih lijekova temelji se uglavnom na dugoročnom kliničkom iskustvu, a ne na rezultatima kontroliranih studija. Nuspojave svih ergot alkaloida su slične, ali kod dihidroergotamina su rjeđe i manje teške nego kod ergotamina. Popis nuspojava uključuje mučninu, povraćanje, bolne grčeve mišića, slabost, akrocijanozu, bol u prsima. Kontraindikacije: trudnoća, koronarna bolest srca i druge kardiovaskularne bolesti, periferna vaskularna bolest, tromboflebitis u anamnezi, Raynaudov fenomen, nekontrolirana arterijska hipertenzija, teška disfunkcija jetre i bubrega.

Ergotamin tartarat je klasičan lijek za ublažavanje napada migrene i klaster glavobolje. Ergotamin se često proizvodi u kombinaciji s drugim sredstvima - kofeinom, fenobarbitalom ili alkaloidima beladonne u oblicima za oralnu primjenu, sublingvalno ili kao čepići. U liječenju migrene, učinkovita doza je od 0,25 do 2 mg, ovisno o načinu primjene. Učinkovitost ergotamina je značajno veća kada se uzima na početku napada migrene. Pri primjeni ergotamina postoji rizik od zlouporabe, koja može doprinijeti transformaciji epizodnih napada migrene u kronične dnevne glavobolje. Vrlo rijetko, zlouporaba ergotamina dovodi do razvoja ergotizma, doza lijeka obično prelazi 10 mg tjedno. Ergotizam karakterizira periferna cijanoza, intermitentna klaudikacija, nekroza prstiju i infarkti različitih organa.

Prilikom zaustavljanja napada klaster glavobolje, uzimanje lijeka sublingvalno (1-2 mg) je poželjnije od oralnog uzimanja zbog bržeg početka djelovanja. Dugi niz godina ergotamin je bio jedini preventivni lijek za klaster glavobolje i koristio se u dozi od 2-4 mg (oralno ili u čepićima). U pravilu, pacijenti s klaster glavoboljama dobro podnose ergotamin. Međutim, kao i svaki vazokonstriktor, ergotamin treba s oprezom propisivati muškarcima starijim od 40 godina.

Dihidroergotamin (DHE) je reducirani oblik ergot alkaloida dostupan kao injekcija koji ima slabiji vazokonstriktorni učinak na periferne arterije od ergotamina. Do nedavno, DHE je bio glavni oslonac neopioidnog liječenja teških napadaja migrene. Za razliku od ergotamina, DHE može biti učinkovit čak i kada se daje tijekom uznapredovalog napadaja migrene. Kada se daje intravenski, DHE uzrokuje manje mučnine od ergotamina; međutim, preporučuje se da se prije injekcije DHE primijeni antiemetik.

Za ublažavanje napada migrene (status bez migrene), DHE se propisuje na sljedeći način:

1. na početku napadaja - 1-2 mg DHE intramuskularno ili potkožno, ne više od 3 mg se može ponovno primijeniti unutar 24 sata;
2. na pozadini teškog napada - 5 mg proklorperazina ili 10 mg metoklopramida intravenozno, nakon 10-15 minuta, dajte DHE intravenozno u dozi od 0,75-1 mg tijekom 2-3 minute;
3. Ako se napad ne ublaži unutar 30 minuta, može se ponovno intravenski primijeniti 0,5 mg DHE.

Najčešća nuspojava DHE-a je proljev, koji se može liječiti oralnim difenoksilatom. Kontraindikacije za intravenski DHE uključuju: varijantnu anginu, trudnoću, ishemijsku bolest srca, nekontroliranu hipertenziju, perifernu vaskularnu bolest, tešku bolest jetre i bubrega.

DHE se također koristi za ublažavanje napadaja klaster glavobolje (u dozi od 0,5-1,0 mg). Prema dvostruko slijepoj unakrsnoj studiji, intranazalna primjena DHE smanjila je težinu napadaja, ali ne i njegovo trajanje.

Metisergid je uveden u kliničku praksu 1960-ih. Bio je jedan od prvih lijekova za sprječavanje napadaja migrene i klaster glavobolje. Sposobnost metisergida da smanji učestalost, težinu i trajanje napadaja migrene dokazana je u dvostruko slijepim kontroliranim ispitivanjima. Preporučena doza je 2 do 8 mg/dan. Nažalost, metisergid može uzrokovati ozbiljne komplikacije u obliku retroperitonealne, perikardijalne ili pleuralne fibroze. Budući da ove komplikacije mogu biti fatalne, metisergid se obično koristi u najtežim slučajevima migrene kada su druge preventivne mjere neučinkovite. Fibrotične komplikacije su reverzibilne u ranoj fazi, pa se nakon svakih 6 mjeseci liječenja metisergidom preporučuje pauza od 6-8 tjedana. Rani simptomi retroperitonealne fibroze uključuju smanjeno izlučivanje urina i bol u leđima ili donjim ekstremitetima.

Metisergid je učinkovit kod otprilike 70% pacijenata s epizodnom klaster glavoboljom. Fibrotične komplikacije su manje vjerojatne kod pacijenata s klaster glavoboljom nego kod pacijenata s migrenom, budući da trajanje primjene lijeka obično ne prelazi 3 mjeseca.

Osim fibroze i nuspojava tipičnih za ergotamine, metisergid može uzrokovati depresiju, pospanost, vrtoglavicu i periferni edem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Antagonisti kalcijevih kanala (kalcijev antagonist)

Antagonisti kalcijevih kanala (kalcijev antagonist) prvenstveno se koriste za liječenje hipertenzije i vazospazma. U početku su predloženi za liječenje napadaja migrene kao sredstvo za inhibiranje razvoja vazospastične faze. Od antagonista kalcija, flunarizin je najučinkovitiji kod migrene, ali nije odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama. Nekoliko kliničkih ispitivanja nimodipina kod migrene dalo je mješovite rezultate. Od ostalih antagonista kalcija, samo se verapamil pokazao dovoljno učinkovitim u dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima i može se koristiti za sprječavanje napadaja glavobolje.

Verapamil se koristi u profilaktičkom liječenju migrene i klaster glavobolje u dozi od 160-480 mg/dan. U dva mala kontrolirana dvostruko slijepa ispitivanja, bio je učinkovitiji u sprječavanju napadaja migrene od placeba. Otvorena studija pokazala je da verapamil smanjuje vjerojatnost napadaja klaster glavobolje u 69% slučajeva. U drugoj dvostruko slijepoj studiji, verapamil je bio jednako učinkovit kao litij u liječenju klaster glavobolje. Nuspojave: arterijska hipotenzija, edem, umor, mučnina, zatvor i povremeno glavobolja. Lijek je kontraindiciran kod bradikardije, poremećaja srčane provodljivosti, sindroma bolesnog sinusa i kada su potrebni beta-blokatori.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Antidepresivi

Antidepresivi različitih farmakoloških klasa široko se koriste u profilaktičkom liječenju migrene, kronične tenzijske glavobolje, posttraumatske i kronične dnevne glavobolje. Heterociklički lijekovi poput amitriptilina, imipramina, nortriptilina, klomipramina, doksepina i trazodona koriste se za profilaksu migrene. Dokazi o učinkovitosti amitriptilina su najuvjerljiviji. Iako postoje mnogi zagovornici upotrebe selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina poput fluoksetina, sertralina i paroksetina, ne postoje uvjerljivi dokazi koji bi podržali njihovu učinkovitost.

Amitriptilin je tercijarni amin čija je učinkovitost kod glavobolja dokazana u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim studijama. Osim toga, amitriptilin je jedan od najučinkovitijih tretmana za posttraumatsku glavobolju i lijek izbora za kroničnu tenzijsku glavobolju i miješanu glavobolju s obilježjima migrene i tenzijske glavobolje. Za migrenu se amitriptilin koristi u dozi od 10 do 150 mg/dan i više (uz dobru podnošljivost). Za kroničnu tenzijsku glavobolju i posttraumatsku glavobolju mogu biti potrebne veće doze - do 250 mg/dan. Terapijski učinak može se pojaviti 4-6 tjedana nakon početka liječenja. U nekim slučajevima, primjena amitriptilina ograničena je njegovim antikolinergičkim nuspojavama - suhim ustima, tahikardijom, zatvorom i retencijom urina. Ostale moguće nuspojave uključuju smanjenje praga epileptičke aktivnosti, povećan apetit, povećanu fotosenzitivnost kože i sedativni učinak, koji je posebno čest. Kako bi se smanjio sedativni učinak, amitriptilin se propisuje jednokratno, 1-2 sata prije spavanja, a liječenje se započinje niskom dozom (npr. 10 mg/dan), a zatim se doza polako povećava tijekom nekoliko tjedana (npr. za 10 mg svakih 1-2 tjedna). Kontraindikacije uključuju nedavni infarkt miokarda, istodobnu primjenu drugih tricikličkih antidepresiva ili MAO inhibitora, glaukom zatvorenog kuta, retenciju urina, trudnoću, kardiovaskularne bolesti, bolesti bubrega ili bolesti jetre.

Doksepin je još jedan triciklički antidepresiv koji može smanjiti težinu tenzijskih glavobolja. Doksepin se propisuje u dozi od 10 do 150 mg/dan. Nuspojave i kontraindikacije su iste kao i kod amitriptilina.

Maprotilin je tetraciklički antidepresiv koji može biti koristan kod kronične tenzijske glavobolje. U maloj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, maprotilin 75 mg/dan smanjio je težinu glavobolje za 25% i povećao broj dana bez glavobolje za 40%. U dozi od 25-150 mg/dan, lijek se koristi za liječenje depresije. Kod pacijenata s glavoboljom, maprotilin treba isprobati u niskoj dozi. Nuspojave uključuju pospanost, tahikardiju i smanjenje praga za epileptičku aktivnost. Kontraindikacije uključuju nedavni infarkt miokarda, potrebu za istodobnom primjenom MAO inhibitora i epilepsiju.

Fluoksetin je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina za koji je utvrđeno da smanjuje težinu migrene pri dozi od 20-40 mg/dan. Međutim, u velikoj placebom kontroliranoj studiji, 20 mg/dan nije imalo učinka na migrenu, ali je pružilo značajno poboljšanje kod pacijenata s kroničnom dnevnom glavoboljom. Fluoksetin se ponekad empirijski koristi za kroničnu tenzijsku glavobolju. Nuspojave uključuju nesanicu, bol u trbuhu i tremor. Kontraindikacije uključuju preosjetljivost na lijek, potrebu za MAO inhibitorima i bolest jetre.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antikonvulzivi

Antikonvulzivi poput fenitoina i karbamazepina empirijski se koriste za migrenu i bolove u licu već dugi niz godina. Uvjerljivi dokazi o učinkovitosti postoje samo za jedan antikonvulziv, valproinsku kiselinu. Preliminarni podaci sugeriraju da bi gabapentin i topiramat mogli biti učinkoviti za migrenu.

Valproična kiselina je lijek koji se relativno nedavno počeo koristiti za profilaksu migrene. Sposobnost valproične kiseline ili divalproeks natrija da smanji učestalost napadaja migrene dokazana je u nekoliko dvostruko slijepih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Mala otvorena ispitivanja pokazala su učinkovitost ovih lijekova kod klaster glavobolje i kronične dnevne glavobolje. Liječenje divalproeks natrijem započinje dozom od 125-250 mg/dan, zatim se doza povećava za 125 mg svakih 1-2 tjedna dok se ne postigne značajno smanjenje učestalosti glavobolje. Učinkovita doza kreće se od 750 do 2000 mg/dan u 3 doze. Cilj je postići maksimalni terapijski učinak uz minimalne podnošljive nuspojave. Nuspojave valproične kiseline uključuju mučninu, pospanost, tremor, prolazni gubitak kose, debljanje, inhibiciju agregacije trombocita i minimalne promjene u testovima jetrene funkcije. U djece valproična kiselina može uzrokovati simptome koji nalikuju Reyevom sindromu. Poput drugih antikonvulziva, valproična kiselina ima teratogeni učinak. Prilikom uzimanja lijeka u prvom tromjesečju trudnoće, 1-2% djece rađa se s defektima neuralne cijevi. Kontraindikacije za propisivanje valproične kiseline: bolest jetre, predložena operacija, trudnoća, poremećaji zgrušavanja krvi.

Gabapentin je antikonvulziv koji može spriječiti napade migrene u maloj, dvostruko slijepoj, otvorenoj studiji. Nuspojave uključuju samo prolaznu pospanost i blagu vrtoglavicu. Relativno benigne nuspojave gabapentina čine ga obećavajućim lijekom, ali njegov antimigrenski učinak treba temeljitije proučiti.

Acetazolamid je inhibitor karboanhidraze koji se propisuje u dozi od 500-1000 mg dva puta dnevno za liječenje benigne intrakranijalne hipertenzije. Lijek djeluje inhibirajući proizvodnju cerebrospinalne tekućine. Acetazolamid se također ponekad koristi u dozi od 250 mg dva puta dnevno za sprječavanje akutne planinske bolesti, čija je jedna od glavnih manifestacija glavobolja. Nuspojave uključuju paresteziju, nefrolitijazu, anoreksiju, gastrointestinalne poremećaje, prolaznu miopiju, pospanost i umor. Postoje izolirana izvješća o bubrežnoj disfunkciji koja nalikuje sulfanilamidnoj nefropatiji. Lijek je kontraindiciran kod pacijenata s nefrolitijazom, zatajenjem jetre ili zatajenjem bubrega.

Acetaminofen je analgetik i antipiretik koji je u dozi od 650-1000 mg često vrlo učinkovit u liječenju blagih migrena i tenzijskih glavobolja. Kod jakih glavobolja, acetaminofen je često neučinkovit, ali njegova učinkovitost može se značajno povećati kada se kombinira s barbituratima, kofeinom ili opioidima. Blage do umjerene glavobolje tijekom trudnoće treba liječiti acetaminofenom. Želučane nuspojave kod acetaminofena su mnogo manje izražene nego kod NSAID-a. Općenito, nuspojave su rijetke kada se lijek uzima u terapijskim dozama. Toksične doze lijeka mogu uzrokovati nekrozu jetre.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Beta-blokatori

Beta-blokatori se široko koriste kao antihipertenzivi. U kliničkim ispitivanjima, antimigrenski učinak otkriven je kod pet lijekova, uključujući neselektivne beta-blokatore propranolol u dozi od 40-200 mg/dan, nadolol u dozi od 20-80 mg/dan, timolol u dozi od 20-60 mg/dan, kao i blokatore beta-adrenergičkih receptora atenolol - 25-150 mg/dan i metoprolol - 50-250 mg/dan. Nuspojave ovih lijekova uključuju smanjenu sposobnost širenja bronha, arterijsku hipotenziju, bradikardiju, umor, vrtoglavicu, gastrointestinalne poremećaje (mučninu, proljev, zatvor), depresiju, poremećaje spavanja, gubitak pamćenja. Kontraindikacije: bronhijalna astma, kronične opstruktivne plućne bolesti, zatajenje srca, poremećaji srčane vodljivosti, periferna vaskularna bolest, dijabetes melitus s nestabilnom razinom šećera u krvi.

Busperon je azapironski anksiolitik, parcijalni agonist 5-HT _1A receptora. Izviješteno je da je u dozi od 30 mg/dan jednako učinkovit u profilaktičkom liječenju kronične tenzijske glavobolje kao i amitriptilin u dozi od 50 mg/dan. Nuspojave: vrtoglavica, mučnina, glavobolja, razdražljivost, agitacija. Kontraindikacije: preosjetljivost na lijek, uzimanje MAO inhibitora.

Butalbital je barbiturat koji (u količini od 50 mg), zajedno s kofeinom (50 mg), aspirinom (325 mg) ili acetaminofenom (325-500 mg), dio je nekoliko kombiniranih analgetika koji se široko koriste za liječenje migrena i tenzijskih glavobolja. Neki lijekovi sadrže i kodein. Preporučena doza je 2 tablete svaka 4 sata, ali ne više od 6 tableta dnevno. Ove kombinacije su prikladne za rijetke epizode umjerenih do jakih glavobolja. Međutim, ako se ovi lijekovi koriste češće od jednom tjedno, postoji rizik od zlouporabe i povratnih glavobolja. Prilikom korištenja butalbitala, i liječnici i pacijenti trebaju biti svjesni rizika od zlouporabe. Nuspojave: pospanost, vrtoglavica, kratkoća daha, gastrointestinalni poremećaji. Kombinirani analgetici su kontraindicirani u slučaju preosjetljivosti na bilo koju od njihovih komponenti, anamneze ovisnosti o lijekovima, kao i patologije bubrega i jetre.

Izometepten mukat je blagi vazokonstriktor (65 mg po kapsuli) koji se koristi u kombinaciji s acetaminofenom (325 mg) i blagim sedativom dikloralfenazonom (100 mg). Koristi se za ublažavanje umjerenih tenzijskih glavobolja i migrenskih bolova. Kada se pojavi glavobolja, uzmite 2 kapsule, a zatim ponovite dozu po 1 kapsulu svaki sat, ali ne više od 5 kapsula u 12 sati. Nuspojave: vrtoglavica, tahikardija, povremeno - kožni osip. Iskustvo pokazuje da ovaj lijek rjeđe uzrokuje povratne glavobolje nego drugi kombinirani analgetici, ali kao i svaki drugi analgetik, ne preporučuje se svakodnevna upotreba. Kontraindikacije: glaukom, teška bolest jetre, bubrega ili srca, arterijska hipertenzija, potreba za uzimanjem MAO inhibitora.

Kortikosteroidi se često primjenjuju intravenski u liječenju statusa migrainosus i klaster glavobolje otporne na liječenje. U tim situacijama najčešće se koristi deksametazon, koji se primjenjuje u dozi od 12-20 mg intravenski. Kod kroničnih i epizodičnih oblika klaster glavobolje, kao i kod statusa migrainosus, prednizolon se također propisuje oralno u postupno smanjenoj dozi nakon intravenske primjene deksametazona ili od samog početka liječenja. Međutim, učinkovitost kortikosteroida kod klaster glavobolje nije dokazana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Prednizolon se obično propisuje u dozi od 60-80 mg dnevno tijekom tjedan dana, a zatim se lijek postupno ukida tijekom 2-4 tjedna. Doze treba odabrati individualno. Nuspojave: hipernatremija, hipokalemija, osteoporoza, aseptična nekroza kuka, čir na želucu, gastrointestinalno krvarenje, hiperglikemija, hipertenzija, mentalni poremećaji, debljanje. Kortikosteroidi su kontraindicirani kod mikobakterijskih ili sistemskih gljivičnih infekcija, očnog herpesa i ako postoji anamneza preosjetljivosti na ove lijekove.

Litijev karbonat se koristi za profilaktičko liječenje epizodne i kronične klaster glavobolje. Njegova učinkovitost dokazana je u više od 20 otvorenih kliničkih ispitivanja. Budući da lijek ima uski terapijski prozor, preporučuje se testiranje sadržaja litija u serumu 12 sati nakon primjene tijekom liječenja. Terapijska koncentracija u krvi je od 0,3 do 0,8 mmol/l. Kod klaster glavobolje, litij ima terapijski učinak pri niskoj koncentraciji u krvi. Uz istodobnu primjenu NSAID-a i tiazidnih diuretika, koncentracija litija u serumu može se povećati. U prosjeku, dnevna doza litija varira od 600 do 900 mg, ali treba je prilagoditi uzimajući u obzir koncentraciju lijeka u serumu. Nuspojave: tremor ruku, poliurija, žeđ, mučnina, proljev, slabost mišića, ataksija, poremećaj akomodacije, vrtoglavica. Kontraindikacije: teška iscrpljenost, bolesti bubrega i srca, dehidracija, ginatremija, potreba za uzimanjem diuretika ili inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima.

Metoklopramid je derivat benzamida koji se često kombinira s NSAID-ima ili DHE za ublažavanje teških napadaja migrene. U dvostruko slijepoj studiji, metoklopramid (10 mg intravenski) pokazao se superiornijim od placeba u ublažavanju teških napadaja migrene u hitnoj službi kada se koristi sam. To je donekle iznenađujuće jer druge studije nisu uspjele pokazati dodatno ublažavanje mučnine ili pojačanje analgetskog učinka kada je metoklopramid dodan ergotaminu. Predložena doza: 5-10 mg intravenski. Nuspojave: akatizija, pospanost, distonična reakcija. Kontraindikacije: potreba za neurolepticima, trudnoća, dojenje, feokromocitom.

Neuroleptici se koriste kao alternativa opioidnim analgeticima ili vazokonstriktorima u hitnoj službi za ublažavanje teških napadaja migrene. Korisni učinci lijekova povezani su s antiemetičkim, prokinetičkim i sedativnim učincima.

Klorpromazin je neuroleptik izveden iz fenotiazina koji se ponekad koristi za teške napade migrene kada su vazoaktivni lijekovi ili opioidi kontraindicirani ili neučinkoviti. U maloj, dvostruko slijepoj, paralelnoj studiji, ublažavanje boli klorpromazinom nije bilo statistički značajno. U većoj, slijepoj, komparativnoj studiji, klorpromazin je bio značajno učinkovitiji od intravenskog meperidina ili dihidroergotamina. Potreba za intravenskom primjenom, mogućnost razvoja arterijske hipotenzije, pospanosti i akatizije ograničavaju upotrebu klorpromazina. Prije primjene klorpromazina potrebno je uspostaviti intravenski infuzijski sustav i primijeniti 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida. Tek nakon toga primjenjuje se 10 mg klorpromazina, a zatim se ista doza može ponoviti nakon 1 sat. Nakon primjene lijeka potrebno je redovito mjeriti krvni tlak, a pacijent treba ostati u krevetu sat vremena. Umjesto klorpromazina, može se primijeniti proklorperazin, 10 mg intravenski, pri čemu nema potrebe za prethodnom infuzijom izotonične otopine. Po potrebi se lijek ponovno primjenjuje nakon 30 minuta. Nuspojave: ortostatska hipotenzija, pospanost, suha usta, distonična reakcija, maligni neuroleptički sindrom. Neuroleptici su kontraindicirani u slučaju preosjetljivosti na njih, kao i ako je potrebno uzimati druge lijekove koji depresiraju središnji živčani sustav.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju analgetske, protuupalne i antipiretičke učinke inhibiranjem aktivnosti ciklooksigenaze. Inhibicija ciklooksigenaze blokira stvaranje proinflamatornih prostaglandina i agregaciju trombocita. Ovi lijekovi mogu se koristiti i za ublažavanje napadaja migrene i tenzijske glavobolje te za kratkotrajnu preventivnu terapiju migrene i nekih drugih vrsta glavobolje. U tom smislu, teško je povezati profilaktičku učinkovitost lijekova s njihovom sposobnošću inhibicije funkcije trombocita. Nema podataka o komparativnoj učinkovitosti različitih NSAID-a koji bi se dobili u odgovarajućim kliničkim ispitivanjima.

NSAID-i se najčešće koriste za liječenje primarnih glavobolja poput migrene ili tenzijskih glavobolja.

Pripreme	Početna doza (mg)	Ponovljena doza (mg)
Aspirin	900-1000	975
Ibuprofen	600-800	600
Ketoprofen	50-75	50
Naprosin	500-825	500
Naproksen	550	275
Ketorolak (oralno)	20	10
Indometacin (supozitorije)	50	-

Osim toga, neki NSAID-ovi su učinkoviti u sprječavanju migrena. To uključuje aspirin 675 mg dva puta dnevno, naprosyl 250 mg dva puta dnevno, naproksen 550 mg dva puta dnevno, ketoprofen 50 mg tri puta dnevno i mefenaminsku kiselinu 500 mg tri puta dnevno. U kontroliranim ispitivanjima pokazalo se da je naproksen učinkovit u liječenju menstrualne migrene, koju je posebno teško liječiti.

Nuspojave NSAID-a uglavnom su povezane s negativnim učinkom na gastrointestinalni trakt. To uključuje dispepsiju, proljev, gastritis i pojačano krvarenje. Uz dulju primjenu visokih doza moguća je disfunkcija bubrega. Uz toksične razine lijekova u krvi može se pojaviti tinitus. Kontraindikacije: peptički ulkus, preosjetljivost na druge NSAID-e, kronična antikoagulantna terapija, bolest jetre ili bubrega, dob mlađa od 12 godina.

Indometacin je metilirani derivat indola. Lijek je jedinstveno učinkovit kod nekoliko relativno rijetkih oblika glavobolje, uključujući kroničnu paroksizmalnu hemikraniju, benignu glavobolju uzrokovanu kašljem, glavobolju uzrokovanu fizičkim naporom i seksualnom aktivnošću te idiopatsku probadajuću glavobolju.

Liječenje ovih oblika glavobolje započinje dozom od 25 mg dva puta dnevno, a zatim se povećava svakih nekoliko dana dok napadi ne prestanu. To ponekad zahtijeva povećanje doze na 150 mg/dan. Nakon što se stanje stabilizira, doza se postupno smanjuje na minimalnu učinkovitu vrijednost (obično od 25 do 100 mg/dan). Postoje značajne individualne razlike u učinkovitoj dozi. Iako se glavobolje često vraćaju nakon prestanka uzimanja doze održavanja, moguće su dugotrajne remisije.

Indometacin može uzrokovati ozbiljne gastrointestinalne komplikacije kod dulje upotrebe, uključujući dispepsiju, čir na želucu, gastrointestinalno krvarenje. Moguće su i druge nuspojave - vrtoglavica, mučnina, hemoragični osip. Važno je pronaći minimalnu učinkovitu dozu, koja smanjuje vjerojatnost ovih nuspojava. U obliku eliksira ili čepića, indometacin se bolje podnosi nego u obliku tableta. Kontraindikacije: preosjetljivost na lijek, bronhijalna astma, urtikarija i rinitis pri primjeni NSAID-a, peptički ulkus.

Ketorolak tremetamin je snažan nesteroidni protuupalni lijek koji je dostupan u obliku tableta i kao otopina za injekcije. Lijek se može primijeniti intramuskularno (60-90 mg) za liječenje teških napadaja migrene kao alternativa narkotičkim analgeticima, posebno u prisutnosti mučnine i povraćanja. Međutim, u jednoj studiji ova skupa metoda liječenja bila je manje učinkovita od kombinacije DHE i metoklopramida. Međutim, kod nekih pacijenata ketorolak ima dobar učinak i može biti posebno koristan u situacijama kada je intravenska primjena otežana ili ako su vazoaktivni agensi poput DHE ili sumatriptana kontraindicirani. Nuspojave: gastrointestinalni poremećaji, arterijska hipotenzija, kožni osip, bronhospazam, povećano krvarenje - moguće su čak i uz kratkotrajnu primjenu. Poput drugih NSAID-a, ketorolak može uzrokovati nefropatiju uz dugotrajnu primjenu. Kontraindikacije su iste kao i za druge NSAID-e.

Opioidni (narkotički) analgetici

Opioidni (narkotički) analgetici se široko koriste u kombiniranim pripravcima za oralnu primjenu kod umjerenih do teških napadaja migrene, tenzijske glavobolje i klaster glavobolje. Osim toga, intramuskularni ili intravenski opioidi (npr. meperidin) često se koriste za ublažavanje teških napadaja migrene u hitnoj službi. Nuspojave uključuju pospanost, vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, zatvor, ataksiju i ovisnost. Kontraindikacije za primjenu narkotičkih analgetika uključuju preosjetljivost, ovisnost o lijekovima ili potrebu za MAO inhibitorima. Oralne ili intranazalne opioide treba izbjegavati u liječenju kronične tenzijske glavobolje dok se ne iscrpe sve druge alternative. Međutim, u određenim situacijama, poput trudnoće ili teške vaskularne bolesti, opioidni analgetici mogu biti jedini dostupni tretman. Skupina opioidnih analgetika uključuje kodein (15-60 mg), hidrokodon (2,5-10 mg), oksikodon (5-10 mg), propoksifen (65-200 mg), meperidin (50-100 mg). Unatoč prethodno izraženom mišljenju o niskom riziku zlouporabe intranazalne primjene butorfanola, pacijenti s migrenom vrlo često imaju tendenciju samostalno povećavati dozu lijeka.

Prije propisivanja opioida za kroničnu glavobolju, treba jasno definirati svrhu, doziranje i trajanje liječenja. Mogućnost povratne glavobolje i ovisnosti treba detaljno razgovarati s pacijentom.

Meperidin u kombinaciji s antiemetikom široko se koristi u hitnoj službi za liječenje teških napadaja migrene, unatoč nedostatku dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja koja bi podržala njegovu učinkovitost. Jedna komparativna studija pokazala je da je manje učinkovit od DHE. Meperidin treba prvenstveno koristiti kod pacijenata s rijetkim teškim napadima i kod pacijenata s kontraindikacijama za druge lijekove (npr. pacijenti s teškom perifernom, cerebralnom ili koronarnom arterijskom bolešću ili trudnoća).

Sumatriptan je agonist serotoninskih receptora koji uzrokuje vazokonstrikciju meningealnih žila i suzbija neurogenu upalu u njima. U velikim dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima, potkožna primjena 6 mg sumatriptana značajno je smanjila glavobolju unutar 1 sata kod 80% pacijenata, dok je placebo ublažio glavobolju samo u 22% slučajeva (Moskowitz, Cutrer, 1993). Nakon primjene sumatriptana, zabilježeno je i smanjenje mučnine, povraćanja, fotofobije i fonofobije. Lijek je bio jednako učinkovit ako se primijeni unutar 4 sata od početka napadaja. Kada se uzima u obliku tableta (25 i 50 mg), lijek djeluje mnogo sporije. Trenutno se proizvodi i oblik za intranazalnu primjenu sumatriptana. Lijek se primjenjuje intranazalno u dozi od 20 mg, učinak se u ovom slučaju pojavljuje unutar 15-20 minuta.

Potkožna primjena sumatriptana omogućuje brzo ublažavanje napadaja klaster glavobolje. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, sumatriptan je smanjio bol i skleralnu injekciju kod tri četvrtine pacijenata unutar 15 minuta. Budući da značajan udio pacijenata s klaster glavoboljom čine muškarci srednje dobi, koji imaju visok rizik od koronarne bolesti srca, sumatriptan i druge vazokonstriktore treba koristiti s oprezom u ovoj kategoriji pacijenata.

Nuspojave sumatriptana obično su prolazne i uključuju osjećaj pritiska u glavi, vratu i prsima, trnce u vratu i vlasištu, a ponekad i vrtoglavicu. Kontraindikacije: dijagnosticirana ili sumnja na ishemijsku bolest srca, trudnoća, vazospastična angina, nekontrolirana hipertenzija.

Fenelzin je MAO inhibitor koji se ponekad koristi u dozama od 15 do 60 mg/dan za sprječavanje napadaja migrene kod pacijenata otpornih na druge tretmane. Jedini dokaz njegove učinkovitosti došao je iz otvorene studije na 25 pacijenata s teškom migrenom koja nije reagirala na druge tretmane. Ovim pacijentima davan je fenelzin u dozi od 45 mg/dan do 2 godine. Dvadeset njih imalo je smanjenje učestalosti glavobolje veće od 50%. Kombinacija fenelzina sa sumatriptanom čini se sigurnom (Diamond, 1995). Mogućnost hipertenzivnih kriza nakon gutanja proizvoda koji sadrže tiramin ili primjene simpatomimetika ograničava upotrebu fenelzina; indiciran je uglavnom za tešku migrenu otpornu na druge tretmane. Ostale moguće nuspojave uključuju: ortostatsku hipotenziju, zadržavanje urina, gastrointestinalne poremećaje, hepatotoksičnost i poremećaje ejakulacije. Fenelzin se ne smije kombinirati sa simpatomimeticima, uključujući antinazalne lijekove, antiastmatike, anoreksigene, druge MAO inhibitore i antidepresive derivate dibenzapina. Pacijenti koji uzimaju fenelzin trebaju ograničiti unos hrane koja sadrži tiramin, uključujući fermentirane sireve, alkoholna pića, kiseli kupus, kobasice, jetricu, grah itd. Kontraindikacije za primjenu lijeka uključuju feokromocitom, zatajenje srca i disfunkciju jetre.

Furosemid je diuretik petlje koji se ponekad koristi u dozi od 40-160 mg/dan za liječenje benigne intrakranijalne hipertenzije kao sredstva za suzbijanje proizvodnje cerebrospinalne tekućine. Pacijenti koji uzimaju furosemid trebaju povećati unos kalija. Nuspojave: mučnina, povraćanje, anoreksija, žutica, vaskulitis, tinitus, vrtoglavica, poremećaj akomodacije, anemija, trombocitopenija, dermatitis, ortostatska hipotenzija, hipokalemija. Kontraindikacije: preosjetljivost i trudnoća.

Ciproheptadin se posebno široko koristi kao antihistaminik. Osim toga, u dozama od 4 do 24 mg/dan, koristi se za sprječavanje napadaja migrene kod djece i odraslih, ponekad s klaster glavoboljom. U otvorenoj studiji, ciproheptadin u dozi od 12-24 mg/dan potpuno je eliminirao napade glavobolje kod 15 pacijenata od 100, a kod još 31% pacijenata uzrokovao je značajno poboljšanje. U drugoj otvorenoj studiji bio je učinkovit u 65% slučajeva. Nuspojave: pospanost, suha usta, zadržavanje urina, debljanje. Kontraindikacije: glaukom, preosjetljivost na lijek, potreba za MAO inhibitorima, peptički ulkus, hiperplazija prostate, piloroduodenalna opstrukcija.

Serotonergički agensi

Serotonin (5-HT) je neurotransmiter koji se najčešće spominje kada se raspravlja o patogenezi migrene. Međutim, većina dokaza o njegovoj uključenosti u razvoj migrene je neizravna. Na primjer, tijekom napadaja, koncentracija 5-HT u trombocitima smanjuje se za 30%, a u plazmi za 60%. Rezerpin, koji iscrpljuje rezerve biogenih amina, uzrokuje atipičnu glavobolju kod pacijenata s migrenom, vjerojatno povećanjem oslobađanja 5-HT iz unutarstaničnih depoa. Slično tome, klorofenilpiperazin (CPP), glavni metabolit antidepresiva trazodona, može uzrokovati bol sličnu migreni kod ljudi aktiviranjem 5-HT2B _i 5-HT2C _receptora. Možda najuvjerljiviji dokaz o uključenosti 5-HT u patogenezu migrene je sposobnost lijekova koji stupaju u interakciju s 5-HT receptorima da ublaže napade migrene (ergot alkaloidi i sumatriptan) ili ih spriječe (metisergid, pizotifen, ciproheptadin).

Trenutno je farmakološkim metodama i molekularnim kloniranjem identificirano 15 različitih vrsta 5-HT receptora. Budući da lijekovi za zaustavljanje i sprječavanje migrene vjerojatno imaju različite mehanizme djelovanja, razmatraju se odvojeno.

Lijekovi protiv migrene. Učinkovitost pripravaka ergotamina kod migrene utvrđena je 1920-ih, ali njihova sposobnost interakcije s 5-HT receptorima nije bila poznata sve do 1950-ih. Farmakološki, ovi lijekovi su vrlo neselektivni i interagiraju s gotovo svim monoaminskim receptorima. U početku se smatralo da je njihov učinak kod migrene posljedica povećane simpatičke aktivnosti. Graham i Wolff (1938.) sugerirali su da je učinkovitost ergotamina posljedica njegovog vazokonstrikcijskog djelovanja na ekstrakranijalne žile. Sumatriptan je razvijen relativno nedavno kao rezultat sustavne potrage za lijekom sposobnim aktivirati vazokonstriktorne 5-HT receptore. Međutim, uloga vazokonstrikcije u antimigrenskom učinku sumatriptana i ergot alkaloida ostaje nejasna. Moguće je da aktivacija receptora neurona trigeminalnog ganglija ili jezgre trigeminalnog moždanog debla nije ništa manje, a možda čak i važnija.

Smatra se da neurogena upala igra važnu ulogu u patogenezi vaskularne glavobolje i mehanizmu djelovanja antimigrenskih lijekova. Taj proces prati vazodilatacija, ekstravazacija proteina plazme i posredovan je oslobađanjem vazoaktivnih peptida poput supstance P, neurokinina A, CGRP-a iz trigeminovaskularnih senzornih vlakana. Tahikinini induciraju i endotel-ovisnu vazodilataciju i povećanu vaskularnu permeabilnost djelovanjem na endotelne receptore. CGRP inducira vazodilataciju aktiviranjem receptora na stanicama glatkih mišića krvnih žila. Postoje neki dokazi koji ukazuju na važnost neurogene upale u patogenezi napada migrene. Posebno je pokazano da ergotamin i sumatriptan u dozama usporedivim s onima koje se koriste za zaustavljanje napada migrene blokiraju upalni proces u dura mater štakora uzrokovan električnom stimulacijom trigeminalnih neurona. Ovi lijekovi inhibiraju upalnu reakciju čak i kada se primjenjuju 45 minuta nakon električne stimulacije. Štoviše, drugi lijekovi koji su učinkoviti kod napadaja migrene, poput opioida, valproične kiseline, aspirina, ali ne utječu na 5-HT receptore, također blokiraju ekstravazaciju proteina plazme.