Lijekovi za stabilizaciju membrane

Kako bi se utjecalo na patokemijsku fazu upale bronhijalne astme, koriste se sljedeći agensi:

• lijekovi za stabilizaciju membrane koji sprječavaju degranulaciju mastocita;
• lijekovi koji blokiraju djelovanje medijatora alergije, upale i bronhospazma;
• antioksidansi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakodinamiku

Sredstva za stabilizaciju membrane uključuju natrijev kromoglikat (Intal), natrijev nedokromil (Tyled), ketotifen (Zaditen) i antagoniste kalcija.

Natrijev kromoglikat

Natrijev kromoglikat (Intal) je nesteroidni protuupalni lijek, dostupan u sljedećim oblicima doziranja. Mehanizam djelovanja natrijevog kromoglikata (Intal):

• stabilizira membranu mastocita, sprječavajući njihovu degranulaciju i oslobađanje upalnih i bronhospazmičnih medijatora (gastamin, leukotrieni). Ovaj mehanizam je posljedica supresije aktivnosti fosfodiesteraze, što dovodi do nakupljanja cAMP-a u stanici. To zauzvrat pomaže u suzbijanju protoka kalcija u stanicu ili čak potiče njegovo uklanjanje i smanjuje funkcionalnu aktivnost mastocita;
• stabilizira membranu drugih ciljnih stanica (eozinofila, makrofaga, trombocita), inhibira njihovu aktivnost i oslobađanje upalnih i alergijskih medijatora;
• blokira C1 kanale membrana mastocita, što inhibira protok kalcija u stanicu i potiče razvoj protuupalnog učinka;
• potiskuje uzbuđenje senzornih završetaka vagusnog živca, što sprječava razvoj bronhokonstrikcije;
• smanjuje povećanu propusnost žila sluznice i ograničava pristup alergena i nespecifičnih podražaja mastocitima, živčanim i glatkim mišićnim stanicama bronha.

Oblici doziranja natrijevog kromoglikata

Oblik doziranja	Spoj	Indikacije za uporabu	Doza
Intal u kapsulama za spinhaler	Jedna kapsula sadrži 20 mg natrijevog kromoglikata i 20 mg laktoze	Kao sredstvo osnovne terapije i za prevenciju bronhospazma nakon fizičkog napora i kontakta s alergenom	1-2 kapsule 3-4 puta dnevno u obliku inhalacije pomoću spinhapera
Intal inhalator s dozom	1 doza lijeka sadrži 1 mg natrijevog kromoglikata	Isto	1-2 udaha 3-4 puta dnevno
Intal otopina za nebulizator	1 ampula sadrži 20 mg natrijevog kromoglikata u 2 ml izotonične otopine natrijevog klorida	Isto	1-2 inhalacije 3-4 puta dnevno
Naealcrom	1 ml sadrži 40 mg natrijevog kromoglikata	Prevencija i liječenje sezonskog i cjelogodišnjeg rinitisa	1 inhalacija u svaki nosni prolaz 5-6 puta dnevno
Optikrom	1 ml otopine sadrži 40 mg natrijevog kromoglikata	Liječenje alergijskog keratitisa i konjunktivitisa	1-2 kapi u svako oko 4-6 puta dnevno

Kod bronhijalne astme najčešće se koristi natrijev kromoglikat u kapsulama (1 kapsula sadrži 20 mg lijeka), koje se inhaliraju pomoću posebnog inhalatora, spinhalera, 1-2 kapsule 3-4 puta dnevno. Trajanje djelovanja lijeka je oko 5 sati, za pojačanje učinka preporučuje se inhalacija kratkodjelujućeg simpatomimetika (salbutamol, berotek) 5-10 minuta prije upotrebe natrijevog kromoglikata. Izražen učinak lijeka počinje 1 mjesec nakon početka primjene.

Kliničke i farmakološke karakteristike Intala (natrijev kromoglikat):

• koristi se profilaktički, a ne za ublažavanje napada astme;
• smanjuje broj napadaja astme i njihovih ekvivalenata;
• smanjuje težinu bronhijalne hiperreaktivnosti;
• smanjuje potrebu za simpatomimeticima;
• omogućuje izbjegavanje propisivanja glukokortikoida ili smanjenje potrebe za njima;
• učinkovitost se ne smanjuje duljom upotrebom.

Nakon inhalacije Intala, oko 90% lijeka taloži se u dušniku i velikim bronhima, samo 5-10% dospijeva u male bronhe. Indikacije za primjenu natrijevog kromoglikata:

• kao osnovno protuupalno sredstvo koje sprječava bronhospazam kod pacijenata s bilo kojim oblikom bronhijalne astme. Najveća učinkovitost zabilježena je kod atoničkog oblika bronhijalne astme i astme fizičkog napora kod mladih i pacijenata srednje dobi;
• smanjiti potrebu za glukokortikoidima kod bronhijalne astme ovisnog o kortikosteroidima.

Liječenje natrijevim kromoglikatom preporučljivo je provoditi dulje vrijeme (3-4 mjeseca ili više). Najbolji rezultati uočavaju se kod sezonske bronhijalne astme, ali poboljšanje je moguće i kod cjelogodišnje bronhijalne astme.

Lijek se dobro podnosi, ali u nekim slučajevima moguće su manje nuspojave (iritacija dišnih putova, kašalj, grlobolja, bol iza prsne kosti). Intal nema toksični učinak na fetus i može se koristiti u II-III tromjesečju trudnoće.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ditek

Kombinirani lijek u obliku doziranog aerosola, koji se sastoji od beta2-adrenergičkog stimulansa beroteka i intala. Koristi se i za zaustavljanje napada astme i za preventivno liječenje bronhijalne astme za iste indikacije kao i intal.

U preventivne svrhe, lijek se inhalira 4 puta dnevno, 2 doze aerosola; ako dođe do napada gušenja, mogu se inhalirati dodatne 1-2 doze.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Natrijev nedokromil (pločasti)

Natrijeva sol piranokinolin dikarboksilne kiseline je nesteroidni protuupalni lijek, dostupan u aerosolnim limenkama od 56 i 112 doza. 1 doza (1 inhalacija) osigurava 2 mg lijeka u bronhopulmonalnom sustavu. Obično se koristi u dozi od 2 inhalacije (4 mg) 3-4 puta dnevno, kasnije, kako se stanje poboljšava, unos se može smanjiti na 2 puta dnevno.

Mehanizam djelovanja natrijevog nedokromila (Tyled):

• potiskuje aktivaciju i oslobađanje medijatora iz stanica uključenih u razvoj upale kod bronhijalne astme (mastociti, eozinofili, neutrofili, makrofagi, trombociti). Što se tiče protuupalnog djelovanja, natrijev nedokromil je 4-10 puta učinkovitiji od intala;
• inhibira oslobađanje kemotaktičkih faktora iz bronhijalnog epitela; potiskuje kemotaksiju alveolarnih makrofaga i eozinofila odgovornih za upalne reakcije alergijske geneze;
• inhibira oslobađanje neuropeptida iz završetaka živčanih vlakana koji uzrokuju bronhospastične reakcije, čime sprječava razvoj bronhospazma.

Indikacije za uporabu nedokromila natrija su:

• prevencija svih vrsta bronhijalne astme. Učinkovit je u liječenju alergijske i nealergijske bronhijalne astme kod pacijenata različite dobi, sprječava razvoj ranih i kasnih astmatičnih reakcija na alergene, kao i bronhospazma uzrokovanog hladnoćom, fizičkim naporom;
• smanjenje potrebe za glukokortikoidima kod bronhijalne astme ovisnog o kortikosteroidima.

Lijek se dobro podnosi. Moguće nuspojave: poremećaj okusa, glavobolja, iritacija gornjih dišnih putova.

Ketotifen (zaditen, positan)

Proizvodi se u tabletama od 0,001 g i ima učinak na patokemijske i patofiziološke faze patogeneze bronhijalne astme.

Mehanizam djelovanja:

• smanjeno lučenje medijatora mastocitima i bazofilima pod utjecajem alergena (zbog inhibicije fosfodiesteraze s naknadnim nakupljanjem cAMP-a i inhibicijom transporta Ca++);
• blokada H1-histaminskih receptora;
• inhibicija djelovanja leukotriena i faktora aktivacije trombocita na dišni sustav;
• inhibicija aktivnosti ciljnih stanica alergije (eozinofila i trombocita).

Ketotifen se koristi za sprječavanje napadaja astme. Liječenje ketotifenom smanjuje potrebu za beta2-adrenomimeticima i teofilinom. Puni terapijski učinak opaža se 2-3 mjeseca nakon početka liječenja. Lijek se može kontinuirano koristiti 3-6 mjeseci. Uobičajena doza ketotifena je 1 mg 2 puta dnevno. Također je učinkovit kod ekstrapulmonalnih alergijskih bolesti (peludna groznica, alergijski rinitis, konjunktivitis, urtikarija, Quinckeov edem) zbog antihistaminskog učinka. Moguće nuspojave: pospanost, povećan apetit, debljanje.

Posljednjih godina predložena je kombinirana primjena ketotifena i Intala.

Inhalacije furosemida imaju terapijski učinak sličan onome Intala. Pod utjecajem furosemida smanjuje se ulazak natrijevih i klornih iona u bronhalni sekret, što mijenja njegov ionski sastav i osmotski tlak, što rezultira inhibicijom oslobađanja medijatora mastocitima i smanjenjem reakcije osjetljivih živčanih završetaka bronha.

Osim toga, furosemid potiče oslobađanje prostaglandina iz bronhijalnog epitela, koji imaju bronhodilatatorni učinak.

Kada se uzima oralno, furosemid ne utječe na bronhijalnu reaktivnost. Međutim, pitanje korištenja inhalacija furosemida za liječenje bronhijalne astme nije konačno riješeno.

Antagonisti kalcija

Blokiraju potencijalno ovisne kalcijeve kanale, smanjuju protok Ca++ u citoplazmu iz izvanstaničnog prostora i lučenje medijatora upale, alergija i bronhospazma mastocitima. Antagonisti kalcija imaju preventivni učinak, jer smanjuju specifičnu i nespecifične bronhijalne hiperreaktivnosti. Osim toga, smanjuju potrebu pacijenata za β2-adrenomimeticima i teofilinom. Antagonisti kalcija najučinkovitiji su kod astme izazvane vježbanjem, a indicirani su i u kombinaciji bronhijalne astme s ishemijskom bolešću srca i arterijskom hipertenzijom.

Najčešće korišteni su verapamil (finoptin, izoptin) 0,04 g 2-3 puta dnevno, nifedipin 0,01-0,02 g 3 puta dnevno.

Kao antagonist kalcija, 6%-tna otopina magnezijevog sulfata može se koristiti u obliku inhalacija (1 inhalacija dnevno ili svaki drugi dan, tijek liječenja je 10-14 inhalacija).

[ 18 ], [ 19 ]