Regulacija lučenja hormona testisima

Važna fiziološka uloga testisa objašnjava složenost uređivanja njihovih funkcija. Tri hormona prednje hipofize imaju izravan utjecaj na njih: folikulostimulirajući hormon, luteinizirajući hormon i prolaktin. Kao što je već navedeno, LH i FSH su glikoproteini koji se sastoje od 2 polipeptidne podjedinice, pri čemu je a-podjedinica u oba hormona (i TSH) ista, a biološku specifičnost molekule određuje beta-podjedinica koja stječe aktivnost nakon kombiniranja s alfa-podjedinicom bilo koje životinjske vrste. Prolaktin sadrži samo jedan polipeptidni lanac. Sintezu i izlučivanje luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona pak kontrolira hipotalamički faktor - gonadotropin-oslobađajući hormon (ili luliberin), koji je dekapeptid i proizvode ga jezgre hipotalamusa u portalnim žilama hipofize. Postoje dokazi o sudjelovanju monoaminergičkih sustava i prostaglandina (E serija) u regulaciji proizvodnje luliberina.

Vezanjem na specifične receptore na površini stanica hipofize, luliberin aktivira adenilat ciklazu. Uz sudjelovanje kalcijevih iona, to dovodi do povećanja sadržaja cAMP-a u stanici. Još uvijek nije jasno je li pulsirajuća priroda lučenja luteinizirajućeg hormona hipofize posljedica hipotalamičkih utjecaja.

LH-oslobađajući hormon stimulira lučenje i luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona. Njihov omjer ovisi o uvjetima pod kojima hipofiza luči te hormone. Dakle, s jedne strane, intravenska injekcija LH-oslobađajućeg hormona dovodi do značajnog povećanja razine luteinizirajućeg hormona u krvi, ali ne i folikulostimulirajućeg hormona. S druge strane, dugotrajna infuzija oslobađajućeg hormona popraćena je povećanjem sadržaja oba gonadotropina u krvi. Očito je učinak LH-oslobađajućeg hormona na hipofizu moduliran dodatnim čimbenicima, uključujući spolne steroide. LH-oslobađajući hormon prvenstveno kontrolira osjetljivost hipofize na takve modelirajuće učinke i neophodan je ne samo za poticanje lučenja gonadotropina, već i za njegovo održavanje na relativno niskoj (bazalnoj) razini. Lučenje prolaktina, kao što je gore navedeno, regulirano je drugim mehanizmima. Osim stimulirajućeg učinka TRH, hipofizni laktotrofi također doživljavaju inhibitorni učinak hipotalamičkog dopamina, koji istovremeno aktivira lučenje gonadotropina. Međutim, serotonin povećava proizvodnju prolaktina.

Luteinizirajući hormon stimulira sintezu i izlučivanje spolnih steroida Leydigovim stanicama, kao i diferencijaciju i sazrijevanje tih stanica. Folikulostimulirajući hormon vjerojatno pojačava njihovu reaktivnost na luteinizirajući hormon inducirajući pojavu LH receptora na staničnoj membrani. Iako se folikulostimulirajući hormon tradicionalno smatra hormonom koji regulira spermatogenezu, bez interakcije s drugim regulatorima ne pokreće niti održava taj proces, što zahtijeva kombinirani učinak folikulostimulirajućeg hormona, luteinizirajućeg hormona i testosterona. Luteinizirajući hormon i folikulostimulirajući hormon međusobno djeluju sa specifičnim receptorima na membrani Leydigovih i Sertolijevih stanica, te aktivacijom adenilat ciklaze povećavaju sadržaj cAMP-a u stanicama, što aktivira fosforilaciju različitih staničnih proteina. Učinci prolaktina u testisima manje su proučeni. Njegove visoke koncentracije usporavaju spermatogenezu i steroidogenezu, iako je moguće da je u normalnim količinama ovaj hormon neophodan za spermatogenezu.

Petlje povratne sprege koje se zatvaraju na različitim razinama također su od velike važnosti u regulaciji funkcija testisa. Dakle, testosteron inhibira lučenje OH. Očito je da je ova negativna petlja povratne sprege posredovana samo slobodnim testosteronom, a ne testosteronom vezanim u serumu na globulin koji veže spolne hormone. Mehanizam inhibitornog učinka testosterona na lučenje luteinizirajućeg hormona prilično je složen. Može uključivati i unutarstanično pretvaranje testosterona u DHT ili estradiol. Poznato je da egzogeni estradiol potiskuje lučenje luteinizirajućeg hormona u mnogo manjim dozama od testosterona ili DHT-a. Međutim, budući da egzogeni DHT i dalje ima taj učinak i nije aromatiziran, potonji proces očito nije nužan za manifestaciju inhibitornog učinka androgena na lučenje luteinizirajućeg hormona. Štoviše, sama priroda promjene pulsne sekrecije luteinizirajućeg hormona pod utjecajem estradiola, s jedne strane, te testosterona i DHT-a, s druge strane, je različita, što može ukazivati na razliku u mehanizmu djelovanja ovih steroida.

Što se tiče folikulostimulirajućeg hormona, velike doze androgena sposobne su inhibirati lučenje ovog hormona hipofize, iako fiziološke koncentracije testosterona i DHT-a nemaju taj učinak. Istodobno, estrogeni inhibiraju lučenje folikulostimulirajućeg hormona čak i intenzivnije od luteinizirajućeg hormona. Sada je utvrđeno da stanice sjemenovoda proizvode polipeptid molekularne težine od 15 000-30 000 daltona, koji specifično inhibira lučenje folikulostimulirajućeg hormona i mijenja osjetljivost stanica hipofize koje luče FSH na luliberin. Ovaj polipeptid, čiji je izvor očito Sertolijeve stanice, naziva se inhibin.

Povratna veza između testisa i centara koji reguliraju njihovu funkciju također je zatvorena na razini hipotalamusa. Tkivo hipotalamusa sadrži receptore za testosteron, DHT i estradiol, koji se s visokim afinitetom vežu za ove steroide. Hipotalamus također sadrži enzime (5a-reduktazu i aromatazu) koji pretvaraju testosteron u DHT i estradiol. Postoje i dokazi o kratkoj povratnoj petlji između gonadotropina i hipotalamičkih centara koji proizvode luliberin. Ne može se isključiti ultrakratka povratna petlja unutar samog hipotalamusa, prema kojoj luliberin inhibira vlastito lučenje. Sve ove povratne petlje mogu uključivati aktivaciju peptidaza koje inaktiviraju luliberin.

Spolni steroidi i gonadotropini neophodni su za normalnu spermatogenezu. Testosteron pokreće ovaj proces djelovanjem na spermatogonije, a zatim stimulira mejotičku diobu primarnih spermatocita, što rezultira stvaranjem sekundarnih spermatocita i mladih spermatida. Sazrijevanje spermatida u spermatozoide provodi se pod kontrolom folikulostimulirajućeg hormona. Još nije poznato je li potonji potreban za održavanje spermatogeneze koja je već započela. Kod odrasle osobe s insuficijencijom hipofize (hipofizektomija), nakon nastavka spermatogeneze pod utjecajem luteinizirajućeg hormona i nadomjesne terapije folikulostimulirajućim hormonom, proizvodnja sperme održava se injekcijama samo LH (u obliku humanog korionskog gonadotropina). To se događa unatoč gotovo potpunoj odsutnosti folikulostimulirajućeg hormona u serumu. Takvi podaci omogućuju nam pretpostavku da on nije glavni regulator spermatogeneze. Jedan od učinaka ovog hormona je induciranje sinteze proteina koji specifično veže testosteron i DHT, ali je sposoban za interakciju s estrogenima, iako s manjim afinitetom. Ovaj protein koji veže androgene proizvode Sertolijeve stanice. Pokusi na životinjama ukazuju na to da bi to moglo biti sredstvo za stvaranje visoke lokalne koncentracije testosterona, koji je potreban za normalnu spermatogenezu. Svojstva proteina koji veže androgene iz ljudskih testisa slična su svojstvima globulina koji veže spolne hormone (SHBG), koji je prisutan u krvnom serumu. Glavna uloga luteinizirajućeg hormona u regulaciji spermatogeneze je poticanje steroidogeneze u Leydigovim stanicama. Testosteron koji one luče, zajedno s folikulostimulirajućim hormonom, osigurava proizvodnju proteina koji veže androgene Sertolijevim stanicama. Osim toga, kao što je već navedeno, testosteron izravno utječe na spermatide, a to djelovanje je olakšano u prisutnosti ovog proteina.

Funkcionalno stanje fetalnih testisa regulirano je drugim mehanizmima. Glavnu ulogu u razvoju Leydigovih stanica u embrionalnoj fazi ne igraju hipofizni gonadotropini fetusa, već korionski gonadotropin koji proizvodi posteljica. Testosteron koji testisi luče tijekom ovog razdoblja važan je za određivanje somatskog spola. Nakon rođenja prestaje stimulacija testisa placentnim hormonom, a razina testosterona u krvi novorođenčeta naglo pada. Međutim, nakon rođenja, dječaci doživljavaju brzo povećanje lučenja LH i FSH hipofize, a već u 2. tjednu života primjećuje se porast koncentracije testosterona u krvnom serumu. Do 1. mjeseca postnatalnog života doseže maksimum (54-460 ng%). Do dobi od 6 mjeseci razina gonadotropina postupno se smanjuje i do puberteta ostaje niska kao i kod djevojčica. Razina testosterona također pada, a predpubertetska razina iznosi približno 5 ng%. U ovom trenutku, ukupna aktivnost hipotalamičko-hipofizno-testikularne osi je vrlo niska, a lučenje gonadotropina je potisnuto vrlo niskim dozama egzogenih estrogena, fenomen koji nije uočen kod odraslih muškaraca. Testikularni odgovor na egzogeni humani korionski gonadotropin je očuvan. Morfološke promjene u testisima javljaju se otprilike u dobi od šest godina. Stanice koje oblažu stijenke sjemenskih tubula diferenciraju se i pojavljuju se tubularni lumeni. Ove promjene popraćene su blagim porastom razine folikulostimulirajućeg hormona i luteinizirajućeg hormona u krvi. Razina testosterona ostaje niska. Između 6 i 10 godina starosti, diferencijacija stanica se nastavlja, a promjer tubula se povećava. Kao rezultat toga, veličina testisa se lagano povećava, što je prvi vidljivi znak nadolazećeg puberteta. Ako se lučenje spolnih steroida ne promijeni u predpubertetu, tada kora nadbubrežne žlijezde u ovom trenutku proizvode povećane količine androgena (adrenharhe), koji mogu sudjelovati u mehanizmu indukcije puberteta. Potonje karakteriziraju nagle promjene u somatskim i spolnim procesima: ubrzava se rast tijela i sazrijevanje kostura, pojavljuju se sekundarne spolne karakteristike. Dječak se pretvara u muškarca s odgovarajućim prestrukturiranjem spolne funkcije i njezine regulacije.

Tijekom puberteta postoji 5 faza:

• I - predpubertet, uzdužni promjer testisa ne doseže 2,4 cm;
• II - rano povećanje veličine testisa (do 3,2 cm u maksimalnom promjeru), ponekad rijedak rast dlaka u podnožju penisa;
• III - uzdužni promjer testisa prelazi 3,3 cm, očiti rast stidnih dlaka, početak povećanja veličine penisa, mogući rast dlaka u području pazuha i ginekomastija;
• IV - puna stidna dlakavost, umjerena dlakavost u području pazuha;
• V - potpuni razvoj sekundarnih spolnih karakteristika.

Nakon što testisi počnu rasti, pubertetne promjene traju 3-4 godine. Na njihovu prirodu utječu genetski i socijalni čimbenici, kao i razne bolesti i lijekovi. U pravilu, pubertetne promjene (II. stadij) ne javljaju se do 10. godine života. Postoji korelacija s koštanom dobi, koja na početku puberteta iznosi približno 11,5 godina.

Pubertet je povezan s promjenama u osjetljivosti središnjeg živčanog sustava i hipotalamusa na androgene. Već je napomenuto da u predpubertetu središnji živčani sustav ima vrlo visoku osjetljivost na inhibitorne učinke spolnih steroida. Pubertet se javlja tijekom razdoblja određenog povećanja praga osjetljivosti na djelovanje androgena mehanizmom negativne povratne sprege. Kao rezultat toga, povećava se hipotalamička proizvodnja luliberina, hipofizna sekrecija gonadotropina, sinteza steroida u testisima, a sve to dovodi do sazrijevanja sjemenskih tubula. Istovremeno sa smanjenjem osjetljivosti hipofize i hipotalamusa na androgene, povećava se reakcija hipofiznih gonadotropa na hipotalamički luliberin. Ovo povećanje se uglavnom odnosi na sekreciju luteinizirajućeg hormona, a ne folikulostimulirajućeg hormona. Razina potonjeg udvostručuje se približno u vrijeme pojave stidnih dlačica. Budući da folikulostimulirajući hormon povećava broj receptora za luteinizirajući hormon, to osigurava odgovor testosterona na povećanje razine luteinizirajućeg hormona. Od 10. godine života dolazi do daljnjeg povećanja lučenja folikulostimulirajućeg hormona, što je popraćeno brzim povećanjem broja i diferencijacije epitelnih stanica tubula. Razina luteinizirajućeg hormona raste nešto sporije do 12. godine života, a zatim dolazi do brzog porasta, te se u testisima pojavljuju zrele Leydigove stanice. Sazrijevanje tubula nastavlja se razvojem aktivne spermatogeneze. Koncentracija folikulostimulirajućeg hormona u krvnom serumu karakteristična za odrasle muškarce uspostavlja se do 15., a koncentracija luteinizirajućeg hormona - do 17. godine.

Zamjetan porast razine testosterona u serumu zabilježen je kod dječaka od otprilike 10. godine života. Vrhunska koncentracija ovog hormona javlja se u dobi od 16 godina. Smanjenje sadržaja SGBT-a koje se javlja tijekom puberteta zauzvrat doprinosi povećanju razine slobodnog testosterona u serumu. Dakle, promjene u brzini rasta genitalija javljaju se čak i tijekom razdoblja niskih razina ovog hormona; na pozadini njegove blago povećane koncentracije, glas se mijenja i dolazi do rasta dlaka u pazusima, rast dlaka na licu se primjećuje već na prilično visokoj ("odrasloj") razini. Povećanje veličine prostate povezano je s pojavom noćnih izlučevina. Libido se javlja istovremeno. Sredinom puberteta, osim postupnog povećanja sadržaja luteinizirajućeg hormona u serumu i povećanja osjetljivosti hipofize na luliberin, bilježi se karakteristično povećanje lučenja luteinizirajućeg hormona povezano s noćnim spavanjem. To se događa na pozadini odgovarajućeg povećanja razine testosterona noću i njegovog pulsirajućeg lučenja.

Poznato je da tijekom puberteta dolazi do brojnih i raznolikih transformacija metabolizma, morfogeneze i fizioloških funkcija, uzrokovanih sinergističkim utjecajem spolnih steroida i drugih hormona (STH, tiroksina itd.).

Nakon njegovog završetka i do 40-50 godina života, spermatogene i steroidogene funkcije testisa održavaju se na približno istoj razini. To se očituje konstantnom brzinom proizvodnje testosterona i pulsirajućim lučenjem luteinizirajućeg hormona. Međutim, tijekom tog razdoblja, vaskularne promjene u testisima postupno se povećavaju, što dovodi do fokalne atrofije sjemenskih tubula. Od otprilike 50. godine života, funkcija muških gonada počinje polako slabiti. Broj degenerativnih promjena u tubulima se povećava, broj zametnih stanica u njima se smanjuje, ali mnogi tubuli nastavljaju provoditi aktivnu spermatogenezu. Testisi se mogu smanjiti i postati mekši, broj zrelih Leydigovih stanica se povećava. Kod muškaraca starijih od 40 godina, razine luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona u serumu značajno se povećavaju, dok se brzina proizvodnje testosterona i sadržaj njegovog slobodnog oblika smanjuju. Međutim, ukupna razina testosterona ostaje ista nekoliko desetljeća, jer se povećava kapacitet vezanja SGLB-a i usporava metabolički klirens hormona. To je popraćeno ubrzanom pretvorbom testosterona u estrogene, čiji se ukupni sadržaj u serumu povećava, iako se razina slobodnog estradiola također smanjuje. U tkivu testisa i krvi koja iz njih teče smanjuje se količina svih međuprodukata biosinteze testosterona, počevši od pregnenolona. Budući da u starosti i senilnoj dobi količina kolesterola ne može ograničiti steroidogenezu, smatra se da su mitohondrijski procesi pretvaranja prvog u pregnenolon poremećeni. Također treba napomenuti da je u starosti razina luteinizirajućeg hormona u plazmi, iako povišena, očito to povećanje nije adekvatno smanjenju sadržaja testosterona, što može ukazivati na promjene u hipotalamičkim ili hipofiznim centrima koji reguliraju funkciju gonada. Vrlo spor pad funkcije testisa s godinama ostavlja otvorenim pitanje uloge endokrinih promjena kao uzroka muške menopauze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]