Ribomustin

Bendamustin hidroklorid je alkilirajući antikancerogeni lijek s bifunkcionalnom alkilacijskom aktivnošću.

Indikacije ribomustin

• Terapija prve linije za kroničnu limfocitnu leukemiju (binet stadij B i C) kada je kombinirana terapija s fludarabinom neprikladna.
• Monoterapija za indolentni ne-Hodgkin limfom za napredovanje bolesti tijekom ili 6 mjeseci nakon terapije koji sadrži rituksimab ili rituksimab. Prva terapija u kombinaciji s prednisonom za multiplog mijeloma (klasifikacija palmona s fazama II., Koristeći se u progresiji i stadiju za koje je stanice STEM-a, koje je STEM-u izbacuje u vremenu u dobi od 65 godina. Talidomid ili Bortezomib.

Farmakodinamiku

Antineoplastični i citotoksični učinak bendamustin hidroklorida uglavnom je posljedica stvaranja poprečnih veza jedno- i dvolančanih molekula DNA zbog alkilacije. Kao rezultat, matrična funkcija DNK i njegova sinteza su oslabljena.

Antineoplastični učinak bendamustin hidroklorida potvrđen je u brojnim in vitro studijama na različitim linijama tumora (karcinom dojke, ne-stanični karcinom pluća i malih stanica, rak jajnika i različite vrste leukemije) i in vivo na raznim eksperimentalnim modelima žlijezdnih tumora, sarkoma, limfoma).

Profil aktivnosti bendamustin hidroklorida bio je očit u stanicama humanih tumora i razlikovao se od one ostalih alkilirajućih sredstava.

Bendamustin hidroklorid ne pokazuje ili samo blagu unakrsnu otpornost u staničnim linijama humanih tumora s različitim mehanizmima otpornosti, što je barem djelomično posljedica interakcije s DNK koji traju duže u usporedbi s drugim alkilacijskim sredstvima. Pored toga, kliničke studije otkrile su da ne postoji potpuna unakrsna otpornost između bendamustina i antraciklina ili alkilirajućih sredstava ili rituksimaba. Međutim, mali broj PA

Farmakokinetika

Distribucija

Poluživot u fazi 1 (t 1/2) nakon intravenske 30-minutne infuzije bendamustina u dozi od 120 mg/m 2 tjelesne površine bio je 28,2 min. Nakon intravenske infuzije lijeka u trajanju od 30 minuta, središnji volumen distribucije bio je 19,3 L. Nakon davanja bolusa lijeka u ravnoteži, volumen distribucije bio je 15,8-20,5 L.

Više od 95% aktivne tvari veže se na proteine u plazmi u krvi (uglavnom albumin).

Metabolizam

Bendamustin hidroklorid se metabolizira uglavnom u jetri. Glavni put izlučivanja bendamustin hidroklorida iz tijela je njegova hidroliza da bi se stvorilo monohidroksi- i dihidroksibendamustin.citohrom P450 Isoenzim CYP 1A2 uključen je u formiranje N-DESMEMYLENDINA I METYSMOLINESINE I METYSMOLINSINE INKUSTITE INKUSTITNA Metabolizam bendamustina uključuje vezanje na glutation. In vitro, bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP ZA4.

Izlučivanje

Srednji ukupni klirens nakon 30-minutne infuzije lijeka na 12 ispitanika u dozi od 120 mg/m 2 bio je 639,4 ml/min. Oko 20% administrirane doze izlučeno je s urinom u roku od 24 sata.

Urinski izlučeni nepromijenjeni bendamustin i njegovi metaboliti raspoređeni su u smanjenom redoslijedu kako slijedi: monohidroksibendamustin & gt; BENDAMUSTINE & GT; dihidroxybendamustine & gt; oksidirani metabolit & gt; N-desmetilbendamustin.

Polarni metaboliti pretežno se izlučuju žučom.

Farmakokinetika u jetrenoj disfunkciji

U bolesnika s 30-70% tumorskim/metastatskim uključenjima organa i neznatnim smanjenjem funkcije jetre (serumski bilirubin & lt; 1,2 mg/dL) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre i bubrega, nisu primijećene značajne razlike u vrijednosti: maksimalna koncentracija plasme (C MAH), a dosezanje maksimuma), a dosezanje koncentracije CAH), AC-a), vrijeme do maksimama), vremenom do maksimama. Poluživot beta-faze (t 1/2β), volumen raspodjele, klirensa i izlučivanja.

Farmakokinetika u bubrežnoj disfunkciji

U bolesnika s klirensom kreatinina & GT; 10 ml/min (uključujući bolesnike na dijalizi) u usporedbi s pacijentima s normalnom jetrenom i bubrežnom funkcijom, nije bilo značajnih razlika u: u beta fazi (t 1/2β), volumenu raspodjele i izlučivanja.

Stariji pacijenti

Farmakokinetičke studije uključivale su bolesnike do 84 godine. BIC faktor nema značajan utjecaj na farmakokinetiku bendamustin hidroklorida.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na bendamustin hidroklorid i/ili manitol; razdoblje dojenja; jaka jetrena insuficijencija (razina bilirubina & gt; 3,0 mg/dl); žutica; Teška suzbijanja koštane srži i izražene promjene u broju elemenata oblika u krvi (smanjenje broja leukocita do & lt; 3 × 109 /l i /ili trombocita & lt; 75 × 109 /L); kirurška intervencija manje od 30 dana prije liječenja; infekcije, posebno one u pratnji Leukopenije; Period cijepljenja protiv žute groznice

Nuspojave ribomustin

Najčešće nuspojave s bendamustinom hidrokloridom su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), toksičnost kože (alergijske reakcije), ustavne simptome (groznica) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Clas /Syste-MA /Organizacija od strane Meddra	Vrlo često. ≥ 1/10	Često ≥ 1/100 do & lt; 1/10	Rijetko ≥ 1/1000 Do & lt; 1/100	Rijetko ≥ 1/10 000 do & lt; 1/1000	Vrlo rijetko & lt; 1/10000	Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Infekcije i zaraze	NOS infekcija. Uključujući oportunističke infekcije (npr. Herpes Zoster, citomegalovirus, hepatitis b)	Pneumo-cistik Upala pluća	Sepsa	Primarna atipična upala pluća
Nova formacija dobro- Kvalitativan, zloćudan	Sindrom lize tumora	Mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija
Krv i limfni sustav	Leukopenija Nos*, trombocitopenija, limfopenija	Krvarenje, anemija, Neutropenija	Pancitopenija	Poraz Koštana srž	Hemoliza
Imunološki sustav	Reakcije preosjetljivosti na nos *	Anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija	Anafilaktički šok
Živčani sustav	Glavobolja	Nesanica, Vrtoglavica	Pospanost, Afonija	Poremećaji okusa, parestezija, periferna senzorna neuropatija, antiholinergički sindrom, neurološki poremećaji, ataksija, encefalitis
Na stranu srca	Srčani funkcionalni poremećaji poput palpitacija, angina pectoris, aritmije	Perikardni izljev, infarkt miokarda, zatajenje srca	Tahikardija	Atrijska fibrilacija
Vaskularni	Hipotenzija, hipertenzija.	Akutni cirkul- Vaskularna insuficijencija	Flebitis
Respiratorni sustav, organi prsnog koša i medijastina.	Plućna disfunkcija	Plućna fibroza
Poremećaji gastrointestinalnih trakta	Mučnina, blu- Osovina	Proljev, zatvor, stomatitis	Hemoragični ezofagitis, gastrointestinalno krvarenje.
Kože i potkožnog tkiva	Alopecija, Kožni poremećaji NAS.	Eritem, dermatitis, pruritus, makulopapu-lezijski osip, hiperhidroza	Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza, Reakcija lijeka s eozinofilijom i sistemskim simptomima (sindrom odijevanja)*
Poremećaji reproduktivnog sustava i mliječnih žlijezda	Amenoreja	Neplodnost
Hepatobiliarni poremećaji	Zatajenje jetre
Opći poremećaji, poremećaji na mjestu uprave	Upala sluznice, Slabost, pireksija.	Bol, groznica, dehidracija, anoreksija.	Zatajenje poliorgana
Laboratorijski testovi	Smanjenje hemoglobina, povećanje kreatinina i uree	Povišenje Alanine amino-trans-feraze/ Aspartat-amino-transferaza, alkalna fosfataza, razina bilirubina, hipokalemija
Bubrežni i genitourinarni poremećaji	Zatajenje bubrega

NOS - nije drugačije navedeno.

* Kombinirana terapija s rituximabom.

Izolirana su izvješća o urtikariji; Lokalna iritacija i tromboflebitis; Nekroza mekog tkiva nakon slučajne primjene izvan žila; Pancytopenia; reaktivacija virusa hepatitisa B; Sindrom lize tumora i anafilaksija.

Rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloidne leukemije povećava se u bolesnika koji su primali alkilirajuća sredstva (uključujući bendamustin). Pojava sekundarnih tumora može se razviti nekoliko godina nakon što je ukinuta kemoterapija.

Predozirati

Maksimalna tolerirana doza bila je 280 mg/m 2 30 minuta infuzije ribomustina jednom u 3 tjedna.

Srčani događaji općih kriterija za toksičnost stupnja 2 očitovali su se ishemijskim promjenama EKG-a i ocijenjeni su kao granični doza.

U daljnjoj studiji s 30-minutnom infuzijom ribomustina na 1 i 2 tečaja svaka tri tjedna, maksimalna tolerirana doza bila je 180 mg/m 2. Toksičnost koja ograničava dozu bila je trombocitopenija stupnja 4 stupnja. Srčana toksičnost nije bila toksičnost koja ograničava dozu u ovom režimu liječenja.

U slučaju predoziranja moguće je povećati manifestacije štetnih reakcija.

Terapijske mjere

Ne postoji određeni protuotrov. Za ispravljanje hematoloških nuspojava, mogu biti potrebna transplantacija koštane srži i transfuzijska terapija (trombociti, masa crvenih krvnih stanica) ili upotreba hematoloških faktora rasta. Bendamustin hidroklorid ili njegovi metaboliti neznatno se uklanjaju tijekom dijalize.

Interakcije s drugim lijekovima

Nisu provedene in vivo studije.

U istodobnoj uporabi ribomustina s mijelosupresivnim sredstvima, učinak ribomustina i/ili lijekova koji utječu na koštanu srž može se potencirati. Primjena bilo kojeg tretmana koji slabi opće stanje pacijenta ili suzbija funkciju koštane srži može povećati toksične učinke ribomustina.

Istodobna upotreba ribomustina s ciklosporinom ili takrolimom može rezultirati značajnom imunosupresijom s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatika može smanjiti proizvodnju antitijela nakon cijepljenja živim cjepivima i povećati rizik od infekcije, što može biti fatalno. Rizik se povećava u bolesnika sa oslabljenim imunološkim sustavom kao rezultat osnovne bolesti.

Bendamustin se metabolizira CYP 1A2 izoenzimom citokroma P450 (vidi odjeljak farmakokinetike). Dakle, postoji potencijalna interakcija s inhibitorima CYP 1A2 kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Uvjeti skladištenja

Čuvajte na mjestu zaštićenom od svjetla na temperaturi koja ne prelazi 25 ° S. Držite izvan dosega djece.

Posebne upute

Mijelosupresija

Pacijenti koji koriste bendamustin mogu razviti mijelosupresiju, pa je potrebno pratiti razinu leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila najmanje jednom tjedno. Tik liječenja ribomustinom može se nastaviti ako sljedeći pokazatelji: leukociti & gt; 4 × 109 / L i trombociti & gt; 100 × 109 / L.

Infekcije

Zabilježene su infekcije s ozbiljnim ili fatalnim ishodima s bendamustinom, uključujući bakterijske infekcije (pneumonija i sepsa) i infekcije uzrokovane oportunističkim mikroorganizmima (oportunističkim infekcijama), poput pneumocistis pneumonije, varicella zoster ili citomegalovi, s ransom, u kombinaciji, af-bendamustaza, afrexusinaza, u kombinaciji s košalinom, u kombinaciji s konjskusom, a uglavnom u kombinaciji s konjstinom. Zabilježena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), uključujući kobne slučajeve.

Liječenje bendamustinom hidrokloridom može rezultirati produljenim limfocitopenijom (& lt; 600/μl) i smanjenim CD4-pozitivnim T stanicama (T-helper stanice) (& lt; 200/μl) najmanje 7-9 mjeseci nakon završetka postaja imimfocita i a smanjenja su CDOCITOPENS u kombinaciji s rituximabom. Bolesnike s leukopenijom i niskim brojevima T-stanica pozitivnih na CD4 izazvane uporabom bendamustina osjetljiviji su na razvoj (oportunističke) infekcije. Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave sve nove znakove infekcija, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome. Ako postoje znakovi (oportunističke) infekcije, treba uzeti u obzir prekid terapije bendamustinom hidrokloridom.

Prilikom postavljanja diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima treba procijeniti prisutnost progresivne multifokalne leukoencefalopatije. Ako se sumnja na PML, treba provesti odgovarajuće dijagnostičke testove i treba prekinuti bendamustin dok se ne isključi prisutnost PML-a.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B u bolesnika s kroničnim tijekom bolesti događa se nakon liječenja bendamustinom hidrokloridom. U nekim je slučajevima primijećeno akutno zatajenje jetre, uključujući kobni ishod. Prije započinjanja liječenja bendamustinom hidrokloridom, bolesnike treba testirati na HBV infekciju. Prije početka liječenja, bolesnike s pozitivnim rezultatima ispitivanja za hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) i bolesnike s pozitivnim rezultatima za HBV infekciju tijekom liječenja trebaju se konzultirati s liječnikom (hepatolog). Nosači HBV-a koji zahtijevaju liječenje bendamustinom hidrokloridom treba pomno pratiti simptome aktivnih manifestacija HBV infekcije tijekom cijelog terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije.

Kožne reakcije

Zabilježene su kožne reakcije, uključujući osip, toksične kožne reakcije i bulozne egzantheme. Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i sistemski simptomi (sindrom DRESS) zabilježeni su u vezi s uporabom bendamustin hidroklorida, ponekad s kobnim ishodom.

Neke su reakcije dogodile kada je bendamustin hidroklorid korišten u kombinaciji s drugim antikancerogenim sredstvima, tako da se uzročni odnos ne može jasno utvrditi. Reakcije kože koje su se dogodile mogu napredovati kontinuiranim tretmanom, a njihove se manifestacije mogu pogoršati. Ako kožne reakcije napreduju, ribomostin treba zadržati. U slučaju teških reakcija na koži, kada se sumnja na uzročno-posljedičnu vezu s bendamustinom, uporabu lijeka treba prekinuti.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinom hidrokloridom, bolesnici s srčanom bolešću trebali bi nadgledati razinu kalija u krvi i koristiti kalijeve pripravke ako je razina kalija & LT; 3,5 mmol/L, a elektrokardiografski nadzor treba obaviti.

Zabilježeni su fatalni infarkt miokarda i zatajenje srca tijekom liječenja bendamustinom. Bolesnike sa srčanim bolestima ili povijest srčanih bolesti treba pomno pratiti.

Mučnina, povraćanje

Antiemetički lijekovi trebaju se koristiti za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je u kliničkim ispitivanjima. Obično se javlja u roku od 48 h nakon prve doze lijeka i bez liječenja može dovesti do OPN-a i smrti. Profilaktičke mjere kao što su adekvatna hidratacija, pažljivo praćenje kemije krvi (posebno razina kalija i mokraćne kiseline) i upotreba hipouricemskih sredstava (alopurinol i razburicase) koriste se prije terapije.

Zabilježeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize s istodobnom uporabom bendamustina i alopurinola.

Anafilaksa

Infuzijske reakcije na bendamustin često su se događale u kliničkim ispitivanjima. Simptomi su obično bili blagi i uključivali su vrućicu, zimicu, pruritus i osip. Rijetko su se dogodile teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije, pacijente treba ispitivati o njihovoj povijesti simptoma karakterističnih za reakcije infuzije. Za bolesnike s poviješću reakcija infuzije, treba razmotriti mjere za sprečavanje takvih reakcija, uključujući uporabu antihistamina, antipiretike i kortikosteroida.

Pacijenti koji su iskusili III stupnja ili veće alergijske reakcije ne bi se trebali ponovno propisati lijek.

Rak kože bez melanoma

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je povećani rizik od raka kože ne melanoma (basaloma i pločasti karcinom stanica) u bolesnika koji su primali terapiju koji sadrže bendamustin. Periodični pregledi kože preporučuju se za sve bolesnike, posebno one s čimbenicima rizika za rak kože.

Kontracepcija

Bendamustin hidroklorid ima teratogene i mutagene učinke. Žene bi trebale koristiti učinkovite kontracepcijske metode kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja. Muškim pacijentima se savjetuje da koriste učinkovite kontracepcijske metode tijekom terapije i 6 mjeseci nakon upotrebe lijeka. Prije liječenja bendamustinom hidrokloridom, preporučuje se razmatranje očuvanja sperme zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti.

Ekstravazacija

Ako se dogodi ekstravazacija, infuziju treba odmah zaustaviti. Nakon kratke aspiracije, igla treba povući. Područje ekstravazacije treba ohladiti; Podignite ruku tamo gdje je došlo do ekstravazacije. Upotreba kortikosteroida, kao i adjuvantno liječenje, ne stvara značajno poboljšanje.

Koristite tijekom trudnoće ili dojenja.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o korištenju ribomustina tijekom trudnoće. U pretkliničkim studijama, bendamustin ima embrio/fetotoksični, teratogeni i genotoksični učinci. Trudnice ne bi trebalo propisati lijek, osim za upotrebu za vitalne indikacije. Ženu treba obavijestiti o potencijalnom riziku za nerođeno dijete. Genetsko savjetovanje je potrebno ako se trudnoća dogodi tijekom liječenja.

Kontracepcija

Preporučuje se koristiti učinkovite kontracepcijske metode prije i za vrijeme liječenja.

Muškim pacijentima savjetuje se da izbjegavaju očinstvo tijekom terapije i 6 mjeseci nakon upotrebe lijeka. Zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti, preporučuje se očuvanje sperme prije liječenja bendamustinom hidrokloridom.

Dojenje

Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mlijeko, dakle primjena bendamustin hidroklorida tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti odjeljak "Kontraindikacije"). Ako je potrebno koristiti bendamustin hidroklorid tijekom dojenja, dojenje treba prekinuti.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri pokretanju motoričkog transporta ili drugih mehanizama

Ribomustin ima značajan utjecaj na sposobnost vožnje automobila i drugih mehanizama.

Ataksija, periferna neuropatija i somnolencija zabilježeni su tijekom liječenja jbomustinom (vidjeti odjeljak "Nuspojave"). Pacijente treba upozoriti da ako se takve reakcije pojave, treba izbjegavati pokretanje motoričkog transporta i rad s drugim mehanizmima.

Rok trajanja

3 godine.