Sindrom sistemskog upalnog odgovora i sepsa

Upala je tipična zaštitna reakcija na lokalno oštećenje. Evolucija pogleda na prirodu upale uvelike odražava razvoj temeljnih općih bioloških koncepata tjelesnog odgovora na učinke štetnih čimbenika. Generalizacija novih podataka omogućila nam je postizanje kvalitativno nove razine razumijevanja upale kao općeg patološkog procesa koji leži u osnovi patogeneze mnogih kritičnih stanja, uključujući sepsu, teške opekline i mehaničke traume, destruktivni pankreatitis itd.

Glavni sadržaj modernih koncepata upale

Upala ima adaptivnu prirodu, uzrokovanu reakcijom obrambenih mehanizama tijela na lokalno oštećenje. Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalno povišenje temperature, oteklina, bol - povezani su s:

• morfo-funkcionalno restrukturiranje endotelnih stanica postkapilarnih venula,
• koagulacija krvi u postkapilarnim venulama,
• adhezija i transendotelna migracija leukocita,
• aktivacija komplementa,
• kininogeneza,
• dilatacija arteriola,
• degranulacija mastocita.

Posebno mjesto među medijatorima upale zauzima citokinska mreža koja kontrolira procese provedbe imunološke i upalne reaktivnosti. Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u različitoj mjeri, druge vrste leukocita, endoteliociti postkapilarnih venula, trombociti i različite vrste stromalnih stanica. Citokini djeluju prvenstveno u žarištu upale i u reagirajućim limfoidnim organima, u konačnici obavljajući niz zaštitnih funkcija.

Medijatori u malim količinama sposobni su aktivirati makrofage i trombocite, stimulirajući oslobađanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Razvoj reakcije akutne faze kontroliraju proinflamatorni medijatori interleukini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti poput IL-4, IL-10, IL-13, topljivi receptori za TNF, nazvani protuupalni medijatori. U normalnim uvjetima, održavanje ravnoteže između pro- i protuupalnih medijatora stvara preduvjete za zacjeljivanje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sistemske adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:

• reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres,
• vrućica,
• oslobađanje neutrofila u cirkulaciju iz vaskularnih i koštanih depoa,
• povećana leukopoeza u koštanoj srži,
• hiperprodukcija proteina akutne faze u jetri,
• razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Normalna koncentracija ključnih proinflamatornih citokina u krvi obično ne prelazi 5-10 pg/ml. U slučaju teške lokalne upale ili zatajenja mehanizama koji ograničavaju njezin tijek, neki od citokina - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - mogu ući u sistemsku cirkulaciju, djelujući na velike udaljenosti izvan primarnog žarišta. U tim slučajevima njihov sadržaj u krvi može premašiti normalne vrijednosti za desetke, pa čak i stotine puta. Kada regulatorni sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do oštećene propusnosti i funkcije kapilarnog endotela, pojave DIC sindroma, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoja disfunkcije organa. Sekundarni humoralni čimbenici sistemske upale uključuju gotovo sve poznate endogene biološki aktivne tvari: enzime, hormone, metaboličke produkte i regulatore (ukupno više od 200 biološki aktivnih tvari).

Kombinirani učinci medijatora tvore sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS).

U njegovom razvoju počele su se razlikovati tri glavne faze.

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokina kao odgovor na infekciju

Posebno mjesto među medijatorima upale zauzima citokinska mreža koja kontrolira procese provedbe imunološke i upalne reaktivnosti. Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u različitoj mjeri, druge vrste leukocita, endoteliociti postkapilarnih venula (PCV), trombociti i različite vrste stromalnih stanica. Citokini djeluju prvenstveno u žarištu upale i na području reagirajućih limfoidnih organa, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija, sudjelujući u procesima zacjeljivanja rana i zaštite tjelesnih stanica od patogenih mikroorganizama.

Faza 2: Oslobađanje malih količina citokina u sistemsku cirkulaciju

Male količine medijatora sposobne su aktivirati makrofage, trombocite, oslobađanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Razvoj reakcije akutne faze kontroliraju proinflamatorni medijatori (interleukini IL-1, IL-6, IL-8, faktor tumorske nekroze (TNF) itd.) i njihovi endogeni antagonisti, poput IL-4, IL-10, IL-13, topljivi receptori za TNF itd., koji se nazivaju protuupalni medijatori. Održavanjem ravnoteže i kontroliranih odnosa između pro- i protuupalnih medijatora u normalnim uvjetima stvaraju se preduvjeti za zacjeljivanje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sistemske adaptivne promjene tijekom akutne upale uključuju reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres, vrućicu, oslobađanje neutrofila u cirkulaciju iz vaskularnih i koštanih depoa, povećanu leukopoezu u koštanoj srži, hiperprodukciju proteina akutne faze u jetri i razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Faza 3. Generalizacija upalne reakcije

U slučaju teške upale ili njezinog sistemskog zatajenja, neke vrste citokina TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajući faktor rasta ß, IFN-y (kod virusnih infekcija) mogu prodrijeti u sistemsku cirkulaciju i tamo se akumulirati u količinama dovoljnim za provedbu svojih učinaka na velike udaljenosti. U slučaju nemogućnosti regulatornih sustava da održe homeostazu, destruktivni učinci citokina i drugih medijatora počinju dominirati, što dovodi do oštećene propusnosti i funkcije kapilarnog endotela, pojave DIC sindroma, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoja mono- i poliorganske disfunkcije. Bilo kakvi poremećaji u homeostazi koje imunološki sustav može percipirati kao štetne ili potencijalno štetne, očito mogu djelovati i kao čimbenici sistemskog oštećenja.

U ovoj fazi SVR sindroma, s gledišta interakcije pro- i protuupalnih medijatora, moguće je uvjetno razlikovati dva razdoblja.

Prvo, početno razdoblje je razdoblje hiperinflamacije, karakterizirano oslobađanjem izuzetno visokih koncentracija proinflamatornih citokina, dušikovog oksida, što je popraćeno razvojem šoka i ranim formiranjem sindroma višestrukog zatajenja organa (MOFS). Međutim, već u ovom trenutku dolazi do kompenzacijskog oslobađanja protuupalnih citokina, brzina njihovog lučenja, koncentracija u krvi i tkivima postupno se povećava uz paralelno smanjenje sadržaja medijatora upale. Razvija se kompenzacijski protuupalni odgovor, u kombinaciji sa smanjenjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih stanica - razdoblje "imunološke paralize". Kod nekih pacijenata, zbog genetske determinacije ili reaktivnosti promijenjene čimbenicima okoliša, odmah se bilježi formiranje stabilne protuupalne reakcije.

Temeljne razlike između sistemske upale i "klasične" upale izražavaju se u razvoju sistemske reakcije na primarnu promjenu. U tom slučaju, proinflamatorni mehanizmi gube svoju zaštitnu funkciju lokaliziranja faktora oštećenja i sami postaju glavna pokretačka snaga patološkog procesa.

Nakupljanje proinflamatornih medijatora u krvi i kliničke promjene koje se s time razvijaju smatraju se SIRS-om. Formalizacija ideja o prirodi upale u obliku SIRS-a bila je do određene mjere slučajna; koncept septičkog sindroma uveden je u pokušaju da se tijekom kliničkih ispitivanja točnije definira skupina pacijenata sa sepsom. Sljedeći korak bio je odlučujući - radeći na zadatku definiranja sepse, konsenzusna konferencija Američkog koledža liječnika prsnog koša/Društva za kritičnu njegu 1991. godine, temeljena na temeljnim istraživanjima u području upale, formulirala je koncept SIRS-a, naglašavajući njegovu nespecifičnost.

Patogeneza sepse

Figurativnu definiciju patogeneze sepse formulirao je IV Davydovsky 1930-ih: „Zarazna bolest je svojevrsni odraz dvostrane aktivnosti; nema ništa zajedničko ni s banalnom opijenošću ni s napadom „agresora“ koji koristi otrovne tvari.“

Uzroke infekcije treba tražiti u fiziologiji organizma, a ne u fiziologiji mikroba.

U 21. stoljeću (2001.) ova se definicija odrazila u PIRO konceptu, koji sugerira 4 poveznice u patogenezi sepse. Predispozicija, uključujući različite genetske čimbenike (genetski polimorfizam Toll-like receptora, polimorfizam kodiranja gena IL-1, TNF, CD14 itd.), prisutnost istodobnih bolesti, imunosupresiju, faktor dobi, infekciju, čimbenike patogenosti, lokalizaciju lezije, odgovor tijela na infekciju - SVR sindrom i disfunkciju organa.

PIRO koncept

Faktor	Karakteristično
Predispozicija	Dob, genetski čimbenici, istodobne bolesti, imunosupresivno liječenje itd.
Infekcija (infekcija)	Lokalizacija izvora infekcije patogenom
Odgovor	Kliničke manifestacije infektivnog procesa (kao što su tjelesna temperatura, otkucaji srca, stupanj leukocitoze, koncentracija prokalcitonina, C-reaktivni protein)
Disfunkcija organa	S0FA skala se koristi za procjenu stupnja disfunkcije organa.

Eksperimentalne studije patofizioloških mehanizama razvoja sepse krajem 20. stoljeća dovele su do zaključka da je disfunkcija više organa u sepsi posljedica rane i prekomjerne proizvodnje proinflamatornih citokina („višak SIRS-a“) kao odgovor na infekciju, ali neuspjesi anticitokinske terapije doveli su ovaj koncept u pitanje.

„Novi“ patofiziološki koncept („teorija kaosa“, J. Marshall, 2000.) sugerira niz međusobno djelujućih pro- i protuupalnih mehanizama „Osnova sistemskog upalnog odgovora nije samo i ne toliko djelovanje pro- i protuupalnih medijatora, već oscilatorne multisistemske interakcije, sindrom sistemskog upalnog odgovora u sepsi nije monotona reakcija, već simfonija kaosa“, a „odrednica težine sepse je neravnoteža u imunitetu i depresija svih endogenih mehanizama protuinfektivne obrane“.

Aktivacija sistemske upale u sepsi započinje aktivacijom makrofaga. Posrednik između makrofaga i mikroorganizma (infektora) su tzv. Toll-like receptori (TLR), čiji svaki od podtipova interagira s čimbenicima patogenosti određene skupine patogena (na primjer, TLR tip 2 interagira s peptidglikanom, lipoteihojskom kiselinom, staničnom stijenkom gljivica itd., TLR tip 4 - s lipopolisaharidom gram-negativnih bakterija).

Patogeneza gram-negativne sepse je najbolje proučena. Kada lipopolisaharid (LPS) stanične stijenke gram-negativnih bakterija uđe u sistemski krvotok, veže se za protein koji veže lipopolisaharid (LPS-BP), koji prenosi LPS na CD14 receptore makrofaga, pojačavajući odgovor makrofaga na LPS za 1000 puta. CD14 receptor u kompleksu s TLR4 i MD2 proteinom putem niza posrednika uzrokuje aktivaciju sinteze nuklearnog faktora kappa B (NFKB), što pojačava transkripciju gena odgovornih za sintezu proinflamatornih citokina - TNF-a i IL-1.

Istodobno, s velikom količinom lipopolisaharida u krvotoku, "proinflamatorni" medijatori između LPS-a i makrofaga igraju protuupalnu ulogu, modulirajući imunološki odgovor ("teorija kaosa"). Dakle, LPS-SB veže višak LPS-a u krvotoku, smanjujući prijenos informacija na makrofage, a topljivi receptor CD14 pojačava prijenos LPS-a vezanog za monocite na lipoproteine, smanjujući upalni odgovor.

Putovi modulacije sistemske upale u sepsi su raznoliki i praktički neproučeni, ali svaka od „proinflamatornih“ karika u određenim situacijama postaje „protuinflamatorna“ karika u tom „kaosu“.

Nespecifični faktor antiinfektivne zaštite je aktivacija sustava komplementa, a uz klasične i alternativne putove aktivacije komplementa, posljednjih godina identificiran je i lektinski put, u kojem se lektin koji veže manozu (MBL) veže na mikrobnu stanicu u kompleksu sa serinskim proteazama (MBL/MASP), izravno cijepajući C3, nespecifično aktivirajući sustav komplementa.

Povećanje koncentracije TNF-a i IL-1 u krvotoku postaje okidač koji pokreće kaskadu glavnih karika u patogenezi sepse: aktivacija inducibilne NO sintaze s povećanjem sinteze dušikovog oksida (II), aktivacija kaskade koagulacije i inhibicija fibrinolize, oštećenje kolagene matrice pluća, povećana propusnost endotela itd.

Povećanje koncentracije IL-1 u krvi, TNF, aktivira inducibilnu NO sintazu, što dovodi do povećanja sinteze dušikovog oksida (II). Odgovoran je za razvoj disfunkcije organa kod sepse zbog sljedećih učinaka: povećano oslobađanje slobodnih radikala, povećana propusnost i šant, promjene u aktivnosti enzima, inhibicija mitohondrijske funkcije, povećana apoptoza, inhibicija adhezije leukocita, adhezije i agregacije trombocita.

TNF i IL-1, kao i prisutnost kemoatraktanata u žarištu, dovode do migracije leukocita u žarište upale, njihove sinteze adhezijskih faktora (integrini, selektini), lučenja proteaza, slobodnih radikala, leukotriena, endotelina, eikozanoida. To dovodi do oštećenja endotela, upale, hiperkoagulacije, a ti učinci, pak, pojačavaju migraciju leukocita, njihovu adheziju i degranulaciju, zatvarajući začarani krug.

Limfopenija, „rediferencijacija“ proinflamatornih T-pomoćnih stanica 1 u protuinflamatorne T-pomoćne stanice 2 i povećana apoptoza karakteristični su za poremećaje limfocitne loze krvi kod SIRS-a.

Poremećaji hemostaznog sustava kod sepse također su potaknuti povećanjem koncentracije TNF-a, IL-1.6 u krvi, oštećenjem kapilarnog endotela s povećanjem tkivnog faktora IL-6 i tkivni faktor aktiviraju vanjski mehanizam koagulacije aktiviranjem faktora VII, TNF inhibira prirodne antikoagulante (protein C, antitrombin III, itd.) i remeti fibrinolizu [(na primjer, zbog aktivacije inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1)].

Dakle, u patogenezi sepse razlikuju se 3 ključne karike poremećaja mikrocirkulacije: upalni odgovor na infekciju (adhezija neutrofila na kapilarni endotel, kapilarno "curenje", oštećenje endotela), aktivacija koagulacijske kaskade i inhibicija fibrinolize.

Sistemski upalni odgovor i disfunkcija organa

Lokalna upala, sepsa, teška sepsa i septički šok karike su istog lanca u odgovoru tijela na upalu uzrokovanu bakterijskom, virusnom ili gljivičnom infekcijom. Teška sepsa i septički šok čine značajan dio tjelesnog SIRS-a na infekciju i razvijaju se kao rezultat progresije sistemske upale s disfunkcijom organa i njihovih sustava.

Općenito, s gledišta modernog znanja, patogeneza disfunkcije organa uključuje 10 uzastopnih koraka.

Aktivacija sistemske upale

SIRS se formira na pozadini bakterijske, virusne ili gljivične invazije, šoka bilo koje prirode, fenomena ishemije-reperfuzije, masivnog oštećenja tkiva, translokacije bakterija iz crijeva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktivacija inicijacijskih faktora

Sistemski aktivacijski faktori uključuju proteine koagulacije, trombocite, mastocite, kontaktne aktivacijske sustave (proizvodnja bradikinina) i aktivaciju komplementa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14], [ 15], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Promjene u sustavu mikrocirkulacije

Vazodilatacija i povećana vaskularna permeabilnost. Kod lokalne upale, svrha ovih promjena je olakšati prodiranje fagocita do mjesta oštećenja. U slučaju aktivacije SV-a, opaža se smanjenje sistemskog vaskularnog tonusa i oštećenje vaskularnog endotela na udaljenosti od primarnog žarišta.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Proizvodnja kemokina i kemoatraktanata

Glavni učinci kemokina i kemoatraktanata:

• marginacija neutrofila,
• oslobađanje proinflamatornih citokina (TNF-a, IL-1, IL-6) iz monocita, limfocita i nekih drugih staničnih populacija,
• aktivacija protuupalnog odgovora (moguće)

Marginacija ("adhezija") neutrofila na endotel

Kod lokalne upale, gradijent kemoatraktanta orijentira neutrofile prema središtu lezije, dok kod razvoja SV-a, aktivirani neutrofili difuzno infiltriraju perivaskularne prostore u raznim organima i tkivima.

Sistemska aktivacija monocita/makrofaga.

Oštećenje mikrocirkulacijskog sloja

Početak SV prati aktivacija procesa oksidacije slobodnih radikala i oštećenje endotela s lokalnom aktivacijom trombocita na mjestu oštećenja.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Poremećaji perfuzije tkiva

Zbog oštećenja endotela, pojave mikrotromboze i smanjene perfuzije u nekim područjima mikrocirkulacije, protok krvi može potpuno stati.

Fokalna nekroza

Potpuni prestanak protoka krvi u određenim područjima mikrocirkulacijskog korita uzrok je lokalne nekroze. Organi splanhničkog bazena su posebno ranjivi.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktivacija faktora koji izazivaju upalu

Nekroza tkiva, koja nastaje kao posljedica SV-a, zauzvrat potiče njegovu reaktivaciju. Proces postaje autokatalitički, podržavajući sam sebe, čak i u uvjetima radikalne sanacije infektivnog žarišta, zaustavljanja krvarenja ili uklanjanja drugog primarnog štetnog faktora.

Septički šok nastaje kao posljedica prekomjerne vazodilatacije, povećane vaskularne permeabilnosti i disfunkcije miokarda zbog inhibicije aktivnosti beta- i alfa-adrenergičkih receptora miokarda (ograničenje inotropnog i kronotropnog odgovora), depresivnog učinka NO na kardiomiocite, povećane koncentracije endogenih kateholamina, ali smanjene učinkovitosti zbog oksidacije superoksidazom, smanjene gustoće beta-adrenergičkih receptora, poremećenog transporta Ca2+, smanjene osjetljivosti miofibrila na Ca2+, progresivni septički šok dovodi do hipoperfuzije organa i tkiva, multiple skleroze i smrti.

Neravnoteža medijatorske kaskade u sepsi dovodi do oštećenja endotela i značajnih hemodinamskih poremećaja:

• povećati srčani minutni volumen,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• preraspodjelu protoka krvi u organe,
• smanjenje kontraktilnosti miokarda.

Septički šok nastaje zbog prekomjerne vazodilatacije, povećane vaskularne propusnosti i teške hipotenzije, što napreduje do hipoperfuzije organa i tkiva, multiple skleroze i smrti.

Trenutno ne postoje jedinstveni, općeprihvaćeni kriteriji za disfunkciju organskih sustava. Najprihvatljiviji kriteriji za svakodnevnu kliničku praksu su oni A. Bauea i suradnika te SOFA-e.

Kriteriji za disfunkciju organa kod sepse (2000.)

Sustav, organ	Klinički i laboratorijski parametri
Kardiovaskularni sustav	Klinički i laboratorijski kriteriji Sistolički krvni tlak <90 mm Hg ili srednji krvni tlak <70 mm Hg tijekom 1 sata ili dulje unatoč korekciji hipovolemije
Mokraćni sustav	Izlučivanje urina <0,5 ml/kg/h tijekom 1 sata s adekvatnim nadoknađivanjem volumena ili porastom razine kreatinina dvostruko u odnosu na normalnu vrijednost
Dišni sustav	RD/TO, <250 ili prisutnost bilateralnih infiltrata na radiografiji ili potreba za mehaničkom ventilacijom
Jetra	Povećanje razine bilirubina iznad 20 μmol/l tijekom 2 dana ili povećanje aktivnosti transaminaza dva ili više puta od norme
Koagulacijski sustav	Broj trombocita <100 000 mm3 ili smanjenje od 50% od najviše vrijednosti unutar 3 dana
Metabolička disfunkcija	PH <7,3, deficit baza >50 mEq/L, sadržaj laktata u plazmi 1,5 puta veći od normalnog
CNS	Manje od 15 bodova na Glasgowskoj ljestvici

SOFA (Sepsis organ failure assessment) skala omogućuje kvantitativno određivanje težine poremećaja organskih sustava. Nulta vrijednost na SOFA skali ukazuje na odsutnost disfunkcije organa. Danas, informativni značaj SOFA skale s minimalnim komponentnim parametrima ima najpotpuniju znanstvenu potvrdu, što omogućuje njezinu upotrebu u većini domaćih medicinskih ustanova.

Čimbenici rizika za razvoj disfunkcije organskih sustava:

• starost,
• teška istodobna patologija,
• kronični alkoholizam,
• APACHE-II indeks težine općeg stanja iznad 15 bodova,
• genetska predispozicija za brzu generalizaciju sistemske upale.

Organ koji se nalazi na samom početku lanca patološkog oštećenja kod sepse obično su pluća. Kod teške sepse na pozadini peritonitisa, ALI se javlja u prosjeku u 40-60% slučajeva, a njegov najteži oblik - ARDS - dijagnosticira se u 25-42% slučajeva. Funkcionalno zatajenje drugih organa/sustava u 83,7% slučajeva ostvaruje se na pozadini ALI. U tom smislu, najranjiviji organ su bubrezi; bubrežna disfunkcija (RD) djeluje kao komponenta MOF-a u 94,8% pacijenata s teškom abdominalnom sepsom. Ako se oligurija prilično lako eliminira unutar 1-3 dana, tada kršenje funkcije bubrega za izlučivanje dušika traje dulje vrijeme.

Sindrom akutne disfunkcije jetre registriran je kod trećine pacijenata s abdominalnom sepsom, rjeđe - kod drugih kliničkih oblika sepse. Znakovi zatajenja jetre gotovo se uvijek razvijaju na pozadini već postojećeg funkcionalnog zatajenja drugih organa, najčešće se pridružujući sljedećim kombinacijama multiorganskog sindroma APL + APD ili šok + APL + APD.

Poremećaj svijesti - sindrom encefalopatije - javlja se u prosjeku do drugog dana razvoja sepse i češći je kod starijih i ostarjelih bolesnika u uvjetima postojećeg MODS sindroma. Težina funkcionalnih poremećaja organa i homeostatskih poremećaja, kumulativni učinci arterijske hipotenzije i hipoksemije igraju značajnu ulogu u razvoju encefalopatije. Za razliku od ARDS-a, trajanje nastalih poremećaja svijesti ne prelazi 5-6 dana.

U svom najčešćem obliku, slijed razvoja PON-a izgleda ovako: ALI ± ŠOK -» SPD -» Encefalopatija -» Sindrom akutne disfunkcije jetre.

Glavna značajka disfunkcije organa kod abdominalne sepse, za razliku od drugih lokalizacija primarnog žarišta, jest težina multiorganskog sindroma i zahvaćenost većeg broja sustava u njegovoj strukturi. Čimbenici rizika za septički šok:

• starost,
• teška istodobna patologija kardiovaskularnog sustava,
• kronične bolesti jetre,
• ARASNE-I indeks >17 bodova,
• bakterijemija uzrokovana gram-negativnim mikroorganizmom.

Refraktorni septički šok i progresivna MOD glavni su uzroci smrti kod pacijenata sa sepsom u akutnom razdoblju bolesti. Povećanje broja organa uključenih u proces MOD-a povećava rizik od smrtnog ishoda bolesti, pri čemu infektivni proces igra vodeću ulogu u razvoju disfunkcije organa. Razvoj disfunkcije organa, uz već postojeću, povećava rizik od smrti za 15-20%. Prosječna stopa smrtnosti kod sepse s neuspjehom u dva sustava iznosi 30-40%.

Bakterijemija i sepsa

Bakterijemija je prisutnost bakterijskog infektivnog uzročnika u sistemskom krvotoku, jedna od mogućih, ali ne i obaveznih manifestacija sepse. U prisutnosti gore navedenih kriterija za sepsu, odsutnost bakterijemije ne bi trebala utjecati na dijagnozu. Čak i uz najskrbnije poštivanje tehnike uzorkovanja krvi i korištenje modernih tehnologija za otkrivanje mikroorganizama, učestalost registracije bakterijemije kod najtežih pacijenata, u pravilu, ne prelazi 45%. Otkrivanje mikroorganizama u krvotoku u nedostatku kliničke i laboratorijske potvrde sindroma sistemske upale kod pacijenta treba smatrati prolaznom bakterijemijom.

Klinički značaj otkrivanja bakterijemije može uključivati:

• potvrđivanje dijagnoze i određivanje etiologije infektivnog procesa,
• dokaz mehanizma razvoja sepse (npr. infekcija povezana s kateterom),
• procjena težine patološkog procesa (u nekim situacijama, na primjer, pri otkrivanju K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• obrazloženje izbora antibakterijskog režima liječenja,
• procjenu učinkovitosti liječenja.

[ 44 ], [ 45 ]

Klinički i laboratorijski kriteriji sistemske upale

Klinički i laboratorijski znakovi SIRS-a nisu specifični, njegove manifestacije karakteriziraju prilično jednostavni dijagnostički parametri:

• hipertermija ili hipotermija tijela,
• tahipneja,
• tahikardija,
• promjena broja leukocita u krvi.

Dijagnoza SIRS sindroma temelji se na registraciji najmanje dva od četiri klinička i laboratorijska parametra navedena u tablici.

Dijagnostički kriteriji za sepsu i septički šok

Patološki proces	Kliničke i laboratorijske karakteristike
SIRS je sistemska reakcija tijela na učinke različitih jakih nadražujućih tvari (infekcija, trauma, operacija itd.)	Karakteriziraju ga dva ili više sljedećih znakova: tjelesna temperatura >38 C ili <36 °C; otkucaji srca >90/min; frekvencija disanja >20/min ili hiperventilacija (PaCO2 <32 mm Hg); leukociti u krvi >12x109 / ml ili < 4x109 /ml ili nezreli oblici >10%
Sepsa - SIRS za mikrobnu invaziju	Prisutnost žarišta infekcije i 2 ili više znakova sindroma sistemskog upalnog odgovora
Teška sepsa	Sepsa, u kombinaciji s disfunkcijom organa, hipotenzijom i poremećajima perfuzije tkiva. Manifestacije potonjeg uključuju povećanu koncentraciju laktata, oliguriju i akutno oštećenje svijesti.
Septički šok	Teška sepsa sa znacima hipoperfuzije tkiva i organa, arterijske hipotenzije, koja se ne može ukloniti infuzijskom terapijom
Sindrom višestruke disfunkcije/otkaza organa (MODS)	Disfunkcija 2 ili više sustava
Refraktorni septički šok	Arterijska hipotenzija perzistira unatoč adekvatnoj infuziji; primjena inotropne i vazopresorske potpore

Unatoč nesavršenosti kriterija SIRS-a (niska specifičnost), njihova osjetljivost doseže 100%. Stoga je glavno praktično značenje dijagnosticiranja SIRS sindroma identificiranje skupine pacijenata koji izazivaju zabrinutost kod kliničara, što zahtijeva preispitivanje taktike liječenja i pravilnu dijagnostičku pretragu potrebnu za pravovremenu i adekvatnu terapiju.

S općeg biološkog stajališta, sepsa je jedan od kliničkih oblika SIRS-a, gdje mikroorganizam djeluje kao faktor koji pokreće oštećenje. Dakle, sepsa je patološki proces koji se temelji na reakciji tijela u obliku generalizirane (sistemske) upale na infekciju različitog podrijetla (bakterijsko, virusno, gljivično).

Rezultat kliničke interpretacije ovog gledišta o patogenezi sepse bili su klasifikacijski i dijagnostički kriteriji koje je predložila konsenzusna konferencija Američkog koledža liječnika toraksa i Društva specijalista kritične njege (ACCP/SCCS).

Niska specifičnost kriterija SIRS-a dovela je do razvoja pristupa diferencijalnoj dijagnostici infektivne i neinfektivne geneze sindroma. Do danas je najbolji dijagnostički test za tu svrhu određivanje sadržaja prokalcitonina u krvi izravnim mjerenjem ili polukvantitativnim brzim testom. Koncentracija prokalcitonina u krvi povećava se s bakterijskom ili gljivičnom sepsom.

Dijagnoza sepse

Trenutno je moguće dijagnosticirati sekundarnu imunodeficijenciju i njezin stupanj, kao i dinamički procijeniti stanje imunološkog sustava. Međutim, ne postoje konačni kriteriji.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Zahtjevi za indikatore koji se koriste za dijagnostiku

• biti dostupan u praksi,
• objektivno odražavaju stanje različitih dijelova imunološkog sustava,
• dinamički reagirati na promjene u kliničkom stanju pacijenta tijekom liječenja.

Laboratorijski testovi preporučeni za otkrivanje imunodeficijencije kod kritično bolesnih pacijenata:

• određivanje apsolutnog broja limfocita, HLA-DR monocita i apoptotičkih limfocita,
• sadržaj imunoglobulina M, C, A u krvi,
• fagocitna aktivnost neutrofila.

Kriteriji za dijagnozu imunodeficijencije^

• apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi manji od 1,4x109 ^/ l,
• broj HLA-DR-pozitivnih monocita je manji od 20%, apoptotičkih limfocita - više od 10%,
• smanjenje sadržaja krvi za više od 1,5 puta od norme (0,7-2,1 g/l) i ispod norme (9-15 g/l), fagocitni indeks neutrofila u ranim fazama fagocitoze (PI 5 min - ispod 10%).

Izračun apsolutnog broja limfocita u kompletnoj krvnoj slici dostupan je u svakoj klinici i vrlo je informativan. Smanjenje limfocita ispod 1,0x10 ⁹ /l ukazuje na imunodeficijenciju. Određivanje HLA-DR-pozitivnih monocita i apoptotičkih limfocita (CD 95) također je informativno, ali metoda je manje dostupna, budući da se provodi protočnom citofluorometrijom. Određivanje sadržaja imunoglobulina u krvi (korištenjem testnih sustava) i fagocitne aktivnosti neutrofila (lateks test, mikroskopija) smatraju se prilično jednostavnim. Dakle, sekundarna imunodeficijencija u sastavu PON-a može se dijagnosticirati na temelju tri od pet dostupnih kriterija. Značajno smanjenje limfocita (manje od 1,0x10 ⁹ /l) i imunoglobulina (IgM 1,5 puta ispod normale i IgG ispod normale) najvjerojatnije ukazuje na sekundarnu imunodeficijenciju.

Određivanje koncentracije citokina u krvnom serumu nije široko korišteno u kliničkoj praksi, budući da se nijedan od poznatih medijatora ne može smatrati univerzalnim. Brojne studije pokazuju da je oslobađanje proinflamatornih medijatora diferencirano. Sadržaj TNF-a, IL-1, 6, 8 u krvi zdravih donora u prosjeku iznosi od 0 do 100 pg/ml. Koncentracija od 3000-4000 pg/ml smatra se smrtonosnom. Sadržaj TNF-a povezan je s ranim događajima (šok), IL-8 - s kasnijim kliničkim manifestacijama (DIC, teška hipoksija, smrt). Visoka koncentracija IL-6 karakteristična je za fulminantni razvoj septičkog šoka i korelira sa smrtnošću. Pacijenti sa septičkim šokom ne smatraju se homogenom skupinom prema sadržaju citokina. Postoje izvješća o vezi između dosljedno visokih koncentracija TNF-a, IL-1, interferona-a i smrtnosti. Možda ne postoji korelacija između visokog sadržaja citokina i šoka. Kod gram-negativnih i gljivičnih infekcija, sadržaj faktora stimuliranja kolonija granulocita u krvi se povećava. Visoke koncentracije nalaze se kod pacijenata s neutropenijom i koreliraju sa stupnjem porasta temperature.

Sadržaj proteina akutne faze (prokalcitonina i C-reaktivnog proteina) povezan je sa stupnjem upalnog odgovora i služi za praćenje tijekom liječenja. Koncentracija C-reaktivnog proteina (više od 50 mg/l) s osjetljivošću od 98,5% i specifičnošću od 45% ukazuje na razvoj sepse. Sadržaj prokalcitonina od 1,5 ng/ml i više omogućuje identifikaciju sepse, s osjetljivošću od 100% i specifičnošću od 72%. Kod pacijenata s malignim tumorom jednjaka, porast koncentracije C-reaktivnog proteina (10-20 puta, prije operacije - <10 mg/l) i prokalcitonina (medijan 2,7 ng/ml, prije operacije - <0,5 ng/ml) primjećuje se 1-3 dana nakon ezofagektomije. Sepsa nije dijagnosticirana ni kod jednog pacijenta, a porast sadržaja C-reaktivnog proteina i prokalcitonina smatra se odgovorom tijela na kiruršku traumu. Unatoč velikom dijagnostičkom potencijalu, prokalcitonin se ne koristi kao marker sepse kod pacijenata sa SIRS-om. Ovaj test se koristi za isključivanje dijagnoze sepse i praćenje učinkovitosti liječenja.

Novi dijagnostički marker upale može biti okidački receptor eksprimiran na mijeloidnim stanicama (TREM-1). Sadržaj topljivog TREM-1 u BAL tekućini pacijenata s bakterijskom ili gljivičnom pneumonijom na mehaničkoj ventilaciji prelazi 5 pg/ml (osjetljivost - 98%, specifičnost - 90%), a koncentracije prokalcitonina i C-reaktivnog proteina u pacijenata s i bez pneumonije se ne razlikuju.

Imunoterapija za sepsu

Kritično stanje, teška infekcija i PON su neraskidivo povezani. Podaci o patofiziološkim mehanizmima omogućuju nam da govorimo o preporučljivosti uključivanja lijekova koji moduliraju i ispravljaju sistemski upalni odgovor u kompleksnu terapiju.

Posttraumatski imunološki poremećaji uključuju hiperaktivaciju upalnih procesa i duboku depresiju stanično posredovanih imunoloških funkcija. Imunomodulacija obnavlja potisnuti imunološki odgovor bez povećanja hiperinflamacije. Strategija imunomodulacije je spriječiti razvoj PON-a blokiranjem ili slabljenjem manifestacija SIRS-a. Imunomodulaciju treba provesti što je prije moguće nakon ozljede. Njezin je cilj zaštititi limfocite, makrofage, granulocite, endotelne stanice od hiperaktivacije i funkcionalne iscrpljenosti. Imunološki poremećaji kod traume i sepse ne mogu biti uzrokovani promjenom koncentracije jednog citokina. Djelovanje citokina može biti sinergističko ili antagonističko, a učinci se više puta križaju.

Imunoterapija rješava dva problema:

1. Uklanjanje zaraznih uzročnika i njihovih toksičnih produkata. To smanjuje ulogu zaraznog uzročnika u održavanju sistemskog upalnog odgovora.
2. Smanjenje manifestacije sistemskog upalnog odgovora uzrokovanog traumom i teškom infekcijom kako bi se spriječila hemodinamska i organska disfunkcija te razvoj multiple skleroze.

Glavni kriteriji imunomodulatorne terapije (prema BaME, 1996)

• sprječavanje prekomjerne stimulacije makrofaga neutralizacijom cirkulirajućih egzo- i endotoksina visokim dozama polivalentnih imunoglobulina i topljivih receptora komplementa,
• globalna kratkotrajna (<72 h) supresija upalne aktivnosti makrofaga i neutrofila - faktor stimulacije kolonija granulocita, pentoksifilin, IL-13,
• obnova staničnog imuniteta za sprječavanje posttraumatske funkcionalne paralize - indometacin, interferon-γ.

Područja primjene imunokorekcije:

• humoralni, stanični, nespecifični imunitet,
• citokinska mreža,
• koagulacijski sustav.

U humoralnom imunitetu prioritetom se smatra povećanje sadržaja imunoglobulina klase M i C (u procesima opsonizacije i ubijanja zaraznih agensa, aktivacije fagocitoze i neutralizacije komplementa), kao i stimulacija B-limfocita.

Za stanični imunitet potrebno je obnoviti normalan omjer između T-pomagača i T-supresora (karakterizira ih prevlast supresora) te aktivirati NK stanice.

Nespecifična imunost je prva prepreka koja stoji na putu infekcije. Njeni su zadaci obnoviti fagocitnu aktivnost neutrofila i makrofaga, smanjiti hiperprodukciju proinflamatornih citokina (TNF i IL-1) od strane makrofaga i neutralizirati aktivirane komponente komplementa (C5-9) koje uništavaju membranu.

Karakteristične značajke citokina

• manju ulogu u normalnoj homeostazi,
• nastaje kao odgovor na egzogene podražaje,
• sintetiziraju ih mnoge vrste stanica (limfociti, neutrofili, makrofagi, endotelne stanice itd.),
• oštetiti imunoregulatorne i metaboličke funkcije tijela,
• Supresija prekomjernog oslobađanja citokina je neophodna, ali ništa više.

Hiperprodukcija proinflamatornih citokina poput TNF-a i IL-1 dovodi do povećane vaskularne permeabilnosti, hiperaktivacije limfocita i stvaranja hiperkatabolizma. IL-8 potiče migraciju granulocita iz vaskularnog korita u intersticijski prostor. Povećane koncentracije protuupalnih citokina (IL-4, 10, topljivi TNF receptor, antagonist IL-1 receptora) dovode do razvoja anergije na infekciju ili tzv. imunološke paralize. Vrlo je teško vratiti optimalnu ravnotežu između pro- i protuupalnih citokina, kao i spriječiti perzistenciju visokih koncentracija TNF-a i IL-6 u području korekcije citokinske mreže.

U sustavu koagulacije potrebno je postići supresiju stvaranja tromba i aktivirati fibrinolizu. Paralelno s tim smanjuju se procesi apoptoze u endotelnim stanicama.

Prema mehanizmu djelovanja, liječenje može biti imunosupstitucijsko (nadoknada imunodeficijencije) ili imunokorektivno (modulacija imunoloških veza - stimulacija ili supresija).

Kritično stanje pacijenta dovodi do razvoja akutnog oblika imunodeficijencije (izražene promjene u imunološkom sustavu brzo se izmjenjuju). Proučavani slučajevi koji se susreću u domaćoj literaturi klasificirani su kao kronične imunodeficijencije (promjene u imunološkom sustavu nisu toliko značajne i ne utječu na opće stanje pacijenta, što se ne može nazvati kritičnim). Međutim, nisu svi imunokorektivni lijekovi koji se koriste u ovom slučaju smatrani učinkovitima, a studije se ne smatraju pravilno provedenima.

Kriteriji za lijekove koji se koriste za imunokorekciju

• dokazana učinkovitost,
• sigurnost,
• svrhovita akcija (prisutnost cilja),
• brzina djelovanja,
• učinak ovisan o dozi,
• jasni kontrolni parametri.

Propisivanje lijeka pacijentu u teškom stanju koji prima snažne lijekove treba imati obrazložene indikacije i dokaze o njegovoj učinkovitosti. Glavni zahtjev je odsutnost nuspojava. Imunokorektivni lijek ne može djelovati na sve karike imunološkog sustava odjednom. Njegova učinkovitost postiže se ciljanim djelovanjem na određenu metu u patogenezi. Brzina djelovanja i ovisnost učinka o dozi univerzalni su zahtjevi za lijekove koji se koriste u intenzivnoj njezi. Učinak liječenja nužan je za nekoliko dana, a ne 2-3 tjedna nakon njegovog završetka. Pokazatelj učinkovitosti terapije, uz opću kliničku procjenu težine stanja (APACHE, SOFA skale itd.), smatraju se promjene u patogenetskoj karici, što je glavni učinak imunokorekcije. Ove promjene dijagnosticiraju se dostupnim laboratorijskim metodama istraživanja.

Mogući smjerovi za korekciju glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi prikazani su u tablici.

Mogući smjerovi za korekciju glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi

Cilj	Agent	Mehanizam djelovanja
Endotoksin	Monoklonska antitijela na endotoksin	Opsonizacija
LPS-LPS-vezujući proteinski kompleks	Antitijela na LPS	Smanjenje aktivacije makrofaga inducirane LPS-om
TNF	Monoklonska antitijela na TNF topljivi receptor za TNF	Vezivanje i inaktivacija TNF-a
IL-1	Antagonist IL-1 receptora	Natjecanje s IL-1 receptorom
Citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokina
Faktor aktivacije trombocita	Antagonist faktora aktivacije trombocita, inhibitor fosfolipaze A2, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita	Konkurencija s receptorom za PAF, smanjenje sadržaja PAF-a i leukotriena
Tromboksan	Ketokonazol	Inhibicija sinteze tromboksana
NE	Inhibitor sinteze NO	Inhibicija sinteze NO
Slobodni radikali	Acetilcistein, natrijev selenit, vitamini C i E, katalaza, superoksid dismutaza	Inaktivacija i smanjenje emisije slobodnih radikala
Metaboliti arahidonske kiseline	Indometacin, ibuprofen, antagonist leukotrienskih receptora	Inhibicija ciklo- i lipoksigenaze, blokada prostaglandinskih receptora
Koagulacijski sustav	Antitrombin III, aktivirani protein C	Antikoagulacija, smanjenje aktivacije trombocita, smanjenje proinflamatornih citokina, učinak na neutrofile
Humoralni imunitet citokinske mreže	Interferon-γ, faktor stimulacije kolonija granulocita, imunoglobulin	Obnova nedostatka antitijela, obnova aktivnosti neutrofila, smanjenje koncentracije proinflamatornih citokina

Trenutno se provode klinička ispitivanja o primjeni imunoterapije kod teških infekcija i kritičnih stanja. Učinkovitost obogaćenog imunoglobulina (pentaglobin) i aktiviranog proteina C [drotrekogin-alfa aktivirani (zigris)] smatra se dokazanom. Njihovo djelovanje povezano je s nadoknadom imunodeficijencije u humoralnom imunitetu (pentaglobin) i sustavu koagulacije [drotrekogin-alfa aktivirani (zigris)] - izravan imunoterapijski učinak. Ovi lijekovi također imaju imunomodulatorni učinak na citokinsku mrežu, nespecifični i stanični imunitet. Kliničke studije dokazale su učinkovitost obogaćenog imunoglobulina (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 dana zaredom) kod neutropenije, imunološke anergije, neonatalne sepse, u prevenciji polineuropatije kritičnih stanja. Aktivirani protein C [24 mcg/(kg h), kao kontinuirana infuzija, tijekom 96 h] učinkovit je kod teške sepse.

Interferon-γ vraća ekspresiju HLA-DR makrofagima i proizvodnju TNF-a. Upotreba antitijela na aktivirani komplement (C5a) smanjuje učestalost bakterijemije, sprječava apoptozu i povećava preživljavanje. Upotreba antitijela na faktor koji inhibira migraciju makrofaga štiti štakore od peritonitisa. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator koji sintetizira KGO sintetaza iz L-arginina. Njegova hiperprodukcija uzrokuje hipotenziju i depresiju miokarda u septičkom šoku, a upotreba inhibitora (KT-metil-L-arginin) vraća krvni tlak. Tijekom aktivacije i degranulacije neutrofila nastaje veliki broj slobodnih radikala koji uzrokuju oštećenje tkiva u sistemskoj upali. Proučavaju se mogućnosti endogenih antioksidansa (katalaze i superoksid dismutaze) za neutralizaciju slobodnih radikala u sepsi.

Tablica sažima rezultate multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, randomiziranih studija o učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepsu i MOF.

Rezultati multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, randomiziranih studija o učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepsu i MOF

Priprema	Rezultat istraživanja	Autor, datum
Faktor stimulacije kolonija granulocita (filgrastim)	Ne smanjuje smrtnost u 28 dana	Rott RK, 2003.
Antitijela na endotoksin (E5)	Ne smanjuju smrtnost kod pacijenata bez šoka	Kost RC, 1995.
Antitijela na ukupni endotoksin enterobakterija	Ne smanjite smrtnost	Albertson TE, 2003.
Pentoksifilin	Smanjenje smrtnosti - 100 novorođenčadi	Lauterbach R., 1999.
Glukokortikoidi	Koristiti "male doze" Stabilizacija hemodinamike	Appape D., 2002., Keh D. 2003.
Antagonist IL-1 receptora	Ne smanjuje smrtnost	Opal SM 1997
Antitijela na TNF	Ne smanjuje smrtnost u 28 dana	Abraham E. 1997., 1998.
Antagonist PAF receptora	Ne smanjuje smrtnost	Dhamaut JF 1998
COX inhibitori	Ne smanjite smrtnost	Zen IF, 1997.
Antitrombin III	Ne smanjuje smrtnost	Warren BL 2001
Ketokonazol	Ne smanjuje smrtnost	ARDS mreža, 2000.
Imunoglobulini (G+M)	Značajno smanjiti smrtnost	Alejandria MM 2002
Aktivirani protein C	Smanjuje smrtnost	Bernard GR, 2004.
Interferon-γ antitijela na C5a antitijela na FUM inhibitore N0 antioksidansi	Učinkovito u životinjskim modelima	Hotchkiss RS 2003

Proučavanjem patogeneze kritičnih stanja i razumijevanjem uloge imunološkog sustava u tim procesima, razvit će se kriteriji za dijagnosticiranje imunodeficijencije u kontekstu PON-a te će se predložiti učinkoviti lijekovi za njezinu korekciju.