Sindrom sistemske upalne reakcije i sepsa

Upala je tipična obrambena reakcija na lokalnu štetu. Razvoj stavova o prirodi upale u velikoj mjeri odražava razvoj osnovnih općih bioloških pojmova odgovora tijela na učinke štetnih čimbenika. Generalizacija novih podataka je dozvoljeno do kvalitativno novu razinu razumijevanja upale kao opće patoloških procesa u podlozi patogenezu mnogih kritičnih stanja, uključujući sepsu, opeklinama i mehaničkih ozljeda, destruktivne pankreatitis i drugima.

Glavni sadržaj suvremenih ideja o upalu

Upala je prilagodljiva-adaptivni prirode, uzrokovan reakcijom tijela mehanizama za lokalne štete klasične znakove lokalne upale - crvenilo, lokalnog povišenja temperature, oteklina, bol - povezani s:

• morfo-funkcionalno preuređivanje endotelocita postkapilarnih venula,
• zgrušavanje krvi u postcapilarnim venulama,
• adhezije i transendotelne migracije leukocita,
• aktivacija komplementa,
• kininogenezom,
• proširenje arteriola,
• degranulacija mastocita.

Posebno mjesto među upalnih medijatora traje citokina mrežu koja kontrolira provedbu procesa na imunološke i upalne reaktivnost glavnih proizvođača citokina - T-stanica i aktiviranih makrofaga, a također, u različitim stupnjevima, drugih tipova leukocita, endotelne stanice postkapilarnim vena, trombocita, te razne vrste stanica strome , Citokini djeluju prvenstveno u upale i reaktivnih limfnim organima, nastupajući kao rezultat niza zaštitnih funkcija.

Posrednici u malim količinama može aktivirati makrofage i pločice za poticanje emisiju endotelnih adhezijskih molekula i proizvodnju hormona rasta. Razvoja akutne faze reakcije kontrolira proupalnih medijatora interleukina IL-1, IL-6, IL-8, TNF i njihove endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10, IL-13, topivi receptori za TNF, pod nazivom anti-upalnih medijatora , U normalnim uvjetima, održavanjem odnosa između bilance pro- i anti-upalnih medijatora su preduvjeti za zacjeljivanje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama, održavanje homeostaze. Promjene sistemske prilagodbe akutne upale uključuju:

• stresorna reaktivnost neuroendokrinog sustava,
• groznica,
• oslobađanje neutrofila u cirkulatorni kanal iz skladišta krvožilnog sustava i koštane srži,
• povećanje leukocitopoeze u koštanoj srži,
• hiperprodukcija akutnih faza proteina u jetri,
• razvoj općenitih oblika imunološkog odgovora.

Normalna koncentracija ključnih proupalnih citokina u krvi obično ne prelazi 5-10 pg / ml. U označene lokalne upale ili neuspjeh mehanizme ograničavanja svoje, neka od citokina - faktor-a nekroze tumora, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-IFN - može pobjeći u sistemski krvotok, pružajući dlinnodistantnye izloženosti za granice primarnog fokusa. U tim slučajevima, njihov sadržaj u krvi može biti u nekoliko desetaka ili čak stotina puta veće od normalnih vrijednosti. Kada je neuspjeh regulatornih sustava za održavanje homeostaze od razornih učinaka citokina i drugih medijatora počinju dominirati, što dovodi do poremećaja funkcije na propusnost i kapilarnog endotela, lansiranje ICE sindrom, formiranje daljinski džepovi sustavne upale i razvoj disfunkcije organa. Sekundarni faktori humoralne sustavne upale su gotovo sve poznate endogene bioaktivne tvari enzimi, hormoni i metabolički proizvodi regulatorima (više od 200 biološki aktivne tvari).

Ukupni učinci medijatora tvore sindrom sistemske upalne reakcije (CBP).

U svom razvoju, tri glavne faze

Stadij 1. Lokalna proizvodnja citokina kao odgovor na infekciju

Posebno mjesto među posrednika upale traje citokina mreže, kontrolira proces realizacije imunoloških i upalnih reaktivnosti. Veliki proizvođači citokina - T-stanica i aktiviranih makrofaga, kao i različite razine drugih tipova leukocita, endotelne stanice postkapilarnim venulama (PCI), trombocitima, i razne vrste stanica strome. Citokini su prioritet na mjestu upale i reaktivne limfnim organima rade, u konačnici, niz zaštitnih funkcija, sudjelovanje u procesu zacjeljivanja rana i zaštiti stanica organizma od patogenih mikroorganizama.

Korak 2. Bacanje male količine citokina u sistemsku cirkulaciju

Male količine medijatora može aktivirati makrofage, pločice, oslobađanje endotelnih adhezijskih molekula, na proizvodnju hormona rasta. Razvoja akutne faze reakcije kontrolira proupalnih medijatora (interleukina IL-1, IL-6, IL-8, faktor tumorske nekroze (TNF), itd) i njihove endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10, IL-13, topivi receptori TNF i sur., dobio ime anti-upalnih posrednika. Održavanjem ravnoteže i kontrolirano odnos između pro- i anti-upalnih medijatora u normalnim uvjetima, preduvjeti su za zacjeljivanje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama, održavanje homeostaze. Sistemske adaptivna promjene u akutnoj upali može pripisati stresor reaktivnost neuroendokrinog sistema, groznica, neutrofila izlazu iz cirkulacije i koštane srži vaskularne depo leukopoiesis poboljšanja u koštanoj srži, hiperprodukcija proteina akutne faze u jetri, razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Faza 3. Generalizacija upalne reakcije

U znatnoj upale ili kvara sustava određene vrste TNF-a, citokina, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajući faktor rasta ß rasta, IFN-y (virusna infekcija), mogu prodrijeti u sustavnoj cirkulaciji, akumuliraju tamo u količinama dovoljan za ostvarenje svojih dlinnodistantnyh učinaka. U slučaju kvara regulatornih sustava za održavanje homeostaze destruktivnih učinaka citokina i drugih medijatora počinju dominirati, što dovodi do poremećaja funkcije na propusnost i kapilarnog endotela, lansiranje ICE sindrom, formiranje daljinski džepovi sustavne upale i razvoj mono i multi-organa disfunkcije. Kao oštećenja sustava faktori naizgled može djelovati homeostaze bilo povreda koje bi mogle biti percipirane od strane imunološkog sustava kao štetan ili potencijalno štetan.

U ovoj fazi sindroma CBP s gledišta interakcije između pro- i protuupalnih medijatora, moguće je uvjetno puštanje dva razdoblja.

Prvo, početni - period gipervospaleniya naznačen izbacivanje ultrahigh koncentracije proupalnih citokina, dušičnog oksida, koje je popraćeno s razvojem šoka i ranog nastajanja multiple sindroma disfunkcije organa (modove). Međutim, sada je kompenzacijski izbor anti-upalnih citokina, njihova brzina izlučivanja, u krvi i tkiva koncentracija postupno raste s istovremenim smanjenjem sadržaja medijatora upale. Razvijanje kompenzacijski anti-upalnog odgovora, zajedno sa smanjenjem funkcionalnu aktivnost imunokompetentnih stanica - razdoblje „imuni” paralizu Neki pacijenti odlikom genetski uvjetovane ili mijenjati faktorima vanjska reaktivnost zabilježen mediju neposredno tvoriti stabilnu anti-upalnog odgovora.

Glavne razlike sistemske upale iz "klasične" izražene su u razvoju sustavne reakcije na primarnu promjenu. Proupalni mehanizmi u ovom slučaju gube svoju zaštitnu funkciju lokalizacije čimbenika oštećenja i sami postaju glavna pokretačka sila patološkog procesa.

Akumulacija proupalnih medijatora u krvi i kliničkih promjena u razvoju smatraju se SSRS-om. Formalizacija ideja o prirodi upale u obliku SIRS je donekle koncept sindrom slučajnih sepsa upisana prilikom pokušaja da se točnije odrediti skupinu bolesnika sa sepsom tijekom kliničkih ispitivanja. Sljedeći korak je utvrđivanje - rad na problemu određivanja sepsa konsenzus konferencija 1991 American College Prsa liječnika / Društvo Critical Care Medicine, skokovima od temeljnih istraživanja u području upale, formulirao koncept Ljudi, ističući njegov ne-specifičnost.

Pathogeneza sepsa

Figurativni definicija patogenezi sepse formulirana u Davydovsky u 30-ih godina XX stoljeća „Zarazne bolesti - to je neka vrsta odraza bilateralnih aktivnosti, to nema nikakve veze s banalnom opijenosti, ni napada” agresora”, pribjegava otrovnih tvari.

Uzroci infekcije treba tražiti u fiziologiji tijela, a ne u fiziologiji mikroba. "

U XXI stoljeća (2001.), ova definicija se ogleda u Piro koncepta (Pyro), koji pretpostavlja 4 patogenezu sepse. Predispozicija (sklonost), koji sadrži različite genetske faktore (genetski polimorfizam Toll-like receptor polimorfizam gena koji kodiraju IL-1, TNF, CD14, itd), prisutnost popratnih bolesti, imunosupresije, dob faktor, infekcija (infekcija), patogenosti faktora lokalizacija Reakcijska ložišta (odgovor) u infekcije - SVR i disfunkciju organa sindrom (disfunkcije organa).

Koncept PIRO

faktor	svojstvo
Predispozicija (predispozicija za	Dob, genetički čimbenici, istodobne bolesti, imunosupresivno liječenje, itd.
Infekcija (infekcija)	Lokalizacija fokusa infekcije uzročnik je infekcije
Odgovor (odgovor)	Kliničke manifestacije infektivnog procesa (poput tjelesne temperature, brzine otkucaja srca leukocitoze, koncentracije prokalcitonina C-reaktivnog proteina)
Disfunkcija organa (disfunkcija organa)	Da biste procijenili stupanj disfunkcije organa, upotrijebite skalu S0FA

Eksperimentalne studije o patofiziološkim mehanizmima sepse na kraju XX stoljeća dovela je do zaključka da više organske disfunkcije kod sepse - posljedica rane i prekomjernom proizvodnjom proupalnih citokina ( „višak SIRS”) kao odgovor na infekciju, ali anti-terapije citokinima kvarovi su stavili taj koncept u pitanje.

„Novi” patofiziološki koncept ( „kaos teorija» J Marshall, 2000) ukazuje na mnogostruki interakciji pro i anti-upalne mehanizme „osnovi sustavnog upalnog odgovora, ne samo i ne toliko učinak pro- i anti-upalnih medijatora i oscilatome obuhvaćaju više interakcije, sindroma sustavnog upalnog odgovora u sepse - ne monotone odgovor, ali simfonije kaosa „i” determinanta težini sepse -. Neravnotežom imuniteta i depresija endogenih mehanizama protiv obrane "

Aktivacija sistemske upale kod sepse započinje aktivaciju makrofaga. Posrednik između makrofaga i mikroorganizama (infekta) služe kao takozvane Toll-like receptora (TLR), svaki od podtipova koji djeluje zajedno s faktorima patogenosti određenih patogena skupina (npr tipa TLR 2 vzamodeystviya s peptidoglikanskog, lipoteikoičke kiseline, stanice gljiva zida i t d, TLR tip 4 - lipopolisaharidom gram-negativnih bakterija).

Najviše opsežno proučavao patogenezu gram-negativne sepse. (LPS) kod gram-negativne bakterije zid stanice ako ulazi u sistemski krvotok se veže za vezanje proteina lipopolisaharid (LPS-SB), koja nosi LPS receptor CD14 na makrofage, povećanje odgovora na makrofaga LPS 1000 puta. CD14 kompleks receptor protein s TLR4 i MD2 preko niza medijatora uzrokuje aktivaciju nuklearnog faktora kappa B sinteze (NFkB), koji povećava transkripciju gena odgovornih za sintezu proupalnih citokina - TNF i IL-1.

U tom slučaju, kada je velika količina LPS u krvotok, „pro-upalni” posrednici između LPS i anti-upalni makrofagi igraju ulogu u modulaciji imunološkog odgovora ( „Chaos Theory”). Tako, LPS veže SA višak LPS u krvi, smanjuje prijenos informacija makrofaga i topljivi CD14 receptor pospješuje prijenos povezane s LPS u monocitima lipoproteina, smanjenje upalnog odgovora.

Put modulacija su sistemske upale u sepse su različiti i praktički nije studirao, međutim, svaki od „pro-upalnih” veze u određenim situacijama postaju „anti-upalni” karika „kaos”.

Nespecifično faktor zaštite od anti - aktivacija sustava komplementa, u ovom slučaju u Osim klasičnog i alternativni put aktivacije komplementa u posljednjih nekoliko godina dobiven lektin put u kojem manno- zosvyazyvayushy lektin (MBL) povezana sa mikrobnih stanica u kombinaciji sa serin proteaze (MBL / MASP), izravno cijepanje SZ, nespecifično aktivira sustav komplementa.

Povećanjem koncentracije od TNF krvotok i IL-1 postaje početna točka, pokreće kaskadu osnovne patogenezi sepsa aktivacije inducibilne NO-sintetaze s povećanom sintezom dušikovog oksida (II), aktivacija koagulacijske kaskade i inhibicije fibrinolize oštećenja matrice kolagena pluća povećava endotela propusnost i t .d.

Povećanje koncentracije u krvi IL-1, TNF aktivira inducibilne NO-sintetaze, što rezultira povećanom sinteze dušičnog oksida (II) je odgovoran za razvoj poremećaja organa sepse zbog tih učinaka povećati oslobađanje slobodnih radikala, povećanu propusnost i šant, promjene u aktivnosti enzima inhibicija mitohondrijske funkcije, povećanu apoptoze suzbijanje adhezije leukocita i trombocita adhezije agregacije.

TNF i IL-1, kao i prisutnost izvora kemoatraktantima dovodi do migracije leukocita u žarište upale, sinteza adhezijskih molekula (integrini, selektini), lučenje proteaza i slobodnih radikala, leukotrieni, endoteline, eikozanoidi. To dovodi do oštećenja endotela, upala, hiperkoagubilnosti, a ti učinci, zauzvrat, povećati migraciju leukocita i njihovu adheziju i degranulacije, zatvarajući začarani krug.

Za poremećaje krvnih limfocita kod SIRS klica, naznačen limfopeniju „peredifferentsirovka” pro-upalnih T pomagač 1 do T pomagač anti-2, povećava apoptozu.

Poremećaja hemostatskog sustava u sepsi i mali porast koncentracije TNF u krvi, IL-1,6, oštećenja endotela kapilara s povećanjem tkivnog faktora IL-6 i aktiviraju faktor tkiva koagulaciju vanjski mezanizm aktivirajući faktor VII, TNF inhibira prirodne antikoagulansi (protein C, antitrombin III, itd) i fibrinolizu dobije [(na primjer, zbog aktiviranja plazminogena aktivator inhibitora 1 (PAI-1-)].

Tako, u patogenezi sepse izlučuju ključne jedinice 3 poremećaji mikrocirkulacije upalni odgovor na infekciju (adheziju neutrofila na endotel kapilara, kapilari „curenja” oštećenje endotela), aktivaciju koagulacije i fibrinolize inhibicije kaskade.

Sistemska upalna reakcija i disfunkcija organa

Lokalne upale, sepsa, teška sepsa i PON su veze jednog lanca tijekom reakcije tijela na upalu zbog bakterijske, virusne ili gljivične infekcije. Teška sepsa i septički šok predstavljaju bitan dio SVER tijela zbog infekcije i razvoja zbog napredovanja sistemske upale s oštećenim funkcijama organa i njihovih sustava.

Općenito, iz perspektive suvremenog znanja, patogeneza disfunkcije organa uključuje 10 uzastopnih koraka.

Aktivacija sustavne upale

SIRS formira na pozadini bakterijske, virusne ili gljivične zaraze, šok bilo koje prirode, fenomen ishemija \ reperfuzije, oštećenja tkiva, masivni bakterijske translokacije iz crijeva.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivacija inicijalnih čimbenika

Kao sistemski aktivni čimbenici, koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, sustavi aktiviranja kontakta (proizvodnja bradikina) i aktivacija komplementa.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Promjene u sustavu mikrocirkulacije

Vasodilatacija i povećana permeabilnost krvožilnog sustava. S lokalnom upalom, cilj ovih promjena je olakšati prodiranje fagocita na mjesto ozljede. U slučaju CB aktivacije, opaženo je smanjenje sistemskog vaskularnog tona i oštećenje vaskularnog endotela na udaljenosti od primarnog fokusa.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Proizvodi kemokina i kemoatraktanti

Glavni učinci kemokina i kemoatraktanti:

• marginalizacija neutrofila,
• oslobađanje protuupalnih citokina (TNF-a, IL-1, IL-6) iz monocita, limfocita i nekih drugih staničnih populacija,
• aktivacija protuupalnog odgovora (moguće)

Marginiranje ("lijepljenje") neutrofila do endotela

Kada lokalna upala kemijsku pobudu gradijent usmjerava neutrofila štete na sredini ognjišta, dok je razvoj CB difuzno aktivirani neutrofili infiltrirati perivaskularne mjesta u raznim organima i tkivima.

Sistemska aktivacija monocita / makrofaga.

Oštećenje mikrovaskularne

Trčanje CB je praćeno aktivacijom procesa oksidacije slobodnih radikala i oštećenjem endotela uz lokalnu aktivaciju trombocita na mjestu ozljede.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Poremećena perfuzija tkiva

Zbog oštećenja endotela, pojave mikrotromboze i smanjenja perfuzije u nekim područjima mikrocirkulacije, protok krvi može se potpuno zaustaviti.

Fokalna nekroza

Potpuna zaustavljanja protoka krvi u nekim dijelovima mikrokrižavajućeg kreveta uzrokuje pojavu lokalne nekroze. Organi planknichnyi bazena posebno su ranjivi.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivacija faktora koji iniciraju upalu

Nekroza tkiva uzrokovana CB, zauzvrat, potiče njegovu ponovnu aktivaciju. Postupak postaje autokatalitičan i podržava se, čak iu uvjetima radikalnog saniranja infektivnog fokusa, zaustavljanja krvarenja ili uklanjanja drugog primarnog štetnog faktora.

Septički šok je rezultat povećanom vazodilatacijom, povećan propusnosti krvnih žila i disfunkcije miokarda zbog inhibicije aktivnosti beta- i alfa-adrenergični infarkta (ograničenje inotropni i kronotropnog odgovora) NO depresivnog djelovanja na kardiomiocitima, povećanje koncentracije endogeni kateholamin, ali smanjiti svoju učinkovitost uslijed oksidacije superoksidazoy , smanjiti gustoća beta-adrenergičkih receptora, povredu transporta Ca2 + desenzitizacija miofibrila na Ca2 +, progresivna Sirois, septičkog šoka dovodi do prokrvljenosti organa i tkiva, Modovi i smrti.

Neravnoteža kaskade medijatora tijekom sepsije dovodi do oštećenja endotela i značajnih poremećaja u hemodinamici:

• povećana srčana snaga,
• smanjenje OPSS,
• preraspodjela protoka krvi organa,
• smanjenje kontraktilnosti miokarda.

Septički šok nastaje kao posljedica pretjerane vazodilatacije, povećana propusnost krvnih žila, te teške hipotenzije, napreduje, to dovodi do prokrvljenosti organa i tkiva, Modovi i smrti.

Do sada nije bilo opće prihvaćenih kriterija za disfunkciju organskih sustava. Za rutinsku kliničku praksu kriteriji su prihvatljivi Baue et al. I SOFA.

Kriteriji za disfunkciju organa u sepsi (2000)

Sustav, organ	Klinički i laboratorijski pokazatelji
Kardiovaskularni sustav	Klinički i laboratorijski kriteriji Systolic BP <90 mmHg ili prosječni BP <70 mmHg za 1 sat ili više usprkos korekciji hipovolemije
Mokraćni sustav	Urinarno pražnjenje <0 5 ml / kg / h tijekom 1 sata s odgovarajućim nadopunjavanjem volumena ili povećanjem razine kreatinina za pola od normalne vrijednosti
Dišni sustav	RD / TO, <250, ili prisutnost bilateralnih infiltrata na radiogramu ili potreba za prozračivanjem
Jetra	Povećanje sadržaja bilirubina iznad 20 μmol / 1 tijekom 2 dana ili povećanje aktivnosti transaminaza dvostruko ili više od normalne
Sustav sinkronizacije	Broj trombocita <100 000 mm3 ili njihovo smanjenje za 50% od najviše vrijednosti unutar 3 dana
Metabolička disfunkcija	PH <7.3, nedostatak baze> 5 0 mEq / L , sadržaj laktata u plazmi je pet puta veći od normalne
CNS	Manje od 15 poena na Glasgowovoj ljestvici

SOA-jeva (ljestvica procjene neuspjeha organskog organa) omogućuje da se kvantitativno odrede ozbiljnost poremećaja organskog sustava. Nula vrijednost na SOFA skali ukazuje na odsutnost disfunkcije organa. Danas je najvažnija znanstvena potvrda informativnog značaja SOFA skale s minimalnim sastavnim parametrima, što omogućuje njegovo korištenje u većini domaćih zdravstvenih ustanova.

Čimbenici rizika za disfunkciju organskog sustava:

• starost,
• teška popratna patologija,
• kronični alkoholizam,
• indeks ozbiljnosti općeg stanja APACHE-II je iznad 15 bodova,
• genetsku predispoziciju na brzu generalizaciju sistemske upale.

Orgulje, koja je na samom početku lanca patoloških lezija u sepsi, obično je lagana. U teške sepse na pozadini peritonitisa APL javlja u prosjeku od 40-60% slučajeva, a njegovi najteži oblik - ARDS - dijagnosticiran u 25-42% slučajeva. Funkcionalni neuspjeh drugih organa / sustava u 83,7% slučajeva ostvaren je u pozadini PLN-a. U tom smislu, najugroženije organ - bubreg bubrežnom funkcijom (HPD) služi kao sastavni dio OPA u 94,8% bolesnika s teškim trbušne sepse Ako oligurija vrlo lako skidati radi 1-3 dana, bubrega azotovydelitelnoy povreda traje duže vrijeme.

Sindrom akutne disfunkcije jetre bilježi se u trećini bolesnika s abdominalnom sepsa, rjeđe s drugim kliničkim oblicima sepsa. Simptomi zatajenja jetre gotovo uvijek javljaju na pozadini od već postojećeg funkcionalnog oštećenja drugih organa, često se pridružio sljedeće kombinacije multiple sindrom organa APL + MPA ili šokirati PLA + + MPA.

Kršenje svijesti - sindrom encefalopatije - javlja se prosječno do drugog dana razvoja sepsa i češće je u starijih i starijih pacijenata u uvjetima postojećeg PON sindroma. Značajnu ulogu u razvoju encefalopatije igra ozbiljnost funkcije organa i homeostaze poremećaja, kumulativnim učincima hipotenzije i hipoksemije. Za razliku od ARDS-a, trajanje nastalih poremećaja svijesti ne prelazi 5-6 dana.

U najčešćem obliku, slijed razvoja NE izgleda slično: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopatija - »Akutni sindrom disfunkcije jetre.

Glavna značajka disfunkcije organa u trbušnoj sepse, za razliku od drugih mjesta u prvom planu - ozbiljnost sindroma višestrukog organa i uključivanje većeg broja sustava u svojim faktorima struktura rizika za septički šok:

• starost,
• teške popratne patologije kardiovaskularnog sustava,
• kronična bolest jetre,
• indeks ARASNE-I je 17 bodova,
• bakterememija uzrokovana gram negativnim mikroorganizmom.

Vatrostalni septički šok i progresivni PON glavni su uzroci smrti pacijenata sa sepsa u akutnom razdoblju bolesti. Povećanje broja organa uključenih u proces MES povećava rizik od smrtonosnog ishoda bolesti, dok razvoj disfunkcije organa dominira infektivnim procesom. Razvoj disfunkcije organa, komplementaran s početno postojećim, povećava rizik od smrti za 15-20%. Prosječna razina smrtnosti u sepsi s nedostatkom u dva sustava je 30-40%.

Bakterija i sepsa

Bakterija - prisutnost bakterijskog infektivnog sredstva u sistemskoj cirkulaciji je jedna od mogućih ali ne nužnih manifestacija sepsije. U nazočnosti kriterija za gore opisanu sepsu, odsutnost bakteremije ne bi trebala utjecati na dijagnozu. Čak i uz najsjajnije poštivanje tehnika uzorkovanja krvi i korištenje suvremenih tehnologija detekcije mikroorganizama u najtežih pacijenata, učestalost otkrivanja bakterije obično ne prelazi 45%. Detekcija mikroorganizama u krvotoku u odsustvu kliničke i laboratorijske potvrde sindroma sistemske upale treba promatrati kao prolazna bakteremija.

Klinički značaj registracije bakterije može biti:

• potvrda dijagnoze i određivanja etiologije infektivnog procesa,
• dokaz o mehanizmu razvoja sepsa (npr. Infekcija povezana s kateterom),
• procjena ozbiljnosti tijeka patološkog procesa (za neke situacije, na primjer, u otkrivanju K pneumoniae, P aeruginosa),
• dokazivanje izbora sheme antibakterijskog liječenja,
• procjena učinkovitosti liječenja.

[44], [45]

Kliiko-laboratorijski kriterij sustavne upale

Klinički i laboratorijski znakovi SSRM-a nisu specifični, njegove manifestacije karakterizirane prilično jednostavnim dijagnostičkim parametrima:

• hiper- ili hipotermija tijela,
• takhipnoe
• tahikardija,
• promjena broja leukocita u krvi.

Dijagnoza SSRS sindroma temelji se na registraciji najmanje dva od četiri klinička i laboratorijska parametra navedena u tablici.

Kriteriji za dijagnozu sepsa i septičkog šoka

Patološki proces	Klinička i laboratorijska svojstva
SSSR - sistemska reakcija tijela na učinak raznih jakih iritansa (infekcija kirurgije traume, itd.)	Karakterizirane s dva ili više od sljedećeg tjelesne temperature> 38 ° C ili <36 „sa otkucaja srca> 90 / min disanja> 20 / min ili hiperventilacijom (Paco 2 <32 mm Hg), krvne leukociti> 12x10 9 / ml ili <4x10 9 / ml ili nezrelih oblika> 10%
Sepsis - SSRS za invaziju mikroorganizama	Prisutnost zaraze infekcije i 2 ili više znakova sindroma sistemske upalne reakcije
Teška sepsa	Sepsis, u kombinaciji s disfunkcijom organa hipotenzije s poremećajima perfuzije tkiva Posebno očitovanje potonjeg - povećana koncentracija laktata, oligurija akutno oštećenje svijesti
Septni šok	Teška sepsa s znakovima tkiva i organa hipoperfuzije, arterijske hipotenzije, koja se ne može ukloniti uz pomoć infuzijske terapije
Sindrom multiple disfunkcije / nedostatnosti organa (NSP)	Poremećaj za 2 ili više sustava
Vatrostalni septički šok	Arterijska hipotenzija i dalje postoji unatoč adekvatnoj infuzije inotropne i vazopresorne potpore

Usprkos nesavršenosti kriterija SSRS (niske specifičnosti), njihova osjetljivost doseže 100%. Stoga je glavni praktični smisao gospodo dijagnoza sindroma je zasebna skupina bolesnika, uzrokuju zabrinutost među kliničarima koji zahtijeva preispitivanje taktike liječenja i odgovarajući dijagnostički pretraživanje, neophodnih za pravovremeno i odgovarajuće terapije.

Od općih bioloških položaja, sepsa je jedan od kliničkih oblika SSRM-a, pri čemu mikroorganizam djeluje kao čimbenik koji inicira štetu. Dakle, sepsa je patološki proces koji se temelji na odgovoru tijela u obliku generalizirane (sustavne) upale na infekciju drukčije prirode (bakterijska, virusna, gljivična).

Rezultat kliničke tumačenja ovog obzirom na patogenezu sepse je klasifikacija i dijagnostički kriteriji predložila konsenzus konferenciji American College of Chest Physicians i Društva Kritična medicine specijalista (ASSR / BSSM).

Niska specifičnost SSRS kriterija dovela je do razvoja pristupa za diferencijalnu dijagnozu sindroma zarazne i neinfektivne geneze. Do sada je najbolji dijagnostički test za tu svrhu odrediti sadržaj procalcitonina u krvi s izravnim mjerenjem ili polukvantitativnim brzim testom. Koncentracija prokalcitona u krvi se povećava s bakterijskom ili gljivičnom prirodom sepse

Dijagnoza sepsa

Trenutno je moguće dijagnosticirati sekundarnu imunodeficijenciju i njegov stupanj, kao i dinamičku procjenu stanja imunološkog sustava. Međutim, nema konačnih kriterija.

[46], [47], [48]

Zahtjevi za indikatore koji se koriste za dijagnozu

• biti dostupan u praksi,
• objektivno odražavaju stanje različitih veza imuniteta,
• dinamički reagira na promjene kliničkog stanja pacijenta tijekom liječenja.

Laboratorijske pretrage preporučene za otkrivanje imunodeficijencije u bolesnika u kritičnom stanju:

• određivanje apsolutnog broja limfocita, HLA-DR monocita i apoptotičkih limfocita,
• sadržaj imunoglobulina M, C, A u krvi,
• fagocitna aktivnost neutrofila.

Kriteriji za dijagnozu imunodeficijencije ^

• Apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi najmanje 1,4h10 ⁹ / l,
• broj HLA-DR pozitivnih monocita je manji od 20%, apoptotični limfociti - više od 10%,
• smanjenje sadržaja u krvi od više od 1,5 puta norma (0.7- 2.1 g / l), te - ispod normalnog (9-15 g / l) je indeks fagocitna neutrofila u ranim fazama fagocitozu (FI 5 min - ispod 10%).

Brojanje apsolutnog broja limfocita s općim testom krvi dostupan je u svakoj klinici i vrlo je informativan. Smanjenje limfocita ispod 1,0 x ^{10 9} / l ukazuje na imunodeficijenciju. Definicija HLA-DR pozitivnih monocita i apoptotičkih limfocita (CD 95) također je informativna, ali je metoda manje dostupna, budući da se provodi protočnom citometrijom. Definicija sadržaja imunoglobulina (pomoću testnih sustava) i fagocitna aktivnost neutrofila (lateks test, mikroskopija) vrlo je jednostavna. Dakle, sekundarna imunodeficijencija u sastavu PON može se dijagnosticirati na temelju tri kriterija od pet dostupnih. Značajno smanjenje limfocita (manje od 1,0 h10 ⁹ / l) i imunoglobulina (IgM je 1,5 puta niža od normalne i IgG je ispod standarda) je vjerojatnije da pokazuje sekundarnu imunodeficijenciju.

Određivanje koncentracije citokina u serumu nije široko rasprostranjeno u kliničkoj praksi, budući da se niti jedan od poznatih medijatora ne može smatrati univerzalnim. Brojne studije pokazuju da se oslobađanje protuupalnih posrednika razlikuje. Sadržaj TNF-a, IL-1, 6, 8 u krvi u zdravih donora prosječno je od 0 do 100 pg / ml. Smrtonosna koncentracija se smatra 3000-4000 pg / ml. Sadržaj TNF-a povezan je s ranim događajima (šok), IL-8 - s kasnijim kliničkim manifestacijama (ICE, teška hipoksija, smrt). Visoka koncentracija IL-6 karakteristična je za brzi razvoj septičkog šoka i korelira s mortalitetom. Pacijenti s septičkim šokom ne smatraju se homogenom skupinom za sadržaj citokina. Postoje izvještaji o postojanju veze između stabilno visoke koncentracije TNF-a, IL-1, interferona-a i letalnosti. Možda nema korelacije između visokih razina citokina i šoka. Uz gram-negativne i gljivične infekcije, faktor stimulacije kolonije granulocita u krvi se povećava. Njegove visoke koncentracije nalaze se u bolesnika s neutropenijom i koreliraju s stupnjem povećanja temperature.

Sadržaj proteina akutne faze (procalcitonin i C-reaktivni protein) odnosi se na stupanj upalnog odgovora i služi za praćenje tijekom liječenja. Koncentracija C-reaktivnog proteina (više od 50 mg / l) s osjetljivošću od 98,5% i specifičnosti od 45% ukazuje na razvoj sepsa. Sadržaj Procalcitonin 1,5 ng / ml ili više omogućava identifikacijske sepsa, s osjetljivošću i 100% specifičnošću za 72% u pacijenata s karcinomom jednjaka i 1-3 dana nakon povećanja esophagectomy bod koncentracije C-reaktivnog proteina (10-20 puta prije operacije - <10 mg / l) i procalcitonina (medijan 2,7 ng / ml, prije operacije - <0,5 ng / ml). Niti jedan pacijent nije dijagnosticiran sepsa, a povećanje sadržaja C-reaktivnog proteina i procalcitonina smatra se odgovorom na kiruršku traumu. Unatoč velikom dijagnostičkom potencijalu, procalcitonin se ne koristi kao marker za sepsu u bolesnika s SSRI. Ovaj se test koristi za isključivanje dijagnoze "sepsa" i praćenje učinkovitosti liječenja.

Novi dijagnostički marker upale može postati aktivirati receptor izražen na mijeloidne stanice (tri-1). Topljivi TRI-1 u BAL tekućini bolesnika s bakterijskim ili gljivičnim pneumonije u ventilirani prelazi 5 pg / ml (osjetljivost - 98%, specifičnost - 90%) i koncentracije procalcitonin i C-reaktivnog proteina kod pacijenata s upalom pluća ili bez ne razlikuju ,

Imunoterapija za sepsu

Kritično stanje, teška infekcija i PON su neraskidivo povezani. Podaci o patofiziološkim mehanizmima omogućuju nam da govorimo o preporučljivosti uključivanja u kompleksne terapijske lijekove koji moduliraju i ispravljaju sustavni upalni odgovor.

Posttraumatski poremećaji imunosti uključuju hiperaktivaciju upalnih procesa i duboku depresiju staničnih imunoloških funkcija. Imunomodulacija vraća depresivni imuni odgovor, a ne jača hiper-upalu. Strategija imunomodulacije sastoji se u sprječavanju razvoja MI uz pomoć blokade ili slabljenja SSRI manifestacija. Imunomodulaciju treba obaviti što je prije moguće nakon traume. Njegov je cilj zaštititi limfocite, makrofage, granulocite, endotelne stanice od hiperaktiviranja i funkcionalne iscrpljenosti. Imunološki poremećaji u traumi i sepsi ne mogu biti posljedica promjene koncentracije jednog citokina. Djelovanje citokina može biti sinergističko ili antagonističko, a učinci se opetovano međusobno križaju.

Uz pomoć imunoterapije riješiti dva problema:

1. Uklanjanje patogena i njihovih toksičnih proizvoda. To smanjuje ulogu zaraznog agensa u održavanju sustavnog upalnog odgovora.
2. Smanjenje manifestacije sistemske upalne reakcije uzrokovane traumom i teškom infekcijom, za sprečavanje hemodinamskih poremećaja i funkcioniranje organa, razvoj MES-a.

Glavni kriterij imunomodulatorne terapije (prema BaM E, 1996)

• prevenciju prekomjerne stimulacije makrofaga neutralizacijom cirkulirajućih egzo- i endotoksina s visokim dozama polivalentnih imunoglobulina i topivih receptora na komplement,
• globalna kratkotrajna (<72 h) supresija upalne aktivnosti makrofaga i neutrofila - granulocitni kolonija-stimulirajući faktor, pentoksifilin, IL-13,
• obnova imunosti posredovanih stanicama kako bi se spriječila posttraumatska funkcionalna paraliza - indometacin, interferon-y.

Područja primjene imunokorporacije:

• humoralni, stanični, nespecifični imunitet,
• citokin mreža,
• koagulacijski sustav.

Kada humoralni imunitet prioritet u obzir visoke razine imunoglobulina M i C (u postupku opsonizacije i ubijanja patogena, te neutralizira aktivaciju komplementa fagocitoza), i stimuliranje B-limfocitima.

Za staničnu imunost, nužno je vratiti normalni odnos između T-pomoćnika i T-supresora (koji karakteriziraju preživljavanje supresora) i aktiviraju NK stanice.

Nespecifični imunitet je prva prepreka infekciji. Njegov zadatak oporavak fagocitna aktivnost makrofaga i neutrofila, makrofaga smanjiti prekomjernu proizvodnju proupalnih citokina (TNF i IL-1), neutralizacija membranorazrushayuschih aktiviranih komponenata komplementa (S5-9).

Značajke specifične za citokine

• malu ulogu u normalnoj homeostazi,
• proizvedeni su kao odgovor na egzogene podražaje,
• sintetizirani su mnogim vrstama stanica (limfociti, neutrofili, makrofagi, endotelociti, itd.)
• oštećenje imunoregulacijske i metaboličke funkcije tijela,
• Suzbijanje prekomjernog oslobađanja citokina je neophodno, ali ne više.

Hiperprodukcija upalnih citokina kao što su TNF i IL-1 dovodi do povećanja vaskularne propusnosti, hiperaktivacija nastajanje limfocita hypercatabolism IL-8 potiče migraciju granulocita iz vaskularnog prostora u međuprostoru. Rastućim koncentracijama anti-upalnih citokina (IL-4, 10, topljivi TNF receptora, antagonist IL-1 receptora), što je dovelo do razvoja anergije s obzirom na infekciju ili tzv imunološkog paralize. Vratiti optimalnu ravnotežu između pro- i anti-upalnih citokina, kao i da bi se spriječilo postojanost visokim koncentracijama, TNF i IL-6, citokin mreže u području korekcije je vrlo teško.

U sustavu koagulacije, stvaranje tromba mora biti suprimirano i aktivirana fibrinoliza. Paralelno se smanjuju procesi apoptoze u endotelnim stanicama.

Na mehanizam djelovanja, liječenje može biti imunosuperbativno (zamjena imunodeficijencije) ili imunokoršavanje (modulacija imunitetnih jedinica - stimulacija ili supresija).

Kritično stanje pacijenta dovodi do razvoja akutnog oblika imunodeficijencije (izražene pomake u imunološkom sustavu brzo se međusobno zamjenjuju). U slučajevima studiranim u ruskoj literaturi spominju se kronične imunodeficijencije (pomake u imunološkom sustavu nisu toliko značajne i ne utječu na opće stanje bolesnika, što se ne može nazvati kritičnim). Međutim, nisu svi upotrijebljeni lijekovi za imunokortiranje smatraju učinkovitima, a studije se ispravno provode.

Kriteriji za lijekove koji se koriste za imunokorekciju

• dokazana učinkovitost,
• sigurnosti
• svrhovito djelovanje (prisutnost cilja),
• brzina djelovanja,
• učinak koji ovisi o dozi,
• jasni kontrolni parametri.

Imenovanje lijeka pacijentu u teškom stanju koji prima moćne lijekove treba imati obrazložene dokaze i dokaze njegove učinkovitosti. Glavni je uvjet nedostatak nuspojava. Imunokorigirajući lijek ne može odmah djelovati na sve veze imuniteta. Njegova je učinkovitost postignuta ciljanim djelovanjem na određeni cilj u patogenezi. Brzina djelovanja i učinak ovisnog o dozi su univerzalni zahtjevi za lijekove koji se koriste u intenzivnoj njezi. Učinak liječenja potreban je za nekoliko dana, a ne nakon 2-3 tjedna nakon kraja. Pokazatelj učinkovitosti terapije, osim opće kliničke procjene težine (APACHE skali, kauč, itd), u skladu s promjenama u patogenog veze, koji se odnosi na glavni djelovanje imunološkog. Ove se promjene dijagnosticiraju pomoću dostupnih metoda laboratorijskih istraživanja.

U tablici su prikazani mogući smjer korekcije glavnih patofizioloških aspekata sustavne upale u kritičnim stanjima i sepsi.

Mogući smjer korekcije glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi

Meta	Zastupnik	Mehanizam djelovanja
Endotoksin	Monoklonska protutijela endotoksinu	Opsonizacije
Kompleksni LPS-LPS-vezujući protein	Protutijela na L PS	Smanjena aktivacija makrofaga uzrokovanih LPS-om
TNF	Monoklonalna antitijela na TNF topljivi receptor za TNF	Vezanje i inaktivacija TNF-a
IL-1	Antagonist receptora za IL-1	Natjecanje s receptorom na IL-1
Citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokina
Faktor aktivacije trombocita	Antagonist faktora aktivacije trombocita, inhibitor fosfolipaze A2, faktor aktivacije trombocita acetilhidrolaza	Konkurencija s receptorom za PAP smanjuje sadržaj PAA i leukotriena
Tromboksana	Ketokonazol	Inhibicija sinteze tromboksana
NО	Inhibitor sinteze NO	Inhibicija sinteze NO
Slobodni radikali	Acetilcistein, vitamini natrijevog selenita C i E katalaze, superoksid dismutaza	Inaktivacija i smanjenje oslobađanja slobodnih radikala
Metaboliti arahidonske kiseline	Indometacin, leukotrien receptor antagonista ibuprofena	Inhibicija ciklo i lipoksigenaze, blokada prostaglandinskih receptora
Koagulacijski sustav	Antitrombin III, aktivirani protein C	Antikoagulacija, smanjenje aktivacije trombocita, smanjenje proupalnih citokina, učinak na neutrofile
Citokinska mreža humoralnih imuno-	Interferon-y, faktor koji stimulira koloniju granulocita, imunoglobulin	Oporavak oporavka nedostatka antitijela aktivnosti neutrofila, smanjenje koncentracije proupalnih citokina

Trenutno se provode klinička ispitivanja o korištenju imunoterapije kod teških infekcija i kritičnih stanja. Smatra dokazanoj učinkovitosti obogaćenih pripravaka imunoglobulina (Pentaglobin lijeka) i aktivirani protein C [drotrecogin-alfa aktivirani (Zigris)]. Njihovo djelovanje je posljedica supstitucije imunodeficijencije u humoralni imunitet (Pentaglobin) i koagulacijski sustav [drotrecogin-alfa aktivirani (Zigris)] - izravno imunoterapeutsko učinak. Ovi lijekovi također imaju imunomodulatorski učinak na citokin mrežu, nespecifični i stanični imunitet. Klinička ispitivanja su pokazala učinkovitost obogaćenog imunoglobulina (5 ml / kg, 28 ml / h, u tri uzastopna dana) s neutropenijom, imunološkog anergije, sepsi novorođenčadi, u prevenciji kritične bolesti polineuropatije. Aktivirani protein C [24 ug / (kghh), kao kontinuirana infuzija, tijekom 96 sati] je učinkovit u teškim sepsi.

Interferon-y vraća ekspresiju makrofaga proizvodnje HLA-DR i TNF. Korištenje aktiviranih protutijela komplementa (C5a) smanjuje učestalost bakteremije, sprječava apoptozu i povećava preživljavanje. Upotreba protutijela na faktor koji inhibira migraciju makrofaga štiti štakore od peritonitis. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator sintetiziran s CGO sintetazom iz L-arginina. Hiperprodukcija uzrokuje hipotenziju i miokardijalnu depresiju u septičkom šoku, a uporaba inhibitora (KT-metil-L-arginina) vraća krvni tlak. U procesu aktivacije i degranulacije neutrofila formira se veliki broj slobodnih radikala, uzrokujući oštećenje tkiva u sistemskim upalama. Istražuju mogućnosti endogenih antioksidansa (katalaza i superoksid dismutaza) da neutraliziraju slobodne radikale u sepsi.

Tablica sažima rezultate multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih randomiziranih pokusa za proučavanje učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepsu i PON.

Rezultati multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih randomiziranih pokusa za proučavanje učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepsu i PON

Lijek	Rezultat istraživanja	Autor, datum
Građevinarski kolegijalististički jezik (fizionomija)	Ne smanjuje 28-dnevni letalitet	Rott R.K, 2003
Protutijela na endotoksin (E5)	Ne smanjujte smrtnost kod pacijenata bez šoka	Bone R.S., 1995
Protutijela na zajednički endotoksin enterobakterija	Ne smanjujte letalnost	Albertson T.E., 2003
Pentoksifilina	Smanjenje smrtnosti - 100 novorođenčadi	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Koristite "male doze" Stabilizacija hemodinamike	Alpa D, 2002, Keh D 2003
Il-1 receptor antagonist	Ne smanjuje letalnost	Opal SM 1997
Protutijela na TNF	Nemojte smanjiti 28-dnevni letalitet	Abraham E. 1997, 1998
Antagonistički receptor PAF	Ne smanjuje letalnost	Dhamaut JF 1998
COX inhibitori	Ne smanjujte letalnost	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Ne smanjuje letalnost	Warren BL 2001
Ketokonazol	Ne smanjuje letalnost	ARDS mreža, 2000
Imunoglobulini (G + M)	Značajno smanjuje letalnost	Alejandria MM 2002
Aktivirani protein C	Smanjuje letalnost	Bernard GR, 2004
Interferon-y antitijelo na C5a antitijela na inhibitore FUM antioksidanse	Djelotvoran u eksperimentalnim modelima životinja	Hotchkiss RS 2003

Kada proučavate patogenezu kritičnih stanja i shvaćate ulogu imunološkog sustava u tim procesima, razradit će se kriteriji za dijagnozu imunodeficijencije u sastavu PON i razviti će se učinkoviti lijekovi kako bi se to ispravili.