Singulair

Prema kliničkim studijama, Singulair inhibira bronhospazam nakon udisanja u dozi od 5 mg. Montelukast kada se primjenjuje oralno je aktivni spoj koji se veže na CYSLT1-receptore s visokom selektivnošću i afinitetom.

Indikacije singulara

Kao dodatni tretman u bronhijalnoj astmi u bolesnika s trajnim blagim do umjerenim astmom koji nije dovoljno kontroliran inhaliranim kortikosteroidima, kao i u slučaju nedovoljne kliničke kontrole astme s kratkim djelovanjem agonista β-adrenoreceptora koji se koriste. U bolesnika s astmom koji uzimaju singulair, ovaj ljekoviti proizvod također ublažava simptome sezonskog alergijskog rinitisa.

Prevencija astme, čija je dominantna komponenta bronhospazam izazvana vježbanjem.

Ublažavanje simptoma sezonskog i cjelogodišnjeg alergijskog rinitisa. Rizici neuropsihijatrijskih simptoma u bolesnika s alergijskim rinitisom mogu nadmašiti korist od singulaira, pa bi Singulair trebao biti upotrijebljen kao lijek u stanju pripravnosti u bolesnika s neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na alternativnu terapiju.

Farmakodinamiku

Cisteinil leukotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) snažni su eikosanoidi upale koje izlučuju različite stanice, uključujući mastocijske stanice i eozinofile. Ovi važni proastmatični posrednici vežu se na cisteinil leukotrine receptore (CYSLT). CYSLT receptor tipa 1 (CYSLT1) nalazi se u ljudskim dišnim putovima (uključujući stanice glatkih mišića i makrofage dišnih putova u dišnim putovima), kao i drugim proupalnim stanicama (uključujući eozinofile i određene mijeloidne matične stanice). Prisutnost CYSLT receptora korelira s patofiziologijom astme i alergijskog rinitisa. U astmi, učinci posredovani leukotrienom uključuju bronhokonstrikciju, lučenje sluzi, vaskularnu propusnost i eozinofiliju. U alergijskom rinitisu, CYSLT protein se izlučuje iz nazalne sluznice nakon izlaganja alergenu u razvoju reakcija ranih i kasnih vrsta, a to je popraćeno simptomima alergijskog rinitisa. Prema studijama, intranazalna primjena CYSLT-a rezultirala je povećanom rezistencijom na nos dišnih putova i povećanim simptomima zagušenja nosa.

Montelukast kada se primjenjuje oralno je aktivni spoj koji se veže na CYSLT1-receptore s visokom selektivnošću i afinitetom. Prema kliničkim studijama, Montelukast inhibira bronhospazam nakon udisanja LTD4AT doze od 5 mg. Bronhodilacija je primijećena u roku od 2 sata nakon oralne primjene; Taj je učinak bio aditiv na bronhodilataciju koju su inducirali β-agonisti. Liječenje Montelukastom inhibiralo je i ranu i kasnu fazu bronhokonstrikcije izazvane antigenom stimulacijom. Montelukast u usporedbi s brojem eozinofila u perifernoj krvi placeba kod odraslih bolesnika i djece. U zasebnoj studiji, uzimanje Montelukasta značajno je smanjilo broj eozinofila u dišnim putovima (mjereno sputumom) i periferne krvi i poboljšanu kliničku kontrolu astme.

U studijama koje su uključivale odrasle osobe, Montelukast u dozi od 10 mg jednom dnevno u usporedbi s placebom pokazala je značajna poboljšanja u jutarnjem PEF1 (promjena od početne vrijednosti za 10,4% i 2,7%, respektivno), jutarnja brzina ekspiracijskog protoka (PEFR) (na osnovu 24,5 l/min, i 3,3 min, u ukupnom redu β, i značajno smanjenja β/min), a u ukupnom redu l/min, i 3,3 min, i 3,3 min, i 3,3 min, i 3,3 min, i 3,3-min, i 3,3 min. odnosno). Poboljšanje u mjerama koje su prijavljene pacijentima simptoma dnevne i noćne astme bilo je značajno bolje nego za placebo.

Studije koje uključuju odrasle osobe pokazale su sposobnost Montelukasta da nadopunjuje klinički učinak inhaliranih kortikosteroida (promjena (u %) u početnoj stopi za udisani beklometazon plus montelukast u usporedbi s beklometazonom, odnosno za PEF1: 5,43 %i 2.64 %; U usporedbi s inhalacijskim beklometazonom (200 µg dva puta dnevno, uređaju za razmake), Montelukast je pokazao brži početni odgovor, iako je beklometazon rezultirao s izraženijim srednjim terapeutskim učinkom tijekom studije od 12 tjedana ( % promjene u početnoj stopi za OF1: 7.49 % i 138 %; β-agonistička upotreba: β-agonistički: β-agonistički: β-agonistički: β-agonistički. Međutim, u usporedbi s beklometazonom, više bolesnika liječenih Montelukastom postiglo je sličan klinički odgovor (tj., 50% bolesnika liječenih beklometazonom postiglo je poboljšanje EFV1 od oko 11% ili više od početne vrijednosti, dok je 42% bolesnika liječenih s montelukastom) postiglo isti odgovor).

Provedeno je kliničko ispitivanje kako bi se Montelukast procijenio kao sredstvo za simptomatsko liječenje sezonskog alergijskog rinitisa u bolesnika starijih od 15 godina s astmom i istodobnim sezonskim alergijskim rinitisom. U ovom istraživanju pokazalo se da su tablete montelukasta kada se primjenjuju u dozi od 10 mg jednom dnevno u usporedbi s placebom pokazale statistički značajno poboljšanje u prosječnom rezultatu simptoma dnevnog rinitisa. Srednji dan simptoma dnevnog rinitisa je prosjek nazalnih simptoma procijenjenih tijekom dana (srednja zagušenja nosa, rinoreja, kihanje, nazalni svrbež) i noću (srednja zagušenja nosa na buđenju, poteškoće u spavanju i učestalosti noćnih buđenja). U usporedbi s placebo uporabom, dobiveni su značajno bolji rezultati u ukupnoj procjeni liječenja alergijskog rinitisa od strane pacijenata i liječnika. Procjena učinkovitosti ovog tretmana u astmi nije bio glavni cilj ove studije.

U studiji od 8 tjedana koja je uključivala djecu u dobi od 6 do 14 godina, Montelukast u dozi od 5 mg jednom dnevno u usporedbi s placebom značajno je poboljšala respiratornu funkciju (promjena od početne SPF1: 8,71% u odnosu na 4,16%, promjena u jutarnjem PSV: 27,9 l/min) potrebna (17.8 β.

Značajno smanjenje bronhospazma povezanog s vježbanjem (EAB) dokazano je tijekom 12-tjednog studije kod odraslih (maksimalno smanjenje EFV1 22,33% za Montelukast u odnosu na 32,40% za placebo, vrijeme za oporavak u roku od 5% početnog EFV1, u proučavanju 12. 64. Uključivanje djece u dobi od 6 do 14 godina (maksimalno smanjenje OF1 18,27% u odnosu na 26,11%; vrijeme za oporavak unutar 5% od početnog OFV1 17,76 min u odnosu na 27,98 min).

U bolesnika osjetljivih na aspirinu koji su primali trenutnu terapiju inhalacijskim i/ili oralnim kortikosteroidima, liječenje Montelukastom u usporedbi s placebom rezultiralo je značajnim poboljšanjem kontrole astme (promjena u početnom PEF1 je 8,55% u odnosu na 1.74% i promjena smanjenja ukupnog β-agonista.

Farmakokinetika

Montelukast se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Nakon primjene 10 mg tableta prekrivenih filmom kod odraslih na praznom želucu, prosječna maksimalna koncentracija (CMAX) u plazmi postignuta je nakon 3 sata (TMAX). Prosječna bioraspoloživost tijekom oralne primjene je 64%. Unos redovne hrane nije utjecao na bioraspoloživost i CMAX tijekom oralne primjene. Sigurnost i učinkovitost potvrđeni su u kliničkim ispitivanjima s 10 mg tableta prekrivenih filmskom obrokom bez obzira na vrijeme obroka.

Za tablete za žvakanje od 5 mg, CMAX kod odraslih dosegnut je 2 sata nakon gutanja na prazan želudac. Prosječna oralna bioraspoloživost je 73% i smanjuje se na 63% ako se uzima sa standardnim obrokom.

Distribucija

Više od 99% Montelukasta veže se na proteine u plazmi. Količina raspodjele Montelukasta u stacionarnoj fazi prosječno je 8 do 11 litara. U studijama štakora koji su koristili radioaktivno označen Montelukast, prolazak kroz krvno-moždanu barijeru bio je minimalan. Pored toga, koncentracije materijala označenog radioizotopom u svim ostalim tkivima 24 sata nakon primjene doze također su bile minimalne.

Metabolizam

Montelukast se aktivno metabolizira. U studijama s terapijskim dozama, koncentracije montelukastnih metabolita u plazmi u ustaljenom stanju nisu određene kod odraslih i bolesnika s dojenčadi.

Citokrom P450 2C8 je glavni enzim u metabolizmu Montelukasta. Osim toga, citohromi CYP 3A4 i 2C9 igraju manju ulogu u metabolizmu Montelukasta, iako itrakonazol (inhibitor CYP WA4) nisu promijenili farmakokinetičke parametre Montelukasta u zdravih dobrovoljaca koji su primali 10 MG montelukasta. Prema rezultatima in vitro studija koje koriste mikrosome ljudske jetre, terapeutske koncentracije montelukasta ne inhibiraju citokrome P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Sudjelovanje metabolita u terapijskom djelovanju Montelukasta je minimalno.

Povlačenje

Proizvodnja Montelukasta u plazmi kod zdravih odraslih volontera u prosjeku je 45 ml/min. Nakon oralne primjene Montelukasta označenog izotopom, 86% se izlučuje s izmetom u roku od 5 dana i manje od 0,2% s urinom. Zajedno s usmenom bioraspoloživošću Montelukasta, to ukazuje da su Montelukast i njegovi metaboliti gotovo u potpunosti izlučeni žučom.

Farmakokinetika u različitim skupinama bolesnika

Za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Studije koje uključuju bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom nisu provedene. Budući da se Montelukast i njegovi metaboliti izlučuju žučom, prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ne smatra se potrebnim. Ne postoje podaci o farmakokinetici Montelukasta u bolesnika s jakom jetrenom disfunkcijom (više od 9 bodova na skali djece-puha).

Prilikom uzimanja visokih doza Montelukasta (20 i 60 puta doza preporučene odraslima) primijećeno je smanjenje koncentracije teofilina u plazmi. Taj se učinak ne primjećuje pri uzimanju preporučene doze od 10 mg jednom dnevno.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na komponente ljekovitih proizvoda. Djeca mlađa od 15 godina (za dozu od 10 mg).

Nuspojave singulara

Montelukast je ocijenjen u kliničkim ispitivanjima:

• 10 mg tablete prekrivenih filmom - u oko 4.000 bolesnika s astmom u dobi od 15 godina i starije;
• 10 mg tablete prekrivenih filmom - kod otprilike 400 bolesnika s astmom i sezonskim alergijskim rinitisom u dobi od 15 godina i starijih;
• 5 mg tablete za žvakanje - u otprilike 1.750 bolesnika s astmom u dobi od 6 do 14 godina.

U kliničkim ispitivanjima često su zabilježene sljedeće nuspojave (≥ 1/100 do & lt; 1/10) u bolesnika liječenih Montelukastom i s većom frekvencijom nego u bolesnika liječenih placebom.

Tablica 1

Klase organskih sustava	Odrasli pacijenti i Djeca stara 15 godina (Dvije studije od 12 tjedana; n = 795)
Živčani sustav	Glavobolja
Poremećaji gastrointestinalnog trakta (git)	Trbušna bol

Tijekom kliničkih ispitivanja, sigurnosni profil se nije mijenjao tijekom dugotrajnog liječenja malog broja odraslih pacijenata u trajanju od 2 godine i djece u dobi od 6 do 14 godina u trajanju od 12 mjeseci.

Razdoblje nakon tržišta

Nuspojave reakcije prijavljene u razdoblju nakon tržišta navedene su prema klasama organskog sustava i koriste se određene izraze u tablici 2.. Učestalost se utvrđuje prema podacima o relevantnim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 2

Klasa organskih sustava	Štetne reakcije	Frekvencija*
Infekcije i zaraze	Infekcije gornjeg dišnog trakta †	Vrlo često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Tendencija povećanja krvarenja.	Rijetko
	Trombocitopenija	Vrlo rijetko
Imunološki sustav	Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju	Rijetko
	Eozinofilna infiltracija jetre	Vrlo rijetko
Na mentalnoj strani	Poremećaji spavanja, uključujući noćne more, nesanicu, somnambulizam, anksioznost, uznemirenost, uključujući agresivno ponašanje ili neprijateljstvo, depresiju, psihomotornu hiperaktivnost (uključujući razdražljivost, nemir, nemir, drhtanje §)	Rijetko
	Poremećaj deficita pažnje, oštećenje pamćenja, tikovi.	Rijetko
	Halucinacije, dezorijentacija, samoubilačke misli i ponašanje (suicidalnost), opsesivno-kompulzivni poremećaj, disfemija	Vrlo rijetko
Živčani sustav	Vrtoglavica, pospanost, parestezija/hipoestezija, napadaji	Rijetko
Na stranu srca	Palpitacija	Rijetko
Respiratorni sustav, organi prsnog koša i medijastina.	Krvarenje iz nosa	Rijetko
	Churg-Stross sindrom (vidi odjeljak "Pojedinosti o primjeni"), plućna eozinofilija	Vrlo rijetko
Gastrointestinalni poremećaji	Proljev ‡, mučnina ‡, povraćanje ‡	Često
	Suha usta, dispepsija.	Rijetko
Hepatobiliarni sustav	Povećanje transaminaza u serumu (ALT, AST)	Često
	Hepatitis (uključujući holestatsku, hepatocelularnu i miješanu bolest jetre)	Vrlo rijetko
Koža i potkožna tkiva	Osip ‡	Često
	Hematom, košnice, svrbež.	Rijetko
	Angioedem	Rijetko
	Nodularni eritem, multiformni eritem	Vrlo rijetko
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva	Artralgija, mialgija, uključujući grčeve mišića	Rijetko
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Enuresis kod djece	Rijetko
Opći poremećaji i nuspojave uzrokovane uzimanjem lijeka	Pireksija ‡	Često
	Astenija/umor, slabost, edem	Rijetko
*Učestalost je definirana prema učestalosti izvještaja u bazi podataka o kliničkim ispitivanjima: vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do & lt; 1/10), rijetki (≥ 1/1000 do & lt; 1/100), rijetko (≥ 100 do & lT; 1/1/1/1/1/10), † Ova nuspojava zabilježena je s učestalošću "vrlo česta" u bolesnika koji su koristili Montelukast i u bolesnika koji su primali placebo tijekom kliničkih ispitivanja. ‡ Ova nuspojava zabilježena je s učestalošću "često" u bolesnika koji su koristili Montelukast, kao i u bolesnika koji su primali placebo tijekom kliničkih ispitivanja. § Rijetko.

Predozirati

Nisu dostupne posebne informacije o liječenju predoziranja s singulair. U studijama kronične astme Montelukast je primijenjen u dozama do 200 mg/dan odraslim pacijentima 22 tjedna, a u kratkoročnim studijama - do 900 mg/dan u trajanju od oko tjedan dana, bez klinički značajnih nuspojava.

Zabilježeno je akutno predoziranje sa Singulairom u uporabi nakon marketinga i u kliničkim studijama. Uključili su primjenu lijeka kod odraslih i djece u dozama većim od 1000 mg (otprilike 61 mg/kg kod djeteta starog 42 mjeseca). Dobiveni klinički i laboratorijski podaci bili su u skladu s sigurnosnim profilom u bolesnika i djece. U većini slučajeva predoziranja nisu zabilježene nuspojave. Najčešće opažene nuspojave bile su u skladu sa sigurnosnim profilom ljekovitih proizvoda singulaira i uključivale su: bol u trbuhu, somnolencija, žeđ, glavobolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.

Nije poznato je li Montelukast izlučuje peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Singulair se može primijeniti zajedno s drugim lijekovima koji se obično koriste za profilaksu ili dugoročno liječenje astme. U studiji interakcije lijekova i lijeka, preporučena klinička doza Montelukasta nije imala važan klinički učinak na farmakokinetiku sljedećih ljekovitih proizvoda: teofilin, prednizon, prednizolon, oralni kontracepcijski konstruktivi (etinilestradiol/norethindron 35/1), teroksin, digoksin, diginenIn, diginen, diginen.

U bolesnika koji istodobno uzimaju fenobarbitalu, područje pod krivuljom koncentracije i vremena (AUC) za Montelukast smanjeno je za oko 40%. Budući da se Montelukast metabolizira CYP ZA4, 2C8 i 2C9, treba biti oprezan, posebno kod djece, ako se Montelukast primjenjuje istodobno s induktorima CYP Za4, 2C8 i 2C9, npr. Fenitoin, fenobarbital i rifampicin.

Studije in vitro pokazale su da je Montelukast snažan inhibitor CYP 2C8. Međutim, podaci iz kliničke studije interakcije lijekova koji uključuju Montelukast i rosiglitazon (marker supstrat; metaboliziran CYP 2C8) pokazali su da Montelukast nije inhibitor CYP 2C8 in vivo. Dakle, Montelukast ne utječe na metabolizam lijekova koji su metabolizirani ovim enzimom (npr. Paklitaksel, rosiglitazon i repaglinid).

U in vitro studijama, nađeno je da je Montelukast supstrat CYP 2C8 i u manjoj mjeri 2C9 i 3A4. U studiji kliničke interakcije lijekova koja je uključivala Montelukast i Gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sistemsku izloženost Montelukast-a 4,4 puta. U istodobnoj upotrebi s gemfibrozilom ili drugim CYP 2C8 inhibitorima doza prilagođavanje Montelukasta nije potrebna, ali liječnik bi trebao uzeti u obzir povećani rizik od nuspojava.

Prema rezultatima in vitro studija, ne očekuje se da će se pojaviti klinički važne interakcije s manje moćnim inhibitorima CYP 2C8 (npr. Trimethoprim). Istodobna primjena montelukasta s itrakonazolom, snažnim inhibitorom CYP 3A4, nije dovela do značajnog povećanja sistemskog izlaganja Montelukasta.

Uvjeti skladištenja

Čuvajte u originalnom paketu na temperaturi koja ne prelazi 30 ° S.

Držite izvan dosega djece.

Posebne upute

Pacijente treba upozoriti da se Singulair za oralnu upotrebu nikada ne koristi za liječenje akutnih napada astme i da uvijek trebaju nositi odgovarajuću hitnu medicinu sa sobom. U akutnom napadu treba upotrijebiti kratkotrajni β-agonisti. Pacijenti bi trebali što prije konzultirati svog liječnika ako zahtijeva više kratkih β-agonista nego inače.

Terapija udisanim ili oralnim kortikosteroidima ne smije se naglo zamijeniti za Montelukast.

Nema dokaza da se doza oralnih kortikosteroida može smanjiti istodobnom uporabom Montelukasta.

Neuropsihijatrijske reakcije poput promjena u ponašanju, depresije i samoubilalnosti zabilježene su u bolesnika svih dobnih skupina koji su uzimali Montelukast (vidi odjeljak nuspojave). Manifestacije mogu biti ozbiljne i mogu trajati ako liječenje nije prekinuto. Stoga bi uporabu Montelukasta trebalo prekinuti ako se pojave neuropsihijatrijski simptomi. Pacijenti i/ili skrbnici trebali bi biti budni na neuropsihijatrijske reakcije i prijaviti svog liječnika ako se dogodi promjene u ponašanju.

U izoliranim slučajevima, pacijenti koji su primali anti-astmatične agense, uključujući Montelukast, mogu imati sistemsku eozinofiliju, ponekad zajedno s kliničkim manifestacijama vaskulitisa, takozvanim sindromom Churg-Strossa, liječenih sistemskom kortikosteroidnom terapijom. Takvi su slučajevi obično (ali ne uvijek) povezani sa smanjenjem doze ili povlačenjem kortikosteroidnog sredstva. Mogućnost da se antagonisti leukotrijskih receptora mogu povezati s pojavom sindroma Churg Strossa ne može se odbiti ili potvrditi. Kliničari bi trebali imati na umu mogućnost pacijenata koji imaju eozinofiliju, vaskulitički osip, pogoršavajući plućni simptomi, srčane komplikacije i/ili neuropatija. Pacijenti koji razvijaju takve simptome treba ponovno procijeniti i pregledati njihov režim liječenja.

Liječenje Montelukastom sprječava da bolesnici s astmom ovisne o aspirinu koriste aspirin ili druge nesteroidne protuupalne lijekove.

Bolesnici s rijetkim nasljeđenim stanjima kao što su netolerancija na galaktozu, nedostatak laktaze Lapp ili malabsorpcija glukoze-galaktoze ne bi trebali koristiti ovaj lijek.

Lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, što znači da je gotovo bez natrija.

Koristite tijekom trudnoće ili dojenja.

Trudnoća. Studije na životinjama ne pokazuju štetne učinke na trudnoću ili embrionalni/fetalni razvoj.

Dostupni podaci iz objavljenih prospektivnih i retrospektivnih kohortnih studija o upotrebi montelukasta u trudnica koje su ocjenjivale značajne urođene malformacije u djece nisu utvrdile rizik povezan s uporabom lijeka. Dostupne studije imaju metodološka ograničenja, uključujući male veličine uzoraka, u nekim slučajevima retrospektivno prikupljanje podataka i nespojive usporedne skupine.

Singulair treba koristiti tijekom trudnoće samo ako je očito potrebno.

Dojenje. Studije na štakorima pokazale su da Montelukast prelazi u mlijeko. Nije poznato je li Montelukast izlučen majčinim mlijekom kod žena.

Singulair se može koristiti tijekom dojenja samo ako se smatra bezuvjetno potrebnim.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri pokretanju motoričkog transporta ili drugih mehanizama.

Ne očekuje se da će Montelukast utjecati na pacijentovu sposobnost vožnje motornih vozila ili drugih mehanizama. Međutim, zabilježeno je vrlo rijetko pospanost ili vrtoglavica.

Rok trajanja

3 godine.

Ne koristite ljekoviti proizvod nakon datuma isteka naznačenog na paketu.