Sredstva za smirenje

Trankilizatori su klasa lijekova koja je u početku ujedinjavala sredstva prvenstveno namijenjena liječenju simptoma anksioznosti i poremećaja spavanja. Odsutnost antipsihotičkog učinka i sposobnost izazivanja ekstrapiramidalnih poremećaja u rasponu psihofarmakološke aktivnosti poslužila je kao osnova za njihovu izolaciju od drugih psihotropnih lijekova. Što se tiče kemijske strukture, trankvilizatore uglavnom predstavljaju derivati benzodiazepina, glicerola, trioksibenzojeve kiseline; derivati azapirona i niz drugih kemijskih spojeva.

Mehanizam djelovanja derivata benzodiazepina

Mehanizam djelovanja derivata benzodiazepina postao je poznat 1977. godine, kada su otkriveni i lokalizirani benzodiazepinski receptori u središnjem živčanom sustavu, koji su izravno povezani s GABA-om, jednim od glavnih inhibitora neurotransmiterskih sustava. Kada se GABA veže na svoje receptore, otvaraju se kloridni ionski kanali i oni ulaze u neuron, što formira njegovu otpornost na pobuđenje. GABA je aktivna uglavnom u sljedećim dijelovima mozga: zvjezdastim interneuronima u korteksu hemisfera, striatalnim aferentnim putevima globus pallidusa i substantia nigra te Purkinjeovim stanicama malog mozga. Benzodiazepinski trankvilizatori imaju GABAergičko djelovanje, tj. stimuliraju proizvodnju ovog neurotransmitera i olakšavaju GABAergičko prienošenje na pre- i postsinaptičkoj razini.

Klinički učinci derivata benzodiazepina

Klinički učinci derivata benzodiazepina uključuju 6 glavnih: trankvilizirajući ili anksiolitički, sedativni, centralni mišićni relaksant, antikonvulzivni ili antikonvulzivni, hipnotički ili hipnotički, vegetativno stabilizirajući i 2 opcionalna: timoanaleptički, antifobni. Stupanj izražavanja različitih učinaka u spektru psihotropne aktivnosti različitih derivata benzodiazepina nije isti, što tvori individualni profil određenog lijeka.

Primjena derivata benzodiazepina preporučljiva je kod fenomena maladaptacije uzrokovanih anksioznošću. Primjena ovih lijekova ne preporučuje se u slučajevima kada je težina anksioznosti niska i ne prelazi normalan odgovor na stresnu situaciju. U terapiji situacijske, akutno razvijene anksioznosti, prednost se daje lijekovima niske potencije s dugim poluživotom, što smanjuje rizik od ovisnosti o lijekovima i simptoma odvikavanja, posebno diazepamu (ne više od 30 mg/dan). Trajanje tečaja određeno je vremenom izloženosti stresnom faktoru koji je pridonio razvoju anksioznosti. U liječenju anksioznosti u kontekstu somatskih bolesti koriste se isti lijekovi.

Najizraženiji učinak benzodiazepinskih derivata u liječenju napadaja panike opaža se pod uvjetom da ih ne prate trajne reakcije izbjegavanja situacije od strane pacijenata. Brzi početak anksiolitičkog učinka omogućuje potpuno ublažavanje napadaja panike ili njegovu prevenciju ako se lijek uzme neposredno prije situacijski značajnog događaja. S obzirom na visoku učestalost recidiva, većini pacijenata propisuje se kombinirana terapija ili primjena nekoliko lijekova sa sekvencijalnom promjenom tijekom tečaja. Unatoč relativno većoj sigurnosti lijekova dugog djelovanja, njihova terapijska doza može biti toliko visoka da će izazvati pretjerani sedativni učinak. U prisutnosti simptoma depresije u strukturi paničnog poremećaja, antidepresivi se koriste u kombiniranoj terapiji, dajući prednost selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i norepinefrina.

U liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja, koji prema različitim podacima ima veći stupanj komorbiditeta s velikim depresivnim poremećajem nego s drugim anksioznim poremećajima, ciljani simptomi su klinički fenomeni anksioznosti specifični za ovu nozologiju poput mišićne napetosti, hiperaktivnosti autonomnog živčanog sustava i povećane razine budnosti. U većini slučajeva ove patologije, derivati benzodiazepina koriste se zajedno sa SSRI-ima i antidepresivima dvostrukog djelovanja (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina). Štoviše, i kod monoterapije derivatima benzodiazepina i kod kombinirane primjene, učinkovitost i sigurnost su veće kod produljenih lijekova s dugim poluživotom. Naprotiv, kod upotrebe potentnih lijekova s kratkim T1/2 (na primjer, alprazolam), povećava se rizik od ovisnosti o lijekovima i recidiva anksioznosti u intervalima između doza. Preporučljivo je koristiti 15-30 mg/dan diazepama ili drugog lijeka u ekvivalentnoj dozi. U pravilu, dugotrajna terapija (6 mjeseci ili više) je učinkovita i sigurna kod većine pacijenata, iako dozu lijeka treba smanjiti, prateći moguću pojavu simptoma anksioznosti.

Derivati benzodiazepina ne smatraju se lijekovima izbora u liječenju jednostavnih fobija u svim slučajevima osim anticipatorne anksioznosti, kada se diazepam (10-30 mg/dan) može koristiti za suzbijanje fobijskih podražaja. Bihevioralno orijentirana psihoterapija vjerojatno bi trebala biti osnova liječenja ove patologije.

U liječenju opsesivno-kompulzivnih poremećaja, derivati benzodiazepina su manje učinkoviti od SSRI-a i selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i norepinefrina u kombinaciji s psihoterapijom.

Somatoformni poremećaji koji se javljaju kao izolirana disfunkcija određenih organa podliježu terapiji derivatima benzodiazepina samo ako se uzme u obzir izravan utjecaj tih sredstava na različite vegetativne i algične komponente patološkog stanja. Štoviše, učinkovitost derivata benzodiazepina značajno je veća kod vodećih vegetativnih simptoma nego kod izoliranih algičnih simptoma.

Unatoč široko rasprostranjenoj kliničkoj primjeni derivata benzodiazepina u depresivnim stanjima, njihova vlastita antidepresivna aktivnost je niska čak i u slučajevima gdje je anksioznost jasno prisutna u kliničkoj slici (anksiozno-depresivni poremećaji). Kod takvih pacijenata, derivati benzodiazepina trebaju se koristiti samo kao istodobna terapija za pojačavanje djelovanja antidepresiva. Drugim riječima, terapija anksiozne depresije započinje primjenom antidepresiva i, tijekom razdoblja potrebnog za razvoj njihovog terapijskog učinka, dodatno se propisuje kura trankvilizatora u trajanju od 1-4 tjedna. Posebno mjesto u terapiji depresivnih poremećaja zauzimaju nesanice otporne na terapiju antidepresivima. U takvim slučajevima indicirana je dulja primjena derivata benzodiazepina (diazepam, fenazepam u prosječnim terapijskim dozama).

U slučajevima hipertimije i plitke manije, primjena derivata benzodiazepina pomaže u smanjenju poremećaja nesanice, razdražljivosti, ljutnje i osjećaja fizičke nelagode povezanih s maničnim afektom.

U liječenju shizofrenije, trankvilizatori se koriste u kompleksnim psihotropnim učincima kao pomoćna sredstva namijenjena ublažavanju psihotične anksioznosti i smanjenju manifestacija neuroleptičke akatizije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika derivata benzodiazepina

Većina benzodiazepina se potpuno apsorbira kada se uzima oralno, a vršne koncentracije ovih spojeva u plazmi postižu se unutar nekoliko sati. Metabolička pretvorba derivata benzodiazepina odvija se u jetri pod djelovanjem citokroma P450 (CYP) 3A4, 3A7 i CYP 2C19. Većina lijekova u ovoj skupini (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoksid) tvori aktivne metabolite, što značajno povećava njihovo vrijeme poluraspada. Spojevi koji ne tvore aktivne metabolite (oksazepam, lorazepam) odmah se vežu na glukuronsku kiselinu i brzo se eliminiraju iz tijela, što objašnjava njihovu znatno bolju podnošljivost i manji rizik od interakcija lijekova. Na temelju trajanja vremena poluraspada, derivati benzodiazepina dijele se na lijekove dugog djelovanja (T1/2 više od 20 sati): klordiazepoksid, diazepam i medazepam; brzog djelovanja (T1/2 manje od 5 sati); srednjeg djelovanja (T1/2 od 5 do 20 sati); lorazepam, bromazepam, oksazepam itd.

Karakteristike trankvilizatora derivata benzodiazepina

Znak	Kratkodjelujući derivati benzodiazepina	Derivati benzodiazepina dugog djelovanja
Potencija	Visok	Nisko
Učestalost primjene tijekom dana	4 puta dnevno (svakih 4-6 sati)	2 ili 1 put dnevno
Pojava anksioznosti u intervalima između doza	Često	Rijetko
Kumulacija	Minimalno ili nikakvo	Tipično za većinu lijekova
Sedacija	Odsutno ili blago izraženo	Blaga do umjerena težina
Obnova stanja tjeskobe	Često	Rijetko
Rizik od razvoja ovisnosti	Visoko	Manji
Vrijeme pojave simptoma odvikavanja	1-3 dana	4-7 dana
Trajanje sindroma odvikavanja	2-5 dana	8-15 dana
Težina sindroma odvikavanja	Izraženo	Blaga do umjerena težina
Pojava paradoksalnog djelovanja	Često	Rijetko
Nastanak anterogradne amnezije	Često	Rijetko
Intramuskularna injekcija	Brza apsorpcija	Spora apsorpcija
Rizik od komplikacija kod intravenske primjene	Manji	Visoko s mlaznim ubrizgavanjem
Prisutnost aktivnih metabolita	Ništa ili minimalno	Veliki broj

Klasifikacija trankvilizatora

Glavne skupine trankvilizatora, podijeljene prema mehanizmu djelovanja, prikazane su u tablici.

Klasifikacija trankvilizatora prema mehanizmu djelovanja (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mehanizam djelovanja	Predstavnici
Tradicionalni anksiolitici
Izravni agonisti GABAA-benzodiazepinskog receptorskog kompleksa	Derivati benzodiazepina: s pretežnim djelovanjem samog anksiolitičkog učinka (klordiazepoksid, diazepam, fenazepam, oksazepam, lorazepam itd.); s pretežno hipnotičkim učinkom (nitrazepam, flunitrazepam); s pretežno antikonvulzivnim djelovanjem (klonazepam)
Lijekovi s različitim mehanizmima djelovanja	Pripravci različitih struktura: mebikar, meprobamat, benaktizin, benzoklidin itd.
Novi anksiolitici
Parcijalni agonisti GABA-benzidiazepinskog receptora, tvari s različitim afinitetom za podjedinice benzodiazepinskog receptora i GABA receptora	Abekarnil, imidazoliridini (alidem, zolidem), imidazobenzodiazepini (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Endogeni regulatori (modulatori) GABA-benzodiazepinskog receptorskog kompleksa	Fragmenti endosepina (posebno DBI - inhibitor vezanja diazepama), derivati beta-karbola (ambokarb, karbacetam), nikotinamid i njegovi analozi

[ 10 ], [ 11 ]

Anksiolitici koji nisu benzodiazepinski

Unatoč činjenici da derivati benzodiazepina zauzimaju vodeće mjesto u pogledu stupnja proučavanja i širine primjene, u medicinskoj praksi koriste se i drugi anksiolitici.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) je domaći farmakološki lijek iz skupine anksiolitika, prvi svjetski selektivni lijek protiv anksioznosti iz nebendiazepinske serije. Afobazol je lišen nuspojava derivata benzodiazepina: hipnosedativnog djelovanja, mišićnog relaksantnog učinka, poremećaja pamćenja itd.

Afobazol ima anksiolitički učinak s aktivirajućom komponentom, koji nije praćen hipnosedativnim učincima (sedativni učinak afobazola detektiran je u dozama koje 40-50 puta premašuju ED50 za anksiolitički učinak). Lijek nema svojstva relaksacije mišića, negativan utjecaj na pamćenje i pažnju; ne stvara se ovisnost o lijeku niti se razvija sindrom odvikavanja. Smanjenje ili uklanjanje anksioznosti (zabrinutost, loši osjećaji, strahovi, razdražljivost), napetosti (plašljivost, plačljivost, osjećaj nemira, nemogućnost opuštanja, nesanica, strah), a time i somatskih (mišićni, senzorni, kardiovaskularni, respiratorni, gastrointestinalni simptomi), vegetativnih (suha usta, znojenje, vrtoglavica) i kognitivnih (poteškoće s koncentracijom, oslabljeno pamćenje) poremećaja opaža se nakon 5-7 dana liječenja afobazolom. Maksimalni učinak javlja se do kraja 4 tjedna liječenja i traje u postterapijskom razdoblju u prosjeku 1-2 tjedna.

Lijek je indiciran za uporabu u liječenju neurotskih poremećaja. Posebno je preporučljivo propisati Afobazol osobama s pretežno asteničnim osobinama ličnosti u obliku anksiozne sumnjičavosti, nesigurnosti, povećane ranjivosti i emocionalne labilnosti, sklonosti emocionalno-stresnim reakcijama.

Afobazol je netoksičan (LD50 kod štakora je 1,1 g, a ED50 0,001 g). Poluvrijeme eliminacije afobazola pri oralnoj primjeni je 0,82 h, prosječna maksimalna koncentracija (Cmax) je 0,130±0,073 μg/ml, a prosječno vrijeme zadržavanja lijeka (MRT) je 1,60±0,86 h. Afobazol se intenzivno distribuira po dobro vaskulariziranim organima. Uzima se oralno nakon obroka. Optimalna pojedinačna doza lijeka je 10 mg, dnevna doza je 30 mg, podijeljena u 3 doze tijekom dana. Trajanje liječenja lijekom je 2-4 tjedna. Po potrebi se doza može povećati na 60 mg/dan.

Benzoklidin inhibira aktivnost kortikalnih neurona i retikularne formacije moždanog debla, smanjuje ekscitabilnost vazomotornog centra i poboljšava moždanu cirkulaciju. Ovaj lijek se koristi za liječenje anksioznih poremećaja, uključujući anksiozno-depresivna stanja (osobito blaga i ona povezana s insuficijencijom moždane cirkulacije). Osim toga, benzoklidin se propisuje starijim pacijentima s aterosklerozom s cerebralnim poremećajima, arterijskom hipertenzijom i paroksizmalnom tahikardijom.

Hidroksizin je blokator središnjih M-kolinergičkih receptora i H1 receptora. Izražen sedativni i umjereni anksiolitički učinak povezan je sa supresijom aktivnosti nekih subkortikalnih struktura središnjeg živčanog sustava. Hidroksizin karakterizira prilično brz razvoj anksiolitičkog djelovanja (tijekom prvog tjedna liječenja), odsutnost amnestičkog učinka. Za razliku od benzodiazepina, kod dulje upotrebe hidroksizin ne uzrokuje ovisnost, a nisu zabilježeni ni sindromi odvikavanja ni povratni simptomi.

Benaktizin je derivat difenilmetana, anksiolitički učinak lijeka posljedica je reverzibilne blokade središnjih M-kolinergičkih receptora. Zbog izraženog učinka na središnje kolinergičke strukture, benaktizin se klasificira kao središnji antikolinergik. Učinak na središnji živčani sustav klinički se očituje smirujućim učinkom, suzbijanjem konvulzivnog i toksičnog učinka antikolinesteraze i kolinomimetičkih tvari, pojačanim djelovanjem barbiturata i drugih hipnotika, analgetika itd. Trenutno, zbog dostupnosti učinkovitih trankvilizatora, kao i zbog neželjenih nuspojava povezanih s djelovanjem sličnim atropinu (suha usta, tahikardija, midrijaza itd.), benaktizin se praktički ne koristi kao anksiolitik.

Predstavnici treće generacije anksiolitika su buspiron, oksimetiletilpiridin sukcinat (meksidol) itd. Anksiolitički učinak meksidola povezan je s njegovim modulirajućim učinkom na membrane, uključujući GABA receptorski kompleks, a očituje se poboljšanjem sinaptičkog prijenosa.

Buspiron je djelomični agonist serotoninskih receptora, ima visoki afinitet za serotoninske 5-HT1a receptore. Mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen. Poznato je da buspiron smanjuje sintezu i oslobađanje serotonina, aktivnost serotonergičnih neurona, uključujući i u dorzalnoj raphe nucleus. Osim toga, selektivno blokira (antagonist) pre- i postsinaptičke D2-dopaminske receptore (umjeren afinitet) i povećava brzinu ekscitacije dopaminskih neurona srednjeg mozga. Neki podaci ukazuju na to da buspiron utječe na druge neurotransmiterske sustave. Učinkovit je u liječenju miješanih anksiozno-depresivnih stanja, paničnih poremećaja itd. Anksiolitički učinak razvija se postupno, pojavljuje se nakon 7-14 dana i doseže maksimum nakon 4 tjedna. Za razliku od benzodiazepina, buspiron nema sedativni učinak, ne utječe negativno na psihomotorne funkcije, ne uzrokuje toleranciju, ovisnost o lijekovima i simptome odvikavanja te ne pojačava učinke alkohola.

Osim lijekova koji pripadaju anksiolitičkoj skupini, lijekovi drugih farmakoloških skupina imaju antianksiozni učinak u različitom stupnju: neki TNF-adrenoblokatori (propranolol, oksprenolol, acebutolol, timolol itd.), alfa-adrenomimetici (klonidin). Dakle, propranolol je učinkovit u liječenju anksioznih stanja povezanih s hiperreaktivnošću simpatičkog živčanog sustava i praćenih izraženim somatskim i vegetativnim simptomima, klonidin ima sposobnost smanjenja somatovegetativnih manifestacija kod sindroma odvikavanja od ovisnosti o opijatima.

Trenutno se nastavlja intenzivna potraga za novim lijekovima s anksiolitičkim djelovanjem, a istovremeno sigurnijim i učinkovitijim od postojećih lijekova. Probir derivata benzodiazepina usmjeren je na identifikaciju najselektivnije djelujućih lijekova s najizraženijim anksiolitičkim djelovanjem uz minimalne nuspojave. Potraga se provodi i među tvarima koje utječu na serotonergički prijenos, antagonistima ekscitacijskih aminokiselina (glutamat, aspartat) itd.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Nuspojave lijekova za smirenje

U ranoj fazi terapije, najznačajnijim učinkom smatra se sedativni učinak, koji sam od sebe nestaje unutar nekoliko tjedana razvojem anksiolitičkog učinka. Također, pri primjeni standardnih doza lijekova, zbog individualne osjetljivosti, mogu se javiti konfuzija, ataksija, agitacija, egzaltacija, prolazna hipotenzija, vrtoglavica i gastrointestinalni poremećaji.

Mentalna dezinhibicija je najozbiljnija nuspojava derivata benzodiazepina, koju karakteriziraju neprijateljstvo, disforija i gubitak kontrole nad vlastitim postupcima. Vodeća uloga alkohola u njihovom razvoju dokazana je kada se koristi zajedno s derivatima benzodiazepina. Učestalost ovih poremećaja je manja od 1%.

Kognitivno oštećenje opaža se kod pacijenata koji dugo uzimaju minimalne terapijske doze derivata benzodiazepina. Smanjuje se kvaliteta vizualno-prostornih aktivnosti i pogoršava se pažnja. U pravilu, sami pacijenti to ne primjećuju.

Predoziranje trankvilizatorima

Nema zabilježenih slučajeva smrtonosnog predoziranja. Čak i kod injekcije velikih doza, oporavak nastupa prilično brzo i bez teških posljedica. U kombinaciji s velikim dozama depresora CNS-a drugih skupina, težina intoksikacije u većoj mjeri ovisi o vrsti i količini prateće tvari nego o koncentraciji derivata benzodiazepina u krvi.

Prilikom propisivanja derivata benzodiazepina, posebna se pozornost posvećuje osobinama osobnosti i profilu ponašanja pacijenta, što pomaže u izbjegavanju slučajeva zlouporabe ovih lijekova.

Karakteristike osoba koje uzimaju benzodiazepinske trankvilizatore za liječenje i koriste te lijekove u nemedicinske svrhe

Osobe koje uzimaju derivate benzodiazepina u terapijske svrhe	Osobe koje uzimaju derivate benzodiazepina u toksikomanske svrhe
Češće žene u dobi od 50 godina i starije	Najčešće muškarci u dobi od 20 do 35 godina
Derivati benzodiazepina uzimaju se prema receptu i pod nadzorom liječnika za određenu bolest.	Uzimaju derivate benzodiazepina prema liječničkom receptu ili bez recepta, ali ne za određenu bolest, već samostalno propisuju lijekove za sebe u svrhu umjetne stimulacije.
Obično se uzima samo u propisanim dozama. Uzimaju se samo derivati benzodiazepina.	Prekoračenje preporučenih doza Obično se zlouporablja nekoliko lijekova, pri čemu se derivati benzodiazepina uzimaju u kombinaciji s alkoholom, narkoticima itd.
Tolerancija se obično ne razvija	Tolerancija se obično brzo razvija, a pacijenti su skloni povećavati dozu kako bi postigli željeni učinak.
Opterećeni su sedativnim učinkom derivata benzodiazepina. Rijetko uzimaju diazepam u dozama većim od 40 mg/dan (ili druge ekvivalentne lijekove i doze). Rizik od razvoja izraženog sindroma odvikavanja je beznačajan. Uzimanje lijekova ne uzrokuje značajne somatske ili socijalne probleme. Ne pokušavaju ilegalno nabaviti lijekove.	Nastoje pojačati sedativni učinak derivata benzodiazepina. Često uzimaju diazepam u dozi od 80-120 mg/dan ili više. Često imaju teški sindrom odvikavanja. Upotreba droga dovodi do zdravstvenih i socijalnih problema. Često ilegalno nabavljaju lijekove i recepte za njih.

Sindrom odvikavanja

Svi derivati benzodiazepina mogu uzrokovati sindrom odvikavanja u različitom stupnju. Ovo patološko stanje se obično manifestira u obliku različitih gastrointestinalnih poremećaja, hiperhidroze, tremora, konvulzija, tahikardije, pospanosti, vrtoglavice, cefalgije, hiperakuzije, razdražljivosti.

U nekim slučajevima, s naglim prekidom terapije, primjećuju se teški simptomi poput teške i dugotrajne depresije, akutno razvijajućih psihotičnih stanja, halucinacija, opistotonusa, horeoatetoze, mioklonusa, deliričnog stanja s katatonskim epizodama itd.

Sindrom odvikavanja je rijedak ako tijek terapije derivatima benzodiazepina ne prelazi 3-4 tjedna. Fenomeni odvikavanja također uključuju takozvane interdozne simptome ili simptome proboja - ponovno pojavljivanje simptoma između doza derivata benzodiazepina (prilagođeno prema podacima Američkog udruženja psihijatara, 1990.). Prilikom prekida liječenja derivatima benzodiazepina važno je slijediti sljedeće osnovne preporuke.

• Razviti jasnu shemu za terapijsku upotrebu lijeka kako bi se izbjegla njegova zlouporaba.
• Važno je pravilno razmotriti ravnotežu između koristi i mogućih negativnih aspekata liječenja.
• Postupno smanjite dozu, pažljivo prateći moguće simptome odvikavanja.
• Riješite pitanje alternativnog liječenja (psihoterapija, bihevioralna terapija ili lijekovi).
• Potrebno je održavati duh suradnje u odnosu s pacijentom kako bi se ojačala suradljivost.

Opća preporuka za smanjenje dnevne doze derivata benzodiazepina kako bi se izbjegla pojava sindroma odvikavanja je mogućnost prilično brzog smanjenja za 50% doze koju pacijent uzima; međutim, naknadno smanjenje treba provoditi sporije (za 10-20% nove doze svakih 4-5 dana).