Smirenje

Tranquilizers su klasa lijekova koji su u početku kombinirali lijekove osmišljene prvenstveno za liječenje anksioznosti i poremećaja spavanja. Odsutnost antipsihotičkog učinka u rasponu psihofarmakološke aktivnosti, kao i sposobnost izazivanja ekstrapiramidnih poremećaja, poslužila je kao osnova za njihovu izolaciju od drugih psihotropnih lijekova. Prema kemijskoj strukturi, sredstva za smirenje uglavnom su predstavljena benzodiazepinskim derivatima, glicerolom, trihidroksibenzojevom kiselinom; derivati azapiron i brojni drugi kemijski spojevi.

Mehanizam djelovanja derivata benzodiazepina

Mehanizam djelovanja benzodiazepina postao poznat 1977., kada su vidljivi i lokalizirana u CNS-benzodiazepinske receptore koji su izravno povezani s GABA - jedan od glavnih inhibitora neurotransmitera sustava. Kad se GABA kombinira sa svojim receptorima, otvore se kanali klorskih iona i ulaze u neuronsku mrežu, koja tvori otpor prema ekscitaciji. GABA je aktivna prvenstveno u slijedećim područjima mozga: zvjezdastih internuncial neurona u cerebralnom korteksu, striatuma aferentnih putevi globus pallidus i substantia nigra, cerebelarnim Purkinjeovim stanicama. Benzodiazepinski prekvalifikatori posjeduju GABAergično djelovanje, tj. Stimuliraju proizvodnju ovog neurotransmitera i olakšavaju GABA-ergički prijenos na pre- i postsinaptičkim razinama.

Klinički učinci benzodiazepinskih derivata

Klinički učinci benzodiazepina uključuje glavni 6: anksiolitičku i umirujuće, sedativ, centralno opuštanje mišića, antikonvulziv ili antikonvulzant, hipnotički ili nezreo i 2 vegetostabiliziruyuschy opcija: timoanaleptichesky, anksiolitički. Ozbiljnosti različitih učinaka spektra psihotropnih djelovanja različitih derivata benzodiazepina varira, koji generira pojedinačni profil lijeka.

Upotreba benzodiazepinskih derivata je poželjno u slučajevima neusklađenosti uzrokovane anksioznosti. Svrha ovih lijekova nije preporučljiva u slučajevima kada je težina anksioznosti niska i ne prelazi normalni odgovor na stresnu situaciju. Terapije situacijski koji su razvili akutne tjeskobe, prednost se daje nizkopotentnym lijekovi s dugog poluživota, što smanjuje rizik od ovisnosti o drogama i povlačenje simptoma, osobito diazepam (ne više od 30 mg / dan). Trajanje tečaja određuje se vremenom izlaganja faktoru stresa koji je pridonio razvoju anksioznosti. U liječenju anksioznosti kod somatskih bolesti koriste se ti lijekovi.

Najznačajniji učinak benzodiazepinskih derivata u terapiji napadaja panike je opažen pod uvjetom da ne prate trajne reakcije izbjegavanja stanja pacijenata. Brzi napad anksiolitičkog učinka omogućuje potpuno zaustavljanje napada panike ili ga sprječava u slučaju uzimanja lijeka neposredno prije situacijski značajnog događaja. S obzirom na visoku učestalost recidiva, većina pacijenata propisuje kombiniranu terapiju ili uporabu nekoliko lijekova uz slijedni pomak tijekom tečaja. Unatoč relativno visokoj sigurnosti dugotrajnih lijekova, njihova terapijska doza može biti toliko visoka da će uzrokovati pretjeranu sedaciju. U prisutnosti simptoma depresije u strukturi paničnog poremećaja u kombiniranoj terapiji koriste se antidepresivi, preferirajući selektivne inhibitore ponovnog unosa serotonina i norepinefrina.

U liječenju općeg poremećaja anksioznosti, koji po različitih izvora ima viši stupanj komorbiditeta s velikim depresivnim poremećajem, nego s drugim Anksiozni poremećaji, kao ciljane simptomi su kao specifični za ovu nauke o bolestima kliničke pojave anksioznosti, napetosti mišića, hiperaktivnost autonomnog nervnog sistema i povećana razina budnosti. U većini slučajeva to patologija benzodiazepin derivati koriste zajedno sa SSRI antidepresivima i dvostrukim djelovanjem (selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina). Osim toga, kao monoterapija benzodiazepina i korištenja kombinirane sigurnosti i visokog djelotvornosti za produljeno lijek s polu-života. Za razliku ,, kada se koristi snažne lijekove s kratkim T1 / 2 (npr alprazolam) povećan rizik od ovisnosti o drogama i recidiva anksioznosti kod između prijeme. Preporučljivo je koristiti 15-30 mg dnevno diazepama ili drugog lijeka u ekvivalentnoj dozi. U pravilu, dugotrajnog liječenja (6 mjeseci i duže) je siguran i učinkovit u većine bolesnika, iako dozu treba smanjiti za kontrolu moguću pojavu simptoma anksioznosti.

Derivati benzodiazepina u terapiji jednostavnih fobija se u svim slučajevima ne smatraju lijekom, osim očekivanja anksioznosti, kada je moguće upotrijebiti diazepam (10-30 mg / dan) kao suprotnost fobičnim stimulansima. Osnova liječenja ove patologije vjerojatno bi trebala biti psihoterapija usmjerena na ponašanje.

U liječenju opsesivno-kompulzivnih poremećaja, derivati benzodiazepina su manje učinkoviti od SSRI i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina u kombinaciji s psihoterapijom.

Somatoformni poremećaji, koji proizlaze iz izolirane disfunkcije pojedinih organa, podvrgavaju se terapiji benzodiazepinskim derivatima samo uzimajući u obzir izravni utjecaj tih lijekova na različite vegetativne i alginske komponente patološkog stanja. A učinkovitost benzodiazepinskih derivata znatno je viša s vodećim vegetativnim simptomima nego s izoliranim algijskim simptomima.

Unatoč raširenom kliničkoj upotrebi benzodiazepina u depresivnih stanja vlastitog antidepresivno djelovanje je niska, čak iu slučajevima kada se alarm stchotlivo predstavila kliničku sliku (anksioznost-depresivni poremećaj). U takvim pacijentima, derivati benzodiazepina trebaju se koristiti samo kao istodobna terapija kako bi se poboljšala aktivnost antidepresiva. Drugim riječima, terapija anksiozne depresije počinje korištenjem antidepresiva i za vrijeme koje je potrebno za razvoj njihovog terapeutskog učinka, dodatno je propisivalo tijek umirujućih lijekova koji traju 1-4 tjedna. Zasebno mjesto u terapiji depresivnih poremećaja zauzima disfomi, otporni na antidepresivnu terapiju. U takvim slučajevima je indicirana dugotrajna primjena derivata benzodiazepina (diazepam, fenazepam u prosječnim terapeutskim dozama).

U pojavi hipertenzije i plitke manije, imenovanje benzodiazepinskih derivata potiče smanjenje poremećaja insomnija koji prate maničan utjecaj, razdražljivost, ljutnju i senzacije tjelesne nelagode.

U liječenju shizofrenije, smirujuće sredstvo se koristi u kompleksnim psihotropnim učincima kao pomoćnim lijekovima osmišljenim za ublažavanje psihotične anksioznosti i za smanjenje manifestacija neuroleptičke akatije.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetika derivata benzodiazepina

Većina benzodiazepina potpuno se apsorbira kada se uzima oralno, a koncentracija vrha u krvnoj plazmi tih spojeva javlja se u roku od nekoliko sati. Metabolička konverzija derivata benzodiazepina javlja se u jetri pod djelovanjem citokroma P450 (CUR) ZA4, ZA7 i CYP2S19. Većina lijekova u ovoj skupini (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoksid) tvore aktivne metabolite, što značajno povećava njihov poluživot. Spojevi koji ne tvore aktivnih metabolita (oksazepam, lorazepam), izravno vezan na glukuronske kiseline i brzo izbrisani iz tijela, što objašnjava zašto je znatno bolju podnošljivost i manji rizik od interakcije lijekova. Za vrijeme trajanja poluživota benzodiazepin derivati su podijeljeni u formulacijama s dugim djelovanjem (T1 / 2): 20 h klordiazepoksid, diazepam i medazepam; brzo djelovanje (T1 / 2 manje od 5 sati); prosječno trajanje djelovanja (T1 / 2 od 5 do 20 sati); lorazepam, bromazepam, oksazepam i drugi.

Karakterizacija smirivanja benzodiazepinskih derivata

Znak	Derivati benzodiazepina kratkog trajanja	Benzodiazepinski derivati dugog trajanja
Moć	Visok	Nizak
Frekvencija recepcije tijekom dana	4 puta dnevno (svaka 4-6 sati)	2 ili 1 puta dnevno
Pojava anksioznosti u intervalima tereta između prijema	čest	Rijedak
Kumulacija	Minimalno ili odsutno	Karakterističan je za većinu lijekova
Umirenje	Nedostaje ili malo izražen	Umjerena do umjerena težina
Ponovno stanje alarma	Vrlo često	Rijetko
Rizik od nastanka ovisnosti	Visok	Blagi
Vrijeme pojavljivanja znakova povlačenja	1-3 dana	4-7 dana
Trajanje sindroma povlačenja	2-5 dana	8-15 dana
Ozbiljnost sindroma povlačenja	Izražen	Umjerena do umjerena težina
Početak paradoksalnog djelovanja	čest	Rijedak
Stvaranje anterogradne amnezije	Vrlo često	Rijetko
Intramuskularna injekcija	Brzo apsorpcija	Spora apsorpcija
Rizik od komplikacija s intravenskom primjenom	Blagi	Visoko s ubrizgavanjem mlaza
Prisutnost aktivnih metabolita	Ne ili minimalno	Velik broj

Razvrstavanje smirivača

Glavne skupine umirujućih sredstava, podijeljene prema mehanizmu njihovog djelovanja, dane su u tablici.

Razvrstavanje miroljubivaca mehanizmom djelovanja (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mehanizam djelovanja	Predstavnici
Tradicionalni anksiolitici
Izravni agonisti kompleksa GABA-benzodiazepin receptora	Benzodiazepinski derivati: s prevladavanjem stvarnog anksiolitičkog djelovanja (klordiazepoksid, diazepam, fenazepam, oksazepam, lorazepam, itd.); s većinom tableta za spavanje (nitrazepam, flunitrazepam); s prevladavanjem antikonvulzivnog djelovanja (klonazepam)
Pripreme različitih mehanizama djelovanja	Pripreme različitih struktura: mebikar, meprobamat, benaktizin, benzoklidin itd.
Novi anksiolitici
Djelomični agonisti receptora GABA-benzodiazepina, tvari s različitim tropizmom na podjedinice benzodiazepinskog receptora i GABA receptora	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogeni regulatori (modulatori) kompleksa GABA-benzodiazepinskog receptora	Fragmenti endozina (naročito inhibitor vezanja DBI-Diazepam, inhibitor vezanja diazepama), beta karbolinski derivati (ambokarb, karbacetam), nikotinamid i njegovi analozi

[10], [11],

Anksiolitici serije nonbenzodiazepina

Unatoč činjenici da derivati benzodiazepina zauzimaju položaj izvrsnosti u stupnju proučavanja i širini uporabe, drugi se anksiolitici također koriste u medicinskoj praksi.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - Domaće farmakološko priprema anksiolitici grupe, prvi svjetski selektivnog nebendiazepinovogo serije anksiolitik droga. Afobazol bez nuspojava benzodiazepina: gipnosedativny akcije miorelaksiruyuschego učinak, poremećaji pamćenja, i drugi.

Afobazol posjeduje anksiolitički djelovanje s aktivirajućim komponente ne prati gipnosedativny učinke (sedativni učinak afobazola otkriven u dozama od 40-50 puta veća od ED50 za anksiolitičkog učinka). Lijek nema svojstva relaksacije mišića, negativan učinak na pamćenje i pokazatelje pozornosti; nema ovisnosti o drogama i sindrom povlačenja se ne razvija. Smanjenje ili uklanjanje anksioznost (zabrinutost, foreboding, strah, razdražljivost), napetost (plašljivost, tearfulness, anksioznost, nemogućnost opuštanje, nesanica, strah), a time i somatski (mišićni, senzorni, kardiovaskularnih, respiratornog, gastrointestinalnog simptoma), autonomni (suha usta, znojenje, vrtoglavica) i kognitivne (poteškoće s koncentracijom, oslabljena memorija) kršenja opažene nakon 5-7 dana tretmana afobazole. Maksimalni učinak dolazi do kraja 4 tjedna liječenja i ostaje u post-terapijskom razdoblju u prosjeku 1-2 tjedna.

Lijek je indiciran za uporabu u terapiji neurotskih poremećaja. Osobito prikladno imenovanje afobazole osobe s pretežno asteničnih osobine ličnosti kao alarmantan sumnjičavost, nesigurnost, povećana osjetljivost i emocionalna nestabilnost, sklonost emocionalnim i stres reakcija.

Afobazol je netoksičan (LD50 kod štakora je 1,1 g s ED50 - 0,001 g). Poluživot afobazola gutanjem 0,82 h, srednja maksimalna koncentracija (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, prosječno vrijeme zadržavanja lijeka u organizmu (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol je intenzivno raspoređen na dobro vaskularizirane organe. Nanesite unutar sebe nakon jela. Optimalne pojedinačne doze lijeka - 10 mg, dnevni dodatak - 30 mg, raspoređene na 3 recepcije tijekom dana. Trajanje korištenja terapeutskog lijeka je 2-4 tjedna. Ako je potrebno, dozu lijeka može se povećati na 60 mg / dan.

Benzoklidin inhibira aktivnost kortikalnih neurona i retikularno stvaranje moždanog sustava, smanjuje ekscitabilnost vazomotornog centra, poboljšava cirkulaciju mozga. Ovaj lijek se koristi za liječenje anksioznih poremećaja, uključujući anksioznost-depresivne uvjete (osobito ne izražen i povezan s cerebralnom cirkulacijskom insuficijencijom). Dodatno, benzoklidin je propisan starijim bolesnicima s aterosklerozom s cerebralnim poremećajima, arterijskom hipertenzijom, paroksizmom tahikardije.

Hidroksisin je blokator središnjih M-kolinergičkih receptora i Hl receptora. Izraženo sedativno i umjereno anksiolitičko djelovanje povezano je s inhibicijom aktivnosti nekih subkortikalnih struktura središnjeg živčanog sustava. Za hidroksid je karakteriziran prilično brzim razvojem anksiolitičkog djelovanja (tijekom prvog tjedna liječenja), nedostatka amnestinalnog učinka. Za razliku od benzodiazepina s produljenom upotrebom hidroksizina ne uzrokuje ovisnost i ovisnost, nema znakova sindroma povlačenja i povlačenja.

Benactyzine - difenilmetan derivat, anksiolitički učinak lijeka uzrokovala reverzibilni blokadu središnjih M-kolinergičkih receptora. Zbog izrečene utjecajem središnje strukture holinoreaktivnye benactyzine pripadaju skupini središnjih antikolinergici. Učinci na središnji živčani sustav manifestiraju klinički smirujući učinak, inhibiciju konvulzivnih i toksičnih učinaka antikolinesteraza i holinomimetičkog agensa, pojačavanje djelovanja barbiturata i drugih hipnotici, analgetike, i drugi. Trenutno, zbog prisutnosti učinkovite anksiolitici, kao i zbog nepoželjnih nuspojava povezanih s atropin djelovanja (kserostomija, tahikardija, midrijaze i sur.), benactyzine praktično primijeniti kao anksiolitik.

Predstavnici III generacije anksiolitici -. Buspirone oksimetiletilpiridina sukcinat (meksidol) itd Anksioznost mexidol odnosu na njegovu modulira učinak na membranu, uključujući kompleks receptor GABA i očito poboljšanje u sinaptičke transmisije.

Buspiron je djelomični agonist serotoninskog receptora i ima visok afinitet za serotonin 5-HT1a receptore. Mehanizam djelovanja nije potpuno razumljiv. Poznato je da buspiron smanjuje sintezu i oslobađanje serotonina, aktivnost serotoninergičkih neurona, uključujući i dorzalnu jezgru šavova. Osim toga, selektivno blokira (antagonist) pre- i postsinaptičke receptore D2-dopamina (umjereni afinitet) i povećava brzinu pobuđivanja dopaminskih neurona u središnjem mozgu. Neki podaci upućuju na to da buspiron ima učinak na druge neurotransmiterske sustave. Djelotvoran u liječenju mješovitih anksiozno-depresivnih stanja, poremećaja panike i sl. Anksiolitički učinak se razvija postepeno, manifestira se nakon 7-14 dana i doseže maksimum nakon 4 tjedna. Za razliku od benzodiazepina, buspiron nema sedativni učinak, negativan učinak na psihomotorske funkcije, ne uzrokuje toleranciju, ovisnost o lijekovima i simptomi povlačenja, ne potiče učinke alkohola.

Osim lijekova pripadaju skupini anksiolitici, na različitim stupnjevima, su anksioliticima djelovanja droge drugih farmakoloških skupina: neki TNF blokatori (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), Agonista A-adrenergični (klonidin). Na primjer, propranolol je učinkovit u liječenju anksioznih stanja povezanih s pretjerane reaktivnosti simpatičkog živčanog sustava te je praćena jakom somatske i autonomne simptomi, klonidin ima sposobnost smanjenja somatovegetativnye manifestacije sindroma odvikavanja od ovisnosti opijatima.

Nastavlja se intenzivno traženje novih lijekova s anksiolitičkim učinkom i istovremeno sigurnije i učinkovitije od postojećih lijekova. Probiranje benzodiazepinskih derivata ima za cilj prepoznati najaktivnije lijekove s najizraženijim anksiolitičkim učinkom s minimalnim nuspojavama. Pretraga se također provodi između tvari koje utječu na serotoninergički prijenos, antagoniste ekscitacijskih aminokiselina (glutamat, aspartat) itd.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Nuspojave umirujućih sredstava

U ranoj fazi terapije, najznačajniji je sedativni učinak, koji sama nestaje u roku od nekoliko tjedana dok se anksiolitičko djelovanje razvija. Također, kada se koriste standardne doze lijekova zbog individualne osjetljivosti, mogu se pojaviti zbunjenost, ataksija, agitacija, uzvisina, prolazna hipotenzija, vrtoglavica i gastrointestinalni poremećaji.

Mentalna disinhibition je najozbiljnija nuspojava derivata benzodiazepina, karakterizirana neprijateljstvom, disforijom i gubitkom kontrole nad vlastitim djelovanjem. U svom razvoju je dokazana vodeća uloga alkohola u zajedničkoj uporabi s derivatima benzodiazepina. Učestalost tih poremećaja je manja od 1%.

Kršenje kognitivnih funkcija zabilježeno je kod pacijenata koji dugoročno imaju minimalne terapeutske doze benzodiazepinskih derivata. Kvaliteta vizualnih i prostornih aktivnosti je smanjena i pažnja je smanjena. U pravilu, sami pacijenti to ne osjećaju.

Predoziranje s umirujućim sredstvima

Slučajevi smrti u predoziranju nisu opisani. Čak i uz ubrizgavanje velikih doza, oporavak se brzo i bez ozbiljnih posljedica. S kombiniranim korištenjem velikih doza s lijekovima koji smanjuju središnji živčani sustav, druge skupine, težina opijenosti ovisi više o vrsti i količini popratnog nego o koncentraciji benzodiazepinskih derivata u krvi.

Prilikom imenovanja derivata benzodiazepina, posebna se pažnja posvećuje osobinama ličnosti i profilu ponašanja pacijenta, čime se izbjegava zlouporaba ovih lijekova.

Karakteristike osoba koje uzimaju benzodiazelinske smirujuće sredstvo za liječenje i uporabu tih lijekova u ne-medicinske svrhe

Osobe koje uzimaju benzodiazepinske derivate u terapeutske svrhe	Osobe koje uzimaju benzodiazepinske derivate toksikološke svrhe
Češće žene u dobi od 50 i više godina	Češće muškarci u dobi od 20 do 35 godina
Derivati benzodiazepina se daju prema receptu i pod nadzorom liječnika za određenu bolest	Prihvatiti derivate benzodiazepina kako ih propisuje liječnik ili bez recepta, ali ne i za određenu bolest, ali neovisno propisati lijekove u svrhu umjetne stimulacije
Obično samo prihvatiti e propisane doze prihvaćene samo benzodiazepina	Prekoračene preporučene doze Obično se zloupotrebljava nekoliko lijekova, dok se derivati benzodiazepina uzimaju u kombinaciji s alkoholom, narkoticima itd.
Tolerancija se obično ne formira	Tipično se brzo formira tolerancija, a pacijenti imaju tendenciju povećanja doze da bi se dobio željeni učinak
Opterećeni sedativno benzodiazepini rijetko diazepam u dozi većoj od 40 mg / dan (ili drugi lijekovi i doze ekvialentnye) Rizik odustajanja izrazio zanemarive pristupnih priprema ne uzrokuju značajne fizičke ili društvene probleme ne traži ilegalne recepte člana	Nastojati pojačati sedativni učinak benzodiazepina često se diazepam u dozi od 80-120 mg / dan ili više , često izražen sindrom povlačenje droga koje izazivaju ovisnost dovodi do zdravstvenih problema u socijalnoj sferi često uzmu formulacija i recepte za njih ilegalno

Sindrom povlačenja

Svi derivati benzodiazepina mogu, u različitim stupnjevima, uzrokovati simptome povlačenja. Da je patološko stanje se obično javlja u obliku različitih probavnih poremećaja, hiperhidroze, tremor, tahikardija, konvulzije, pospanost, vrtoglavica, cephalgia, hiperakuzija, razdražljivost.

U mnogim slučajevima, s oštrim uklanjanjem terapije, pojava takvih teških simptoma kao izražena i produljena depresija, akutni razvoj psihotičnih stanja, halucinacije, opisthotonus. Choreoathetosis, myoclonus. Delirious states with catatonic inclusions, itd.

Sindrom povlačenja rijetko se razvija, ako tijek terapije benzodiazepinskim derivatima ne prelazi 3-4 tjedna. Otkazivanjem pojave i uključuju tzv mezhdozovogo simptome ili proboj simptomi - Simptomi Nastavak između primanja benzodiazepina (Preuzeto iz podataka American Psychiatric Association, 1990). Kod prekida liječenja benzodiazepinskim derivatima važno je slijediti sljedeće osnovne smjernice.

• Razviti jasan obrazac terapeutske uporabe lijeka kako bi se izbjegla zlouporaba.
• Ispravno uzeti u obzir omjer koristi i moguće negativne aspekte liječenja.
• Postupno smanjite dozu pažljivo pratite pojavu mogućih simptoma povlačenja.
• Riješite problem alternativnog tretmana (psihoterapija, bihevioralna terapija ili uporaba droga).
• Potrebno je održati duh suradnje s pacijentom kako bi se ojačala usklađenost.

Opća preporuka za smanjenje dnevne doze benzodiazepinskih derivata da se isključi pojava sindroma povlačenja je mogućnost prilično brzog smanjenja od 50% unosa pacijenata; međutim, naknadno smanjenje treba biti sporije (10-20% nove doze svakih 4-5 dana).