Što uzrokuje Willebrandovu bolest?

Sada je utvrđeno da von Willebrandova bolest nije jedna bolest, već skupina povezanih hemoragijskih dijateza uzrokovanih poremećajem u sintezi ili kvalitativnim anomalijama von Willebrandovog faktora.

Nasljedna von Willebrandova bolest

Uzrok nasljedne von Willebrandove bolesti je polimorfizam gena koji kodira sintezu von Willebrandovog faktora. Nasljedna von Willebrandova bolest je najčešća hemoragijska bolest. Učestalost nositelja defektnog gena von Willebrandovog faktora u populaciji doseže 1 na 100 ljudi, ali samo 10-30% njih ima kliničke manifestacije. Prenosi se autosomno dominantnim ili recesivnim tipom i javlja se i kod djevojčica i kod dječaka.

Von Willebrandov faktor se eksprimira u endotelnim stanicama i megakariocitima. Sadržan je u alfa granulama trombocita, endotelnim stanicama, plazmi i subendotelnom matriksu. Von Willebrandov faktor sastoji se od polimera progresivno rastuće molekularne težine. Razlikuju se laki, srednji, teški i superteški multimeri s molekularnim težinama od približno 540 kDa za dimere do nekoliko tisuća kilodaltona za najveće multimere. Što je veća molekularna težina von Willebrandovog faktora, to je veći njegov trombogeni potencijal.

U hemostazi, von Willebrandov faktor igra dvostruku ulogu: posreduje u adheziji trombocita na subendotelne strukture i međusobnoj adheziji trombocita tijekom stvaranja tromba, te služi kao "nosač" faktora VIII u plazmi, značajno produljujući vrijeme njegove cirkulacije.

Stečena von Willebrandova bolest

Stečena von Willebrandova bolest je hemoragično stanje koje je laboratorijski i klinički slično poremećajima karakterističnim za kongenitalnu von Willebrandovu bolest. Ukupno je opisano oko 300 slučajeva stečene von Willebrandove bolesti. Kod djece se stečena von Willebrandova bolest razvija na pozadini bolesti srca, krvnih žila, vezivnog tkiva, sistemskih i onkoloških procesa.

Patogenetski mehanizmi nastanka nedostatka von Willebrandovog faktora:

• specifična antitijela na faktor VIII/von Willebrandov faktor;
• nespecifična antitijela koja tvore imunološke komplekse i aktiviraju uklanjanje von Willebrandovog faktora;
• apsorpcija von Willebrandovog faktora od strane stanica malignog tumora;
• povećana proteolitička razgradnja von Willebrandovog faktora;
• gubitak teških molekula von Willebrandovog faktora pod visokim smičnim naprezanjem u uvjetima aktivnog protoka krvi;
• smanjena sinteza ili oslobađanje von Willebrandovog faktora.

Klasifikacija i patogeneza von Willebrandove bolesti

Postoje tri vrste von Willebrandove bolesti:

1. Tip 1 - karakteriziran kvantitativnim smanjenjem sadržaja von Willebrandovog faktora u krvi različite težine;
2. Tip 2 - karakteriziran kvalitativnim promjenama von Willebrandovog faktora. Postoje četiri podtipa: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Tip 3 - gotovo potpuna odsutnost von Willebrandovog faktora u krvi.

Pseudo von Willebrandova bolest (trombocitni tip) nastaje zbog povećanog vezanja von Willebrandovog faktora za glikoprotein Ib-IX-V, što je povezano s promjenama u strukturi potonjeg. To dovodi do ubrzanog uklanjanja, prije svega, najmolekularnijih kompleksa von Willebrandovog faktora iz plazme i nesrazmjernog smanjenja njegove aktivnosti u usporedbi s antigenom. Uz bolest je moguća umjerena trombocitopenija. Pseudo von Willebrandova bolest je fenotipski slična von Willebrandovoj bolesti tipa 2B, ali se od nje razlikuje po lokalizaciji poremećaja. Za diferencijalnu dijagnozu potrebno je provesti RIPA s niskim koncentracijama ristomicina. U ovom testu s plazmom zdravog donora i trombocitima pacijenta, agregacija će se uočiti kod pacijenta s pseudo von Willebrandovom bolešću, a u studiji s trombocitima zdravog donora i plazmom pacijenta, agregacija će se uočiti kod pacijenta s von Willebrandovom bolešću (tip 2B).