Suvremeni pogled na patogenetske mehanizme hiperurikemije

Giht je sistemska tofačna bolest karakterizirana taloženjem kristala natrijevog monourata u raznim organima i tkivima te rezultirajućom upalom kod osoba s hiperurikemijom uzrokovanom čimbenicima okoliša i/ili genetskim čimbenicima. Patogeneza gihta temelji se na poremećaju metabolizma mokraćne kiseline (purina) i povećanju sadržaja mokraćne kiseline (MU) u krvi. Osnova metabolizma mokraćne kiseline je njezina hiperprodukcija i smanjeno izlučivanje bubrezima. Istodobno, samo 10% pacijenata s primarnim gihtom ima poremećaje samo endogenog stvaranja mokraćne kiseline. Kod ostalih pacijenata glavni čimbenik u nastanku hiperurikemije je poremećaj izlučivanja mokraćne kiseline bubrezima.

Osim oštećenja mišićno-koštanog sustava, giht karakterizira prisutnost visceralnih manifestacija, od kojih je jedna uratna nefropatija. Uratna nefropatija je varijanta kroničnog tubulointersticijskog nefritisa, karakterizirana nakupljanjem kristala mokraćne kiseline u intersticiju s razvojem sekundarnog upalnog procesa u njemu i oštećenjem epitela tubularnog aparata s kršenjem njegove funkcije i procesa reapsorpcije.

Transport mokraćne kiseline bubrezima je kaskada od četiri procesa: glomerularna filtracija, gotovo potpuna reapsorpcija filtrirane mokraćne kiseline, sekrecija i postsektorna reapsorpcija u proksimalnom tubulu. Urat nije vezan za proteine i stoga se slobodno filtrira u glomerulima. Brzina tubularne sekrecije je mnogo niža od brzine tubularne reapsorpcije, te je stoga doprinos izlučenog urata ukupnoj količini izlučenog urata malen. Gotovo 98-100% filtrirane mokraćne kiseline reapsorbira se u proksimalnom tubulu, nakon čega se 50% filtriranog urata resekretira, a zatim se reapsorbira gotovo 80% izlučenog urata, te se na kraju izluči oko 7-10% filtriranog urata. Faze reapsorpcije, sekrecije i postsektorne reapsorpcije odvijaju se u proksimalnom tubulu. Procese reapsorpcije i sekrecije provode specifične molekule (transporteri) smještene na četkastom rubu epitela proksimalnih tubula.

Većina uratnih transportera pripada OAT obitelji. Tubularnu reapsorpciju urata provodi organski anionski transporter (uratni anionski izmjenjivač) identificiran kao URAT1 (kodiran genom SLC22A12). Ovaj transporter prisutan je samo kod ljudi. Brojne studije, uključujući one provedene na osobama s obiteljskom hipourikemijom, ukazuju na mutaciju u genu SLC22A12 koji kodira URAT1 transporter. Utvrđeno je da ovi pacijenti praktički nemaju učinka probenecida i piridinamida (lijeka protiv tuberkuloze s antiurikozuričnim učinkom) na izlučivanje mokraćne kiseline.

Osim URAT1, postoje i drugi transporteri: URATv1, SLC5A8 kodirani natrij-ovisni kontratransporter, transporteri organskih aniona iz OAT porodice (OAT1 i OAT3, OAT2 i OAT4), ABCG2 (transporter urata u sabirnim tubulima), SLC2A3 (natrijev/fosfatni kontratransporter proksimalnih tubula). OAT2 i OAT4 nalaze se na apikalnoj membrani proksimalnih tubula OAT1 i OAT3 na njegovom bazolateralnom dijelu, njihova glavna funkcija je izmjena organskih aniona i bikarboksilata, ali istovremeno postoje podaci o njihovom utjecaju na transport urata.

URATv1 (OATv1), kasnije nazvan GLUT9, kodiran genom SLC2A9, je naponski ovisan transporter organskih iona, uglavnom glukoze i fruktoze, kao i transporter urata. Polimorfizam ovog gena povezan je s hipouricemijom, što je potvrđeno u genetskim studijama.

Manje su proučeni mehanizmi koji utječu na lučenje mokraćne kiseline. Poremećaj lučenja povezan je s promjenama u ATP-ovisnoj pumpi, mutacijama u genu MRP4 koji kodira stvaranje uromodulina (Tamm-Horsfallov protein, gen ABSG2). Točan mehanizam kojim uromodulin utječe na lučenje urata još uvijek nije poznat, možda je povezan s povećanjem reapsorpcije natrija u proksimalnim tubulima i mokraćne kiseline istovremeno.

Oštećeni bubrežni transporteri s povećanom reapsorpcijom mokraćne kiseline mogu dovesti do hiperurikemije i, u konačnici, gihta. Brojne studije o disfunkciji uratnih transportera identificirale su genetske mutacije, dok se većina tih studija usredotočila na prisutnost genetskih mutacija u uratnim transporterima u bolesnika s hipourikemijom, dok pitanje prisutnosti mutacija u bolesnika s hiperurikemijom ostaje manje proučeno. Značajni su podaci o aktivaciji URAT1 i GLUT9 transportera prehranom bogatom purinom, arterijskom hipertenzijom i lokalnom ishemijom, što zauzvrat uzrokuje povećanje reapsorpcije mokraćne kiseline. Postoje dokazi da je apikalna tubularna reapsorpcija urata i natrija putem URAT1 oštećena, s naknadnim razvojem hiperurikemije pod utjecajem dijabetičke ketoacidoze, intoksikacije etanolaminom, liječenja pirazinamidom, hiperinzulinemije i metaboličkog sindroma. Dakle, oštećeno bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline može biti sekundarni proces zbog oštećenja bubrežnog tubularnog aparata.

Rad tubularnog aparata kod pacijenata s gihtom može se procijeniti dnevnim izlučivanjem, klirensom, izlučenom frakcijom (EF), reapsorpcijom mokraćne kiseline, kalcija (Ca), fosfora (P) i izlučivanjem amonijaka. Štoviše, "standardni" pregled pacijenta ne dopušta prepoznavanje znakova bubrežne disfunkcije. Najjednostavnija i najpristupačnija metoda je procjena klirensa mokraćne kiseline s naknadnim preračunavanjem na površinu tijela. Naše studije kod pacijenata s gihtom pokazale su prilično visoku informativnost ovog testa za prepoznavanje znakova uratne nefropatije, tako da vrijednost klirensa mokraćne kiseline manja od 7 ml/min/1,73 m2 ima osjetljivost od 90% i specifičnost od 66%.

Poslijediplomska studentica Odjela za bolničku terapiju Khalfina Tamila Nilovna. Suvremeni pogled na patogenetske mehanizme hiperurikemije // Praktična medicina. 8 (64) prosinac 2012. / Svezak 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]