Hormonska terapija za rak prostate

Hormonska terapija za rak prostate propisuje se u ranim fazama bolesti, u slučaju recidiva, a također i mladim pacijentima i kao dio kombiniranog liječenja i kao neovisna metoda.

Već 1941. godine utvrđena je hormonska priroda raka prostate (PCa), budući da su kastracija i uvođenje estrogena usporili napredovanje metastatskih tumora. Od tada se antiandrogena terapija smatra osnovom za liječenje kasnih stadija PCa. Međutim, režimi i sheme liječenja nisu jasno definirani.

Iako hormonska terapija za rak prostate ima dobre simptomatske učinke, nije dokazano da utječe na preživljavanje.

Rast i funkcioniranje prostate zahtijevaju stimulaciju androgenima. Testosteron, koji nije kancerogen, pojačava proliferaciju tumorskih stanica. Većinu androgena proizvode testisi, a samo 5-10% androgena (androstendion, dehidroepiandrosteron, dehidroepiandrosteron sulfat) proizvode nadbubrežne žlijezde. Lučenje androgena regulira hipotalamičko-hipofizno-gonadalni sustav. Gonadotropin-oslobađajući hormon koji luči hipotalamus stimulira oslobađanje luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona iz prednje hipofize. Pod utjecajem luteinizirajućeg hormona, Leydigove stanice testisa sintetiziraju testosteron. U stanicama prostate, pod utjecajem 5α-reduktaze, on se transformira u dihidrotestosteron, koji premašuje testosteron u androgenoj aktivnosti za 10 puta. U perifernim tkivima, aromataza katalizira pretvorbu testosterona u estradiol, a oboje pruža negativnu povratnu informaciju, inhibirajući lučenje luteinizirajućeg hormona. U nedostatku androgena, stanice prostate podliježu apoptozi (programiranoj smrti). Antiandrogena terapija odnosi se na bilo koji tretman koji ometa djelovanje androgena.

Djelovanje androgena može se poremetiti potiskivanjem njihove sekrecije u testisima (kirurškom ili medicinskom kastracijom) ili blokiranjem androgenih receptora u prostati (korištenjem antiandrogena). Moguća je kombinacija ovih metoda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacije za hormonsku terapiju raka prostate

Indikacija	Opravdanje
Kastracija
Udaljene metastaze; postoje simptomi	Smanjenje simptoma i smanjenje rizika od teških komplikacija (kompresija leđne moždine, patološke frakture, opstrukcija mokraćnog sustava, ekstraosealne metastaze)
Udaljene metastaze; bez simptoma	Usporavanje napredovanja i sprječavanje povezanih simptoma i komplikacija
Metastaze u limfne čvorove	Produljenje preživljavanja i razdoblja bez recidiva
Lokalno uznapredovali tumori	Usporavanje napredovanja
Antiandrogeni
Kratki tečaj	Smanjenje rizika od pogoršanja na početku liječenja analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona
Monoterapija (nesteroidnim antiandrogenima)	Alternativa kastraciji za lokalno uznapredovale tumore

Kod udaljenih metastaza, medijan preživljavanja je 28-53 mjeseca, samo 7% pacijenata preživi 10 godina. Prognoza ovisi o početnoj razini PSA, Gleasonovom indeksu, broju metastaza i prisutnosti boli u kostima. Kod tumora T _3-4 M ₀ M ₀, medijan preživljavanja često prelazi 10 godina.

Kod dugotrajne hormonske terapije raka prostate, posebno kod relativno mladih pacijenata koji su spolno aktivni, podnošljivost liječenja je od ključne važnosti. U tom smislu, sve se više pozornosti posvećuje monoterapiji nesteroidnim androgenima (bikalutamid), koja omogućuje održavanje normalne razine testosterona i ima umjerene nuspojave.

Nuspojave dugotrajne antiandrogene terapije poznate su već dugo. Neke od njih smanjuju kvalitetu života (osobito kod mladih pacijenata), a u starijoj dobi pogoršavaju tijek popratnih bolesti.

Orhiektomija

Kirurška kastracija se još uvijek smatra "zlatnim standardom" s kojim se uspoređuju druge vrste hormonske terapije za rak prostate. Bilateralna orhiektomija smanjuje razinu testosterona za 95%, ali ne na nulu. Orhiektomija - regularna ili subkapsularna (uz očuvanje tunice albuginee i epididimisa) - jednostavna je operacija, praktički bez komplikacija i lako se izvodi u lokalnoj anesteziji. Glavni nedostatak orhiektomije je psihološka trauma, zbog koje neki muškarci nisu spremni pristati na takvu operaciju. Posljednjih godina orhiektomija se koristi rjeđe, što je posljedica rane dijagnoze i razvoja ne manje učinkovite medikamentozne kastracije.

Estrogeni kod raka prostate

Estrogeni potiskuju lučenje gonadotropin-oslobađajućeg hormona, ubrzavaju inaktivaciju androgena i, prema eksperimentalnim podacima, imaju izravan citotoksični učinak na epitel prostate. Obično se koristi dietilstilbestrol. Prije se preporučivalo propisivanje 5 mg/dan oralno, ali zbog stvaranja metabolita tijekom prvog prolaska kroz jetru, uzrokujući trombozu, često su se javljale kardiovaskularne komplikacije (glavni uzrok visoke smrtnosti). Bilo je pokušaja propisivanja dietilstilbestrola u dozama od 3 i 1 mg/dan. Po učinkovitosti bio je usporediv s orhiektomijom, ali rizik od komplikacija i dalje je bio znatno veći. U tom smislu, nakon otkrića antiandrogena i analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, dietilstilbestrol je izgubio svoju popularnost.

Tri su faktora odigrala ulogu u obnovljenom interesu za estrogene:

• estrogeni ne uzrokuju osteoporozu i kognitivno oštećenje (za razliku od analoga hormona koji oslobađa gonadotropin);
• učestalost remisija (smanjenje razine PSL-a) na pozadini upotrebe dietilstilbestrola i dietilstilbestrol difosfata doseže 86%;
• Otkriveni su estrogenski receptori uključeni u patogenezu tumora.

Kako bi se smanjile nuspojave estrogena na kardiovaskularni sustav, preporučuje se njihova parenteralna primjena (zaobilazeći jetru) i kombiniranje s kardioprotektorima. U skandinavskom ispitivanju koje je obuhvatilo 917 pacijenata i uspoređivalo učinkovitost intramuskularne primjene poliestradiol fosfata i flutamida s orhidektomijom ili terapijom triptorelinom, preživljavanje i rizik od smrti od kardiovaskularnih bolesti bili su isti, iako je poliestradiol fosfat puno češće uzrokovao kardiovaskularne komplikacije. Pri dodavanju niskih doza varfarina (1 mg/dan) ili acetilsalicilne kiseline (75-100 mg/dan) dietilstilbestrolu (1-3 mg/dan), rizik od kardiovaskularnih bolesti i plućne embolije ostao je visok.

Meta-analiza potvrdila je jednaku učinkovitost dietilstilbestrola i orhiektomije, ali nuspojave koje se javljaju čak i pri propisivanju niskih doza lijeka sprječavaju njegovu široku upotrebu. Zaključno, može se reći da su potrebna daljnja istraživanja za daljnju upotrebu estrogena kao hormonske terapije prve linije za rak prostate.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona u raku prostate

Analozi GnRH dugog djelovanja (buserelin, goserelin, leuprorelin i triptorelin) koriste se već oko 25 godina i trenutno su glavni oblik hormonske terapije za rak prostate.

Ovi lijekovi se primjenjuju jednom svakih 1, 2 ili 3 mjeseca. Stimuliraju receptore gonadotropin-oslobađajućeg hormona hipofize i uzrokuju kratkotrajno lučenje luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona i testosterona (2-3 dana nakon prve injekcije; trajanje djelovanja - do kraja prvog tjedna). Dugotrajno liječenje smanjuje broj receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona i u konačnici potiskuje proizvodnju gore navedenih hormona. Razina testosterona pada na razinu nakon kastracije nakon 2-4 tjedna, ali taj učinak je odsutan kod 10% pacijenata.

Prema meta-analizi, analozi GnRH su po učinkovitosti ekvivalentni orhiektomiji i dietilstilbestrolu. Neizravne usporedbe pokazuju da su svi lijekovi u ovoj skupini ekvivalentni.

Trenutno su analozi GnRH standardna vrsta hormonske terapije za rak prostate, jer nemaju nedostatke orhiektomije (operacija, psihološka trauma) i dietil esterola (kardiotoksičnost). Njihov glavni nedostatak je rizik od pogoršanja zbog kratkog oslobađanja testosterona: povećana bol u kostima, kompresija leđne moždine, opstrukcija uretre (do zatajenja bubrega), infarkt, plućna embolija (zbog povećanog zgrušavanja krvi). Međutim, velika većina pogoršanja javlja se u maloj skupini pacijenata (4-10%) s M1 tumorima _koji imaju masivne, klinički izražene metastaze na kostima. Mnogo češće se primjećuje samo asimptomatsko povećanje razine PSA ili patologija u scintigrafiji kostiju. Istodobna primjena antiandrogena značajno smanjuje rizik od pogoršanja, ali ga ne isključuje u potpunosti. Antiandrogeni se propisuju od dana primjene analoga hormona koji oslobađa gonadotropin i prekidaju se nakon 2 tjedna. Ako postoji rizik od kompresije leđne moždine, provodi se trenutno smanjenje testosterona pomoću orhiektomije ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona u raku prostate

Ovi lijekovi natječu se s gonadotropin-oslobađajućim hormonom za njegove receptore u hipofizi i odmah smanjuju razinu luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona i testosterona. Uz ovu važnu prednost, antagonisti nisu bez nedostataka; mnogi od njih uzrokuju po život opasne alergijske reakcije, a lijekovi dugog djelovanja nisu razvijeni.

Usporedba antagonista GnRH abareliksa s leuprorelinom i kombinacijom leuprorelina i bikalutamida pokazala je slično smanjenje razine testosterona i PSA (bez prolaznog porasta). Nuspojave (uključujući alergijske reakcije) usporedive su sa svim lijekovima. Dugoročni rezultati njihove primjene još nisu dobiveni. Abarelix je nedavno odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama, ali samo u slučajevima kada metastatski poremećaji onemogućuju druge tretmane.

Antiandrogeni za rak prostate

Antiandrogeni se natječu s testosteronom i dihidrotestosteronom za vezanje na androgene receptore, što dovodi do apoptoze tumorskih stanica. Postoje nesteroidni, ili čisti (nilutamid, flutamid, bikalutamid), i steroidni antiandrogeni (diproteron, megestrol, medroksiprogesteron). Ako prvi samo blokiraju androgene receptore i ne smanjuju razinu testosterona (ponekad se čak i malo povećava), potonji također imaju progestageni učinak, suzbijajući sekretornu aktivnost hipofize.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidni antiandrogeni

Steroidni antiandrogeni su sintetski analozi hidroksiprogestina, blokatora androgenih receptora. Osim toga, imajući progestageni učinak, potiskuju oslobađanje luteinizirajućih i folikulostimulirajućih hormona te inhibiraju funkciju nadbubrežne žlijezde. Megestrol u visokim dozama ima citotoksični učinak.

Smanjenje razine testosterona koje se javlja pri uzimanju steroidnih antiandrogena dovodi do impotencije, smanjenog libida, a ponekad i ginekomastije. Osim toga, moguće su disfunkcije jetre i kardiovaskularnog sustava (rizik od toga je čak 40% pri uzimanju ciproterona).

Ciproteron je prvi široko korišteni lijek u ovoj skupini. U jedinom ispitivanju koje ga je uspoređivalo s medicinskom kastracijom, preživljavanje je bilo značajno niže s ciproteronom nego s goserelinom.

Studija koja je uspoređivala monoterapiju s različitim antiandrogenima (EOCTC-30892) obuhvatila je 310 pacijenata i pokazala je slično preživljavanje s ciproteronom i flutamidom s medijanom praćenja od 8,6 godina.

Nesteroidni antiandrogeni

Terapija antiandrogenima moguća je u monoterapiji, jer je pacijenti bolje podnose nego kastraciju. Angioandrogeni ne smanjuju razinu testosterona, što sprječava slabost, osteoporozu i gubitak seksualne želje kod pacijenata.

Ginekomastija, bol u bradavicama i valungi javljaju se s jednakom učestalošću kod bikalutamida i flutamida, ali druge nuspojave su rjeđe kod bikalutamida nego kod flutamida.

Monoterapija flutamidom proučava se već više od dvadeset godina, ali nisu provedene studije koje bi odredile najučinkovitiju dozu lijeka. Aktivni metaboliti flutamida imaju poluživot od 5-6 sati, a za održavanje terapijskih koncentracija lijek se propisuje 3 puta dnevno (dnevna doza - 750 mg).

Glavna prednost flutamida je očuvanje erekcije kod 80% pacijenata. Međutim, nakon 7 godina od početka liječenja, ne više od 20% pacijenata može voditi spolni život.

Preživljavanje s monoterapijom flutamidom slično je onome s orhiektomijom ili kombiniranom hormonskom terapijom za rak prostate. Specifične nuspojave flutamida uključuju proljev i povišene jetrene enzime; zabilježeni su i smrtni slučajevi od zatajenja jetre.

Bikalutamid se u početku davao kao monoterapija u dozi od 50 mg/dan (često u kombinaciji s analozima GnRH), što je smanjilo preživljavanje za 3 mjeseca u usporedbi s kastracijom. U dozi od 150 mg/dan, bikalutamid dovodi do smanjenja razine PSA u istoj mjeri kao i kastracija, bez pogoršanja podnošljivosti. Monoterapija bikalutamidom (150 mg/dan) uspoređena je s kirurškom i medicinskom kastracijom u dva velika istraživanja koja su obuhvatila 1435 pacijenata.

Kod metastatskih tumora, bikalutamid je bio inferiorniji u odnosu na kastraciju, ali medijan preživljavanja razlikovao se za samo 6 tjedana. Dodatna analiza pokazala je da je kastracija bila učinkovitija samo kod pacijenata s vrlo visokim početnim razinama PSA (više od 400 ng/ml). Kod lokalno uznapredovalih tumora preživljavanje se nije značajno promijenilo.

Prema velikom ispitivanju (Early Prostate Cancer Programme), koje je obuhvatilo 8113 pacijenata bez udaljenih metastaza, dodavanje bikalugamida u dozi od 150 mg/dan standardnom liječenju (prostatektomija, radioterapija ili dinamičko promatranje) smanjilo je rizik od progresije ili relapsa za 42% (medijan vremena praćenja - 3 godine). Kada je medijan dosegao 5,4 godine, učinak bikalugamida kod lokalno uznapredovalih tumora postao je još izraženiji, ali kod pacijenata s lokaliziranim tumorima preživljavanje s bikalugamidom bilo je niže nego s placebom.

Dakle, bikalutamid u visokim dozama služi kao alternativa kastraciji kod lokalno uznapredovalih tumora, a u nekim slučajevima i kod metastatskih tumora, ali se ne propisuje za lokalizirane procese.

Kombinirana hormonska terapija za rak prostate

Kastracija smanjuje razinu testosterona za 95%, ali postoje nadbubrežni androgeni koji se u prostati pretvaraju u dihidrotestosteron. Dodavanje antiandrogena (kombinirana hormonska terapija ili maksimalna blokada androgena) može ukloniti taj učinak.

U usporedbi s kastracijom, kombinirana hormonska terapija za rak prostate povećava 5-godišnje preživljavanje za manje od 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kombinacija antiandrogena s finasteridom

Finasterid (inhibitor 5α-reduktaze) smanjuje razinu dihidrotestosterona u prostati, a antiandrogeni blokiraju vezanje potonjeg na receptore. Razina testosterona u krvi ostaje normalna, što poboljšava podnošljivost liječenja (održava se potencija). Kombinacija finasterida i androgena posebno je prikladna za one pacijente koji pridaju primarnu važnost kvaliteti života. Međutim, još nema dugoročnih rezultata ili podataka iz randomiziranih ispitivanja, pa je ovaj tretman eksperimentalan.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitentna hormonska terapija za rak prostate

Antiandrogena terapija nije u stanju eliminirati sve tumorske stanice i prije ili kasnije (nakon otprilike dvije godine) tumor razvija otpornost na hormonsku terapiju. Prema eksperimentalnim podacima, otpornost se može razviti vrlo rano zbog prilagodbe tumorskih matičnih stanica. Teoretski, ako se hormonska terapija prekine prije nego što se razviju rezistentne stanice, daljnji rast tumora bit će podržan samo hormonski ovisnim matičnim stanicama, a nastavak hormonske terapije ponovno će uzrokovati remisiju; stoga prekidi u hormonskoj terapiji mogu usporiti razvoj otpornosti. Osim toga, pacijenti će takvo liječenje bolje podnijeti. U preliminarnim ispitivanjima, intermitentna hormonska terapija za rak prostate imala je simptomatski učinak i smanjila razinu PSA u istoj mjeri kao i kontinuirana kombinirana hormonska terapija, ali randomizirana ispitivanja još nisu završena. Stoga, iako se ova metoda široko koristi u različitim skupinama pacijenata, ipak je treba smatrati eksperimentalnom.

Odgođena hormonska terapija za rak prostate

Do danas nije utvrđeno optimalno vrijeme za početak hormonske terapije, kao ni utjecaj njezina odgađanja (do pojave simptoma progresije) na kvalitetu života i preživljavanje kod neoperabilnih tumora.

Prema izvješću Ureda za poboljšanje kvalitete zdravstvene skrbi (SAD), rana hormonska terapija povećava preživljavanje samo u nekim slučajevima gdje je bila glavna metoda liječenja, ali općenito nema pouzdanih razlika. Neposredna hormonska terapija za rak prostate značajno je smanjila rizik od progresije i povezanih komplikacija, ali je imala mali učinak na preživljavanje. 5-godišnje preživljavanje i rizik od smrti od tumora nisu se značajno razlikovali, a 10-godišnje preživljavanje bilo je veće za samo 5,5%. S obzirom na ove podatke, Američko društvo za kliničku onkologiju ne daje preporuke o vremenu početka hormonske terapije. Prema brojnim ispitivanjima, istovremena i adjuvantna hormonska terapija na pozadini zračenja značajno produžuje vrijeme do progresije i preživljavanja u usporedbi sa zračenjem i odgođenom hormonskom terapijom u slučaju progresije bolesti.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Nuspojave antiandrogene terapije

Opis	Prevencija i liječenje
Kastracija
Gubitak seksualne želje, erektilna disfunkcija	Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (sildenafil), intrakavernozne injekcije, vakuumski uređaji
Valunzi (kod 55-80% pacijenata)	Dietilstilbestrol, ciproteron, venlafaksin, klonidin
Ginekomastija i bol u bradavicama (probavni stilbestrol - 49-80% pacijenata; kastracija - 10-20% pacijenata; kastracija + antiandrogeni - 50% pacijenata)	Profilaktičko zračenje, mastektomija, tamoksifen, inhibitori aromataze
Pretilost	Tjelesna aktivnost
Atrofija mišića	Tjelesna aktivnost
Anemija (teška - kod 13% pacijenata s kombiniranom hormonskom terapijom)	Epoetin-ß
Osteoporoza (osim dietilstilbestrola)	Tjelesna aktivnost kalcij, vitamin D, difosfonati
Smanjena inteligencija (osim dietilstilbestrola)	Tjelesna aktivnost, kalcij, vitamin D, difosfonati
Estrogeni
Kardiovaskularni poremećaji (infarkt miokarda, zatajenje srca, moždani udar, duboka venska tromboza, plućna embolija)	Parenteralna primjena antikoagulansa
Antiandrogeni
Steroidi smanjuju libido, erektilna disfunkcija, ginekomastija (rijetko)	Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (sildenafil), intrakavernozne injekcije, vakuumski uređaji, profilaktička radioterapija mastektomijom, tamoksifen, inhibitori aromataze
Nesteroidni: ginekomastija (49-66% pacijenata), bol u bradavicama (40-72%), valungi (9-13%)	Profilaktičko zračenje, mastektomija, inhibitori tamoksifen aromataze, dietilstilbestrol, ciproteron, venlafaksin, klonidin

Kvaliteta života tijekom hormonske terapije raka prostate nije dovoljno proučena. Prvi pokušaj dobivanja subjektivne procjene fizičkog stanja pacijenta napravio je D.A. Karnovski (1947.), koji je predložio indeks za procjenu kvalitete života kod pacijenata s rakom prostate. To je sažeti pokazatelj funkcije organa i sustava pacijenta, koji omogućuje objektivnu procjenu učinkovitosti i sigurnosti liječenja, a služi i kao prognostički kriterij za tijek raka prostate. Raspon gradacije je od 100% (normalno stanje, bez znakova ili simptoma bolesti) do 0 (smrt).

Kombinacija orhiektomije i flutamida pogoršava kvalitetu života u usporedbi s orhiektomijom i placebom, što je povezano s pojavom emocionalnih poremećaja i proljeva.

Hitna hormonska terapija za rak prostate (orhiektomija, analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona ili kombinirana terapija) pogoršava kvalitetu života u usporedbi s odgođenom terapijom zbog razvoja slabosti, emocionalnih poremećaja i smanjene učinkovitosti.

Kada se liječe analozima hormona koji oslobađa gonadotropin (bez obzira na stadij), pacijenti češće prijavljuju loše zdravlje, anksioznost i manju je vjerojatnost da će osjetiti pozitivan učinak liječenja nego nakon orhiektomije.

Pri usporedbi hormonske terapije za rak prostate (leuprorelin, goserelin ili ciproteron) i dinamičkog promatranja u kasnim stadijima bolesti, liječenje je češće uzrokovalo impotenciju i smanjenu inteligenciju, ali emocionalni poremećaji obično su uočeni na pozadini uzimanja ciprogerona®.

U randomiziranom ispitivanju koje je uspoređivalo učinkovitost bikalutamida i kastracije, procijenjena je kvaliteta života. Procijenjeno je deset parametara: seksualna želja, erekcija, performanse, raspoloženje, energija, komunikacija, ograničenje aktivnosti, bol, trajanje mirovanja u krevetu i opće dobro. Razdoblje promatranja bilo je jedna godina. I kod udaljenih metastaza i kod lokalno uznapredovalih tumora, bikalutamid je manje smanjio performanse i seksualnu želju nego kastracija. Dodatna analiza pokazala je da su pacijentice koje su bile seksualno aktivne prije studije češće održavale seksualnu želju i osjećaj vlastite privlačnosti tijekom uzimanja bikalutamida. Poznato je da motorička terapija bikalutamidom (za razliku od medikamentozne kastracije) pomaže u izbjegavanju razvoja osteoporoze. Najčešće nuspojave antiandrogena su ginekomastija i bol u bradavicama (kod 66 i 73% pacijentica tijekom uzimanja bikalutamida). Njihova pojava povezana je s kršenjem ravnoteže između androgena i estrogena u mliječnim žlijezdama. Pacijenti prilično lako podnose ove simptome i rijetko zahtijevaju prekid liječenja. Obično se zaustavljaju radioterapijom područja mliječne žlijezde, ponekad se provodi neposredno prije imenovanja antiandrogena.

Što se tiče isplativosti, orhiektomija je superiorna drugim metodama (osobito ako se izvodi kada se pojave simptomi povezani s metastazama). Pruža najdulje razdoblje relativno punog života. Najmanje povoljna metoda je kombinirana hormonska terapija, koja povećava preživljavanje kada se propiše i ekonomski je vrlo skupa.

U kasnim stadijima bolesti, hormonska terapija za rak prostate usporava napredovanje raka prostate, sprječava komplikacije i ima simptomatski učinak; povećanje preživljavanja nije dokazano. Orhiektomija i različite vrste kastracije lijekovima (analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona, dietilstilbestrol) jednako su učinkovite u ovom slučaju.

Kod lokalno uznapredovalih tumora, nesteroidni antiandrogeni kao monoterapija jednako su učinkoviti kao i kastracija.

Kombinacija kastracije i nesteroidnih antiandrogena (kombinirana hormonska terapija za rak prostate) neznatno povećava preživljavanje, ali je pacijentima teško podnošljiva.

Učinkovitost intermitentne hormonske terapije za rak prostate i kombinirane upotrebe antiandrogena s finasteridom nije dokazana.

U kasnijim fazama, trenutni početak hormonske terapije smanjuje rizik od progresije i povezanih komplikacija (u usporedbi s odgođenom hormonskom terapijom).

Praćenje tijekom hormonske terapije

Glavne indikacije za hormonsku terapiju su lokalno uznapredovali i metastatski tumori.

Promatranje se provodi radi procjene učinkovitosti liječenja, ispravnosti pridržavanja propisanih lijekova, otkrivanja nuspojava i propisivanja simptomatskog liječenja u slučaju progresije procesa. Potrebno je jasno definirati indikacije za dodatna istraživanja, budući da u mnogim slučajevima njihova provedba nije opravdana. Redoviti pregled je potreban u slučaju nastavka liječenja u slučaju progresije bolesti. Shema promatranja hormonske terapije raka prostate nije regulirana.

Razina PSA je prikladan marker za procjenu tijeka metastatskih tumora, pouzdaniji od aktivnosti kisele fosfataze. Mnoge studije posvećene su prognostičkoj vrijednosti početne razine i stopi smanjenja sadržaja PSA. Početna razina odražava prevalenciju procesa, ali s niskom diferencijacijom tumor ponekad ne proizvodi PSA. Trajanje remisije ne treba procjenjivati na temelju ovog pokazatelja.

Praćenje dinamike promjena razine PSA (apsolutne vrijednosti nakon 3 i 6 mjeseci, stopa smanjenja i minimalna razina) omogućuje nam procjenu učinkovitosti hormonske terapije za rak prostate. Razina PSA nakon 3 i 6 mjeseci odražava prognozu, iako se ne smatra apsolutnim kriterijem. Pacijenti s nultom razinom PSA imaju najveću šansu za stabilnu remisiju na pozadini hormonske terapije.

Nakon postizanja remisije, indicirano je redovito praćenje kako bi se otkrili simptomi progresije: u slučaju udaljenih metastaza, one se javljaju u prosjeku nakon 12-18 mjeseci. Sustavno određivanje koncentracije PSA omogućuje nam otkrivanje ranih znakova progresije procesa: razina PSA obično se povećava nekoliko mjeseci prije pojave simptoma. Međutim, sadržaj PSA ne odražava u potpunosti stanje tumora. Kod 15-34% pacijenata opaža se očita progresija uz normalnu razinu PSA. To se može objasniti činjenicom da smanjenje razine PSA tijekom liječenja nije uvijek proporcionalno smanjenju mase tumora. Osim toga, hormonska terapija za rak prostate povećava udio slabo diferenciranih stanica koje proizvode manje PSA.

Određivanje razine kreatinina omogućuje otkrivanje opstrukcije mokraćnog sustava, što zahtijeva nefrostomiju ili postavljanje stenta. Smanjenje koncentracije hemoglobina i povećanje aktivnosti jetrenih enzima mogu ukazivati na napredovanje procesa ili pojavu nuspojava, što će zahtijevati prekid liječenja (oštećenje jetre uzrokuju nesteroidni antiandrogeni lijekovi).

Treba uzeti u obzir da hormonska terapija za rak prostate dovodi do smanjenja razine hemoglobina u prosjeku za 20%.

Proučavanje aktivnosti alkalne fosfataze i njenog koštanog izoenzima može se koristiti za otkrivanje koštanih metastaza, budući da hormonska terapija ne utječe na ove pokazatelje. Treba uzeti u obzir da povećanje aktivnosti alkalne fosfataze može biti povezano s osteoporozom na pozadini nedostatka androgena. U takvim slučajevima potrebno je odrediti aktivnost koštane alkalne fosfataze.

Scintigrafija kostiju nije indicirana ako je razina PSA nepromijenjena i nema simptoma oštećenja kostiju, budući da je porast PSA pouzdaniji znak progresije. Osim toga, interpretacija rezultata scintigrafije može biti teška, a pojava novih žarišta ili povećanje starih u odsutnosti simptoma ne može biti osnova za promjenu liječenja.

Ako klinički ili laboratorijski podaci ukazuju na progresiju bolesti, preporučuje se rendgenska snimka prsnog koša, ultrazvuk jetre, bubrega i TRUS. U nedostatku simptoma, ove se studije ne provode. U slučaju otpornosti raka prostate na hormonsku terapiju, shema pregleda odabire se individualno.

Pregled se provodi 3 i 6 mjeseci nakon početka hormonske terapije:

• u odsutnosti ili prisutnosti udaljenih metastaza;
• otpornost na hormonsku terapiju za rak prostate.

Ako je liječenje učinkovito (smanjenje simptoma, zadovoljavajuće emocionalno stanje, dobra podnošljivost liječenja i pad razine PSA na manje od 4 ng/md), pregledi se provode svaka 3-6 mjeseci.

U slučaju monoterapije antiandrogenim lijekovima, opravdani su češći pregledi, jer s napredovanjem procesa njihovo otkazivanje može poboljšati stanje pacijenta.

Ako bolest napreduje i nema učinka od terapije, potrebno je izraditi individualni plan pregleda.

Kliničke smjernice za praćenje tijekom hormonske terapije

Kontrolni pregled se provodi 3 i 6 mjeseci nakon početka hormonske terapije za rak prostate. Uključuje mjerenje razine PSA, DRE i temeljitu analizu simptoma kako bi se utvrdila učinkovitost i nuspojave liječenja. Pregled se može nadopuniti određivanjem razine hemoglobina, kreatinina i aktivnosti alkalne fosfataze.

Plan pregleda određuje se individualno (uzimajući u obzir simptome, prognozu i vrstu liječenja).

Ako nema metastaza i liječenje je učinkovito, pregled se provodi svakih 6 mjeseci.

Napredak bolesti i nedostatak učinka zahtijevaju individualni plan pregleda.

Rendgenski pregled nije indiciran u odsutnosti simptoma progresije procesa.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]