Touretteov sindrom - liječenje

Prije svega, liječnik mora odlučiti je li liječenje Touretteovog sindroma indicirano za danu težinu simptoma. Ispitivanja lijekova za Touretteov sindrom komplicirana su valovitim tijekom s egzacerbacijama i remisijama, koji se ne moraju nužno javljati pod utjecajem lijekova. Kratkoročne fluktuacije u težini simptoma ne zahtijevaju nužno trenutne promjene u liječenju Touretteovog sindroma. Opći cilj liječenja je djelomično ublažavanje simptoma: potpuno suzbijanje tikova lijekovima je malo vjerojatno i povezano je s pojavom nuspojava.

Potrebni su posebni obrazovni programi za pacijenta, njegovu obitelj i školsko osoblje kako bi se potaknulo razumijevanje bolesti i razvoj tolerancije na simptome. Komorbidni poremećaji mogu biti glavni uzrok nelagode i oštećene socijalne prilagodbe. Adekvatno liječenje komorbidnih ADHD-a, OKP-a, anksioznosti i depresije ponekad smanjuje težinu tikova, vjerojatno zbog poboljšanja psihičkog stanja pacijenta i ublažavanja stresa.

Neuroleptici i drugi antidopaminergički agensi

Gotovo tri desetljeća, antagonisti dopaminskih D2 receptora poput haloperidola i pimozida bili su glavno sredstvo liječenja Touretteovog sindroma. U oko 70% pacijenata, ovi lijekovi u početku proizvode klinički značajnu supresiju tikova. Međutim, dugoročno praćenje pokazuje da samo manjina održava održivo poboljšanje. Dugi niz godina haloperidol je bio tretman izbora za Touretteov sindrom, dijelom zato što se pokazao uspješnim kod Touretteovog sindroma, a i zato što se smatrao sigurnijim od pimozida.

Touretteov sindrom se također liječi drugim učinkovitim antidopaminergičkim sredstvima, uključujući flufenazin i sulpirid, risperidon i tetrabenazin. Ohrabrujući rezultati postignuti su u otvorenim studijama s flufenazinom, fenotiazinskim neuroleptikom. Sulitirid, selektivni antagonist dopaminskih D2 receptora strukturno povezan s metoklopramidom, također je zabilježen kao učinkovit kod tikova. Međutim, nuspojave povezane s povećanom proizvodnjom prolaktina mogu postati značajan problem pri korištenju lijeka. Dvosmisleni rezultati dobiveni su u liječenju djece i adolescenata s Touretteovim sindromom tiapridom, koji je strukturno povezan sa sulpiridom. Tetrabenazin, koji iscrpljuje presinaptičke zalihe monoamina, bio je umjereno učinkovit kod Touretteovog sindroma u otvorenoj studiji. Međutim, uz njegovu upotrebu zabilježene su značajne nuspojave: parkinsonizam u 28,5% slučajeva i depresija u 15% slučajeva.

Nedavno je u praksu liječenja mentalnih bolesti uvedena nova generacija neuroleptika. Ova skupina uključuje klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin i ziprasidon. Liječenje Touretteovog sindroma klozapinom pokazalo se neučinkovitim, ali ohrabrujući rezultati dobiveni su u nekoliko otvorenih studija s risperidonom. Afinitet risperidona za dopaminske D2 receptore približno je 50 puta veći od klozapina. Učestalost ekstrapiramidnih nuspojava i tardivne diskinezije s risperidonom niža je nego s tipičnim neurolepticima. Međutim, komparativna studija učinkovitosti risperidona i drugih neuroleptika nije provedena. Stoga je trenutno glavna prednost risperidona njegova bolja podnošljivost i veća sigurnost.

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija pokazala je učinkovitost olanzapin iziprasidona kod Touretteovog sindroma. Trenutno nema studija o učinkovitosti kvetiapina kod Touretteovog sindroma, iako su neki liječnici izvijestili o uspjehu s njim. Međutim, ukupna uloga ovih atipičnih antipsihotika u liječenju Touretteovog sindroma ostaje nejasna.

Mehanizam djelovanja

Iako antipsihotici imaju složene učinke na mnoge vrste receptora koji pripadaju različitim neurotransmiterskim sustavima, njihov primarni mehanizam djelovanja kod Touretteovog sindroma vjerojatno je povezan s blokadom dopaminskih D2 receptora u mozgu. Ta je sposobnost svojstvena svim antipsihoticima koji potiskuju tikove. Pimozid i flufenazin također blokiraju kalcijeve kanale - to može biti razlog promjena na EKG-u uočenih kod liječenja tim lijekovima. Risperidon ima dvostruko niži afinitet za dopaminske D2 receptore, ali je 500 puta potentniji u blokiranju serotoninskih 5-HT2 receptora od haloperidola. Tetrabenazin smanjuje zalihe dopamina u presinaptičkim vezikulama.

Nuspojave

Nuspojave često ograničavaju terapijski potencijal neuroleptika i razlog su niske suradnje pacijenata i prekida liječenja. Nuspojave poput umora, intelektualne tuposti i gubitka pamćenja mogu biti uzrok niskih performansi i lošeg školskog uspjeha. Debljanje povećava nezadovoljstvo pacijenta svojim izgledom (uz probleme uzrokovane samom bolešću). Nedavno je zabilježena disfunkcija jetre kod mladića koji uzimaju risperidon, a razvila se nakon pojave prekomjerne težine. Ultrazvučni pregled otkrio je znakove masne jetre. Ekstrapiramidne nuspojave očito su povezane s blokadom dopaminskih D2 receptora u caudatus nucleus i substantia nigra te uključuju akatiju, parkinsonizam i mišićnu distoniju. U studijama na odraslima ekstrapiramidne nuspojave uočene su relativno rijetko, dok je povećani rizik od distopije utvrđen kod djece. Lučenje prolaktina je pod inhibitorno-toničnom kontrolom dopaminergičkog sustava i pojačava se uzimanjem blokatora dopaminskih receptora. Povećane razine prolaktina mogu uzrokovati oticanje dojki, galaktoreju, amenoreju i seksualnu disfunkciju. Razina prolaktina može biti koristan vodič za terapiju pimozidom: omogućuje pravovremeno ograničavanje doze lijeka i sprječavanje ekstrapiramidalnih nuspojava. Pri uzimanju neuroleptika dulje od 1 godine, tardivna diskinezija razvija se u 10-20% pacijenata. Njezin rizik je veći kod djece, starijih žena, Afroamerikanaca i pacijenata s afektivnim poremećajima. Tardivnu diskineziju može biti teško prepoznati na pozadini tikova. Opisani su slučajevi školske fobije kod djece nakon početka terapije neurolepticima. Disforija je česta nuspojava neuroleptika, ali prava depresija značajan je problem samo pri uzimanju tetrabenazina. Pri uzimanju pimozida zabilježene su promjene na EKG-u (produljenje QTc intervala). To je navelo stručnjake da preporuče redovito praćenje EKG-a i ograničavanje dnevne doze lijeka na najviše 10 mg. Osim toga, pri uzimanju pimozida u dozi većoj od 20 mg/dan povećava se rizik od epileptičkih napadaja.

Kontraindikacije

Neuroleptici su kontraindicirani kod Parkinsonove bolesti, depresije središnjeg živčanog sustava i preosjetljivosti na lijekove. Ne preporučuje se primjena neuroleptika tijekom trudnoće i dojenja - u tim okolnostima lijekovi se mogu koristiti samo kod vrlo teških tikova, kada korist od njihovog suzbijanja može nadmašiti rizik za dijete. Pimozid i, moguće, flufenazin mogu uzrokovati kardiovaskularnu disfunkciju zbog blokade kalcijevih kanala. Pimozid je kontraindiciran kod kongenitalnog sindroma dugog QT intervala, srčanih aritmija. Ne može se kombinirati s makrolidnim antibioticima (klaritromicin, eritromicin, azitromicin, diritromicin) ili drugim lijekovima koji produljuju QT interval.

Toksični učinak

Predoziranje neurolepticima može rezultirati epileptičkim napadajima, srčanim aritmijama i drugim životno opasnim stanjima. Maligni neuroleptički sindrom je rijedak, ali je ozbiljan i može se razviti čak i uz normalne terapijske doze lijekova. Mogući su i pad krvnog tlaka, sedacija i teške ekstrapiramidne komplikacije poput akutne distonije i rigidnosti. Prijavljeni su slučajevi iznenadne smrti u bolesnika sa shizofrenijom pri uzimanju pimoeida u visokim dozama (80 mg/dan).

[ 1 ], [ 2 ]

Agonisti alfa2-adrenergičkih receptora

Klonidin i gvanfacin se prvenstveno koriste kao antihipertenzivi. Međutim, klonidin se već niz godina koristi za liječenje tikova i ADHD-a. Mnogi kliničari smatraju klonidin lijekom prvog izbora jer ne uzrokuje teške neurološke komplikacije poput ranih ekstrapiramidnih sindroma ili tardivne diskinezije. Međutim, placebom kontrolirane studije pokazale su da je neučinkovit ili samo djelomično učinkovit kod nekih pacijenata. Klonidin ima najveći učinak na motoričke tikove. Učinak klonidina često je odgođen i ne postaje očit do 3-6 tjedana kasnije. Međutim, glavna korist klonidina je poboljšanje povezanih poremećaja u ponašanju poput hiperaktivnosti, povećane ranjivosti, poremećaja spavanja i agresije, koji su česti kod pacijenata s Touretteovim sindromom i ADHD-om. Međutim, mnogi pacijenti ne mogu tolerirati klonidin zbog njegovog sedativnog učinka i ortostatske hipotenzije. Posebno je zabrinjavajuća mogućnost razvoja teških simptoma ako se lijek naglo prekine (npr. zbog loše suradnje pacijenata) i nedavna izvješća o iznenadnoj smrti kod djece koja su uzimala klonidin.

Nedavno je pokazano da liječenje Touretteovog sindroma i ADHD-a gvanfacinom može biti učinkovitije i uzrokovati manje nuspojava od klonidina. Sposobnost gvanfacina da smanji povezane poremećaje u ponašanju dokazana je ne samo u otvorenim već i u placebo kontroliranim studijama.

Mehanizam djelovanja

U niskim dozama, klonidin ima stimulirajući učinak na presinaptičke alfa2-adrenoreceptore, koji funkcioniraju kao autoreceptori. U višim dozama stimulira i postsinaptičke receptore. Mehanizam djelovanja lijeka povezan je sa sposobnošću inhibicije oslobađanja norepinefrina. Osim učinka na noradrenergički sustav, vjerojatno ima indirektan učinak na aktivnost dopaminergičkih sustava, što dokazuju studije o razini homovanilične kiseline - HMA.

Nuspojave

Glavne nuspojave klonidina su pospanost, vrtoglavica, bradikardija, zatvor, suha usta i debljanje. Razdražljivost i disforija ponekad se razviju kod djece ubrzo nakon početka liječenja. Prijavljeni su slučajevi pojave ili pogoršanja depresije. Nagli prekid uzimanja klonidina može uzrokovati povratni porast krvnog tlaka, tahikardiju, psihomotornu agitaciju, bolove u mišićima, pojačano znojenje, slinjenje i moguće manično stanje. Opisani su slučajevi naglog porasta tikova nakon prestanka uzimanja klonidina, koji su trajali dugo vremena unatoč ponovnom uvođenju klonidina. Prijavljeno je nekoliko slučajeva iznenadne smrti kod djece tijekom ili nakon upotrebe klonidina. Međutim, u većini tih slučajeva, drugi čimbenici mogli su doprinijeti smrti, a uloga klonidina ostaje nejasna.

Kontraindikacije

Klonidin treba izbjegavati kod pacijenata s bolešću miokarda ili zalistaka (osobito s ograničenjem izlaznog volumena lijeve klijetke), sinkopom i bradikardijom. Bolest bubrega (zbog povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti) relativna je kontraindikacija. Prije liječenja potreban je pažljiv pregled na kardiovaskularne poremećaje, a tijekom liječenja preporučuje se redovito praćenje pulsa, krvnog tlaka i EKG-a.

Toksični učinak

Ozbiljne nuspojave mogu se pojaviti kod naglog prekida uzimanja ili predoziranja klonidinom. Djeca mogu biti posebno izložena riziku u tim situacijama. Sindrom odvikavanja često se javlja kada roditelji ne razumiju važnost strogog pridržavanja liječničkih uputa i dijete propusti nekoliko doza lijeka. Predoziranje se može dogoditi kada se tablete klonidina zamijeni s tabletama drugog lijeka, poput metilfenidata, što rezultira time da dijete uzme tri tablete umjesto jedne. Čak i minimalne doze klonidina (npr. 0,1 mg) mogu imati toksični učinak kod djece. Simptomi predoziranja uključuju bradikardiju, depresiju središnjeg živčanog sustava, hipertenziju koja se izmjenjuje s hipotenzijom, respiratornu depresiju i hipotermiju.

[ 3 ], [ 4 ]

Liječenje Touretteovog sindroma drugim lijekovima

Iako triciklički antidepresivi samo neznatno smanjuju tikove, korisni su u liječenju pacijenata s blagim tikovima koji također pate od VHD-a, depresije ili anksioznosti. Triciklički antidepresivi se također preporučuju kada su tikovi popraćeni noćnom enurezom ili poremećajima spavanja. Njihova primjena može uzrokovati tahikardiju i promjene EKG-a (povećani QRS, PR, QTc intervali) s potencijalnim rizikom od kardiotoksičnosti. Stoga je potrebno redovito praćenje EKG-a, razine lijeka u plazmi i vitalnih znakova. Treba uzeti u obzir i mogućnost interakcija između tricikličkih antidepresiva i drugih lijekova. Prijavljeno je sedam slučajeva iznenadne smrti, moguće povezanih s primjenom desipramina i imipramina. Selegilin također može biti koristan u kombinaciji tikova i VHD-a.

Otvorene studije pokazale su da nikotin može pojačati učinak neuroleptika na motoričke i vokalne tikove kod Touretteovog sindroma. Znanstvenici su primijetili značajno smanjenje težine tikova nakon 24 sata korištenja nikotinskog flastera. Poboljšanje je trajalo u prosjeku 11 dana (ako liječenje Touretteovog sindroma nije bilo prekinuto). U drugim otvorenim studijama, slični rezultati su dobiveni korištenjem nikotinskog flastera kao monoterapije za Touretteov sindrom. Poznato je da nikotin utječe na mnoge neurotransmiterske sustave. Stimuliranjem nikotinskih acetilkolinskih receptora povećava oslobađanje beta-endorfina, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilkolina i kortikosteroida. Međutim, mehanizam kojim nikotin pojačava učinak neuroleptika kod Touretteovog sindroma ostaje nejasan. Potencijacijski učinak nikotina može se blokirati antagonistom nikotinskih receptora mekamilaminom.

Liječenje Touretteovog sindroma benzodiazepinima najučinkovitije je primjenom klonazepama. Klonazepam se može koristiti:

1. kao monoterapija za suzbijanje tikova, posebno motoričkih;
2. za liječenje istodobnih anksioznih poremećaja, uključujući napade panike;
3. kao sredstvo za pojačavanje učinka neuroleptika.

U otvorenim studijama pokazalo se da nekoliko drugih lijekova ima blagotvorne učinke kod Touretteovog sindroma: nalokson, antiandrogeni, antagonisti kalcija, litij i karbamazepin. Baklofen i agonist dopaminskih receptora pergolid pokazali su se umjereno učinkovitima u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim studijama. Injekcije botulinskog toksina korištene su za liječenje nekoliko slučajeva teške koprolalije.