Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica: postupak, prognoza

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) brzo se razvijajuća tehnologija koja ima potencijal za liječenje malignih bolesti krvi (leukemija, limfom, mijelom) i drugih hematoloških bolesti (npr. primarna imunodeficijencija, aplastična anemija, mijelodisplazija). Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica može biti autologna ili alogena; mogu se koristiti matične stanice izolirane iz periferne ili pupkovine. Periferna krv se češće koristi kao izvor HSC-a nego koštana srž, posebno kod autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Budući da je matične stanice lakše izolirati iz periferne krvi, broj neutrofila i trombocita se brže obnavlja. HSCT iz krvi pupkovine odobren je samo za djecu, budući da je broj HSC-a malen.

Ne postoje kontraindikacije za autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica. Kontraindikacije za alogenu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica za primatelja uključuju teške bolesti ili stanje koje ne dopušta preoperativno kondicioniranje (kemijski lijekovi i radioterapija usmjereni na potpuno suzbijanje vlastite hematopoeze i funkcije imunološkog sustava). Idealni donor je HLA-identičan brat ili sestra, čija je vjerojatnost 25% kod braće i sestara primatelja. Transplantacija HSC-a od potpuno HLA-identičnih nesrodnih donora daje slične rezultate u pogledu učinkovitosti. Vjerojatnost HLA identiteta dviju nasumično odabranih osoba varira unutar 1:1 000 000-3 000 000 (ovisno o etničkoj pripadnosti primatelja). Rješenje ovog problema je stvaranje višemilijunskih međunarodnih registara nesrodnih dobrovoljnih donora. U 2009. godini u svijetu je registrirano približno 15 000 000 nesrodnih dobrovoljnih donora koji su bili spremni donirati HSCT. Korištenje srodnih HLA-nekompatibilnih HSCT-ova nema značajnih prednosti u odnosu na nesrodne sa sličnom razinom nekompatibilnosti. Tehnologija korištenja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica izoliranih iz krvi pupkovine učinkovito se koristi u pedijatrijskoj onkohematologiji.

[ 1 ], [ 2 ]

Postupak transplantacije hematopoetskih matičnih stanica

Za izolaciju matičnih stanica koštane srži, 700-1500 ml (maksimalno 15 ml/kg) koštane srži aspirira se iz stražnjeg ilijačnog grebena donora pod lokalnom ili općom anestezijom. Za izolaciju matičnih stanica iz periferne krvi, donoru se ubrizgavaju rekombinantni faktori rasta (faktor stimulacije kolonija granulocita ili faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga) kako bi se stimulirala proliferacija i mobilizacija matičnih stanica, nakon čega slijedi standardna flebotomija nakon 4-6 dana. Zatim se provodi sortiranje stanica temeljeno na fluorescenciji kako bi se identificirale i izolirale matične stanice.

Matične stanice se infuziraju tijekom 1 do 2 sata kroz centralni venski kateter velikog promjera. Kod transplantacije hematopoetskih matičnih stanica za hematopoetske malignitete, primatelju se daju imunosupresivni lijekovi [npr. ciklofosfamid 60 mg/(kg x dan) intravenozno tijekom 2 dana s ozračivanjem cijelog tijela, busulfan 1 mg/kg oralno 4 puta dnevno tijekom 4 dana i ciklofosfamid bez ozračivanja cijelog tijela] kako bi se izazvala remisija i suzbio imunološki sustav te spriječilo odbacivanje presatka. Slični režimi koriste se kod alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, čak i kada nije indicirana za malignitet, kako bi se smanjila incidencija odbacivanja i recidiva; takav režim nije indiciran kod autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Nemijeloablativni imunosupresivni režimi mogu smanjiti rizik od morbiditeta i mortaliteta te su korisni kod starijih pacijenata, onih s komorbiditetima i onih sklonih učincima presatka protiv tumora (npr. multipli mijelom).

Nakon transplantacije, primatelj prima faktore koji stimuliraju kolonije kako bi se smanjilo trajanje posttransplantacijske leukopenije, profilaktički tretman lijekovima za zaštitu od infekcija te, u slučaju alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, profilaktički tretman imunosupresivima do 6 mjeseci (obično metotreksat i ciklosporin) kako bi se spriječila reakcija donorskih T limfocita na MHC molekule primatelja (bolest presatka protiv domaćina - GVHD). Antibiotici širokog spektra obično se odgađaju osim ako pacijent nema vrućicu. Prihvatanje presatka obično se događa 10-20 dana nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (ranije u slučaju transplantacije matičnih stanica iz periferne krvi) i određuje se apsolutnim brojem neutrofila većim od 500 x 10 ⁶ /L.

Ozbiljne rane (< 100 dana) komplikacije uključuju neuspjeh prihvaćanja presađenog tkiva, odbacivanje i akutni GVHD. Neuspjeh prihvaćanja presađenog tkiva i odbacivanje javljaju se u < 5% pacijenata i karakterizira ih perzistentna pancitopenija ili ireverzibilno smanjenje broja krvnih stanica. Liječenje se provodi glukokortikoidima nekoliko tjedana.

Akutni GVHD javlja se kod primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, kod 40% pacijenata koji primaju stanice od nekompatibilne braće i sestara te kod 80% pacijenata koji primaju stanice od nesrodnih donora. Karakterizira ga vrućica, osip, hepatitis s hiperbilirubinemijom, povraćanje, proljev, bolovi u trbuhu (s mogućim razvojem crijevne opstrukcije) i gubitak težine. Čimbenici rizika uključuju HLA i spolnu nekompatibilnost; nesrodnog donora; stariju dob primatelja, donora ili oboje; prethodnu senzibilizaciju donora; i neadekvatnu profilaksu GVHD-a. Dijagnoza je očita iz anamneze i fizikalnog pregleda; liječenje se provodi metilprednizolonom 2 mg/kg intravenski jednom dnevno, povećavajući se na 10 mg/kg ako nema poboljšanja unutar 5 dana.

Ozbiljne kasne komplikacije uključuju kronični GVHD i recidiv bolesti. Kronični GVHD može se pojaviti neovisno, razviti se iz akutnog GVHD-a ili se pojaviti nakon rješavanja akutnog GVHD-a. Kronični GVHD obično počinje 4-7 mjeseci nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (razdoblje može varirati od 2 mjeseca do 2 godine). Kronični GVHD opaža se kod primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, kod 35-50% primatelja koji su primili stanice od HLA-kompatibilne braće i sestara, 60-70% od nesrodnih donora. Bolest prvenstveno zahvaća kožu (npr. lihenoidni osip, skleroderma) i sluznice (npr. keratokonjunktivitis sicca, parodontitis, orogenitalne lihenoidne reakcije), kao i gastrointestinalni trakt i jetru. Glavna karakteristika je imunodeficijencija; može se razviti i obliterirajući bronhiolitis sličan onome koji se vidi kod transplantacije pluća. U konačnici, 20 do 40% pacijenata umire od GVHD-a; smrtnost je veća kod težih reakcija. Liječenje je opcionalno kod mukokutanih bolesti; U težim stanjima, liječenje je slično onome kod akutnog GVHD-a. Korištenjem monoklonskih antitijela ili mehaničke separacije, smanjenje broja T-stanica u alogenom donorskom transplantatu smanjuje incidenciju i težinu GVHD-a, ali također smanjuje učinak transplantata protiv tumora, što može pojačati proliferaciju stanica, poboljšati prihvaćanje i smanjiti stopu recidiva. Stope recidiva su veće kod alogenih HSC-a iz tog razloga i zato što se cirkulirajuće tumorske stanice mogu transplantirati. Tumorske stanice izolirane prije autologne transplantacije proučavaju se ex vivo.

U bolesnika bez kroničnog GVHD-a, svi imunosupresivi mogu se prekinuti 6 mjeseci nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica; stoga su kasne komplikacije rijetke u ovoj skupini bolesnika.

Prognoza transplantacije hematopoetskih matičnih stanica

Prognoza varira ovisno o indikaciji i provedenom postupku. Općenito, bolest se recidivira kod 40% do 75% primatelja autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica i kod 10% do 40% primatelja alogene transplantacije. Stope uspjeha (koštana srž bez malignih stanica) iznose 30% do 40% kod pacijenata s recidiviranim limfomom osjetljivim na kemoterapiju i 20% do 50% kod pacijenata s akutnom leukemijom u remisiji; u usporedbi sa samom kemoterapijom, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica poboljšava preživljavanje kod pacijenata s multiplim mijelomom. Stope uspjeha niže su kod pacijenata s uznapredovalijom bolešću ili s reaktivnim solidnim karcinomima (npr. rak dojke, tumori zametnih stanica). Stope recidiva smanjene su kod pacijenata s GVHD-om, ali je ukupna smrtnost povećana ako je GVHD težak. Intenzivna terapija lijekovima, učinkovita profilaksa GVHD-a, liječenje ciklosporinom i dobra potporna njega (npr. antibiotici, profilaksa virusa herpes simpleksa i citomegalovirusa) povećavaju dugoročno preživljavanje nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica bez recidiva.