Tumor slinovnice

Epidemiološki i statistički podaci o bolesti poput tumora slinovnica nisu bili registrirani do nedavno. Glavni razlozi za to bili su: nedostatak zasebnih statističkih zapisa; povezanost s drugim malignim neoplazmama gornjeg probavnog trakta, kao i statističke pogreške, demografske razlike i drugi lokalni čimbenici.

Dakle, prema konsolidiranim podacima Sveučilišta u Oxfordu, u razdoblju od 1963. do 1980. godine, tumori žlijezda slinovnica javljali su se s učestalošću od 0,4 do 13,5 na 100 000 stanovnika u Ugandi, Malaji, Malaviju, Škotskoj i Grenlandu. Maligni tumori žlijezda slinovnica variraju od 0,4 do 2,6 na 100 000 stanovnika. U SAD-u, maligni tumori žlijezda slinovnica čine do 6% svih slučajeva raka glave i vrata te do 0,3% svih malignih neoplazmi.

Glavni morfološki oblik među benignim neoplazmama je benigni tumor slinovnice - pleomorfni adenom (85,3%), pri čemu je 86% pleomorfnih adenoma lokalizirano u parotidnoj, 6% - u submandibularnoj, 0,1% - u sublingvalnoj, 7,8% - u malim žlijezdama. Drugo mjesto po učestalosti zauzima adenolimfom (9,2%), udio ostalih morfoloških tipova adenoma čini 5,5%. Među karcinomima, dominantnu ulogu imaju adenoidno-cistični adenomi (33,3%), pri čemu se 59,4% razvija u maloj, 29% u parotidnoj, 10% u submandibularnoj i 1,6% u sublingvalnoj žlijezdi.

Prema američkom Nacionalnom registru raka, maligni tumori slinovnica čine 6 slučajeva na 1.000.000 stanovnika.

Što uzrokuje tumore slinovnica?

Uzroci tumora slinovnica nisu poznati, međutim, kao i kod drugih neoplazmi, razmatra se uloga štetnih čimbenika okoliša i genetskih abnormalnosti. Tumori slinovnica trenutno se povezuju s upalnim bolestima, alimentarnim čimbenicima, hormonalnim i genetskim poremećajima. Postoje podaci o ulozi epidemijskog parotitisa, identificirani su čimbenici koji potvrđuju prijenos nasljednih promjena u parenhimu slinovnice, kao i promjene u procesu embriogeneze.

Među štetnim čimbenicima okoliša koji utječu na tumore slinovnica, izloženost visokim dozama zračenja igra dobro poznatu ulogu. Česti rendgenski pregledi, terapija radioaktivnim jodom i pretjerano ultraljubičasto zračenje imaju negativan učinak. Učinak zračenja proučavan je kod stanovnika Hirošime i Nagasakija 13-25 godina nakon atomske eksplozije. U ovoj populaciji zabilježena je veća učestalost benignih i malignih tumora slinovnica, posebno poput mukoepidermoidnog karcinoma. Studije provedene radi proučavanja uzroka limfoepitelioma pokazale su da je 11,4% pacijenata prethodno bilo izloženo zračenju, a kod 9,8% pacijenata tumor slinovnica nalazio se unutar polja zračenja. Mnogi autori ukazuju na potencijalni rizik od ultraljubičastog zračenja. Povećanje učestalosti tumora slinovnica zabilježeno je kod osoba koje su prethodno primale ionizirajuće zračenje za različite tumore glave i vrata, uključujući i u djetinjstvu za dermatomikozu glave, te kod osoba koje su liječene radioaktivnim jodom za hipertireozu. Česti rendgenski pregledi organa glave i vrata također doprinose razvoju tumora.

Virusi

Izvješća o ulozi onkogenih virusa uvjerljivo svjedoče samo o ulozi Epstein-Barr virusa. Proučavana je i uloga citomegalovirusa i humanog herpes virusa. U tumorima s limfoidnom stromom postoji korelacija između količine Epstein-Barr virusa i nediferenciranog karcinoma nazofarinksa. Taj je omjer zabilježen među stanovnicima Sjeverne Amerike, Grenlanda i južne Kine. Limfoepitelni karcinom i nediferencirani karcinom slinovnica u tim populacijama imali su slične patogenetske veze s Epstein-Barr virusom. Djelovanje virusa sastoji se u unošenju produkta njegove vitalne aktivnosti (onkoproteina) u epitelne neoplastične stanice ovih tumora. Visoka učestalost ovih tumora kod Eskima i južnih Kineza rezultat je povećanja onkogenog potencijala virusa ili genetske predispozicije. Potvrđena je i povezanost nediferenciranog parotidnog karcinoma i virusa kod kavkaskih pacijenata. Potvrđeni su i podaci o učinku virusa na učestalost benignih neoplazmi. Pod utjecajem virusa dolazi do promjena u epitelnim stanicama slinovnica u obliku limfoepitelne proliferacije i upalnih promjena, posebno u duktalnim stanicama i B-limfocitima. Kao posljedica virusa razvijaju se tumori slinovnica, posebno adenolimfom, koji se odlikuje limfoepitelnom proliferacijom. U 87% slučajeva multiplih ili bilateralnih adenolimfoma, izmijenjeni genom Epstein-Barr virusa pronađen je u citoplazmi neoplastičnih oksifilnih stanica, u usporedbi sa solitarnim adenolimfomom, kod kojeg je genom virusa otkriven u 17% slučajeva (genom Epstein-Barr virusa otkriven je u citoplazmi duktalnih stanica bilateralnih adenolimfoma u 75% slučajeva, u 33% slučajeva solitarnih adenolimfoma, a mala količina pronađena je u acinarnim stanicama). Adenolimfomi se često kombiniraju s nekim autoimunim bolestima koje dovode do razvoja infekcije i stanja imunodepresije. Studije pokazuju visoku razinu O-antitijela na kapsidne i rane antigene Epstein-Barr virusa; odnos između H1-A-DR6 antigena također je statistički značajan. Značajna prevalencija infekcije uzrokovane virusom poznata je u kineskoj populaciji s visokom učestalošću limfoepitelioma Epstein-Barr (25% među tumorima parotidne žlijezde). Prikazani podaci potvrđuju... Uloga Epstein-Barr virusa u patogenezi adenolimfoma.

Pušenje

Utjecaj pušenja na etiologiju potvrđuju mnogi autori. Primjerice, talijanski i američki istraživači ukazuju na povezanost između pušenja i adenolimfoma. Primjećuju prisutnost adenolimfoma u 87% i pleomorfnog adenoma u 35% dugogodišnjih i teških pušača. Međutim, pušenje ne uzrokuje maligne tumore slinovnica.

Struka

Dokazan je utjecaj nekih profesija na tumore slinovnica. To su radnici u gumarskoj, metalurškoj, drvoprerađivačkoj, automobilskoj industriji, rudnicima azbesta, kemijskim laboratorijima, kozmetičkim salonima i frizerima. Tijekom proizvodnog procesa izloženi su komponentama olova, nikla, silicija, kroma, azbesta i cementne prašine.

Prehrana

Potencijalni faktori rizika za tumore slinovnica uključuju upotrebu kerozina u kuhanju, visok kolesterol i nizak unos vitamina. Nizak unos žutog povrća, voća i biljne hrane ima štetan učinak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormoni

Endogena hormonska aktivnost otkrivena je u normalnom i tumorskom tkivu slinovnica. U normalnom tkivu slinovnica, estrogenski receptori pronađeni su u 80% slučajeva kod žena i muškaraca, a u polovici slučajeva tumora slinovnica kod žena otkrivena je ekspresija estrogena, kao kod hormonski ovisnog raka dojke. Publikacije ukazuju na prisutnost malog broja estrogenskih receptora u acinarno-staničnom i mukoepidermoidnom karcinomu; nalaze se u adenoidno-cističnom karcinomu, a odsutni su u tumorima iz kanala slinovnica. Progesteronski receptori otkriveni su u normalnom tkivu slinovnica u nekim pleomorfnim adenomima; međutim, ta činjenica nema prognostički značaj. Androgeni receptori nalaze se u više od 90% duktalnih karcinoma. Imunoreaktivnost androgenih receptora karakteristična je za sve karcinome kanala slinovnica, pleomorfne adenomske karcinome i adenokarcinome bazalnih stanica. Oko 20% mukoepidermoidnih, acinarno-staničnih i adenoidno-cističnih karcinoma pozitivno je na androgene receptore.

Genske mutacije onkogena sline

Citogenetske i molekularne studije kromosomskih i genskih mutacija u benignim i malignim tumorima žlijezda slinovnica provedene posljednjih godina proširile su mogućnosti uspješne dijagnostike, terapije i prognoze tumorskog procesa. Specifične strukturne kromosomske promjene u različitim histološkim tipovima tumora žlijezda slinovnica rezultat su pomicanja genetskog materijala koji uključuje kromosom 8 u pleomorfnom adenomu, kromosom 11 u mukoepidermoidnom karcinomu i translokaciju na kromosomu 6 u adenoidno-cističnom karcinomu.

Od alternirajućih kromosoma najproučavaniji je Y kromosom u adenokarcinomima. Kod mukoepidermoidnog karcinoma korijena jezika, gen za trisomiju 5 opisan je kao abnormalni kariotip. Polisomski kromosomi 3 i 17 značajni su za adenoidni cistični karcinom; gen za supresiju tumora smješten na ovom kromosomu također je zanimljiv.

Analiza genetskih abnormalnosti otkriva mikrosatelitsku duplikaciju većine kromosomskih regija i situaciju u kojoj dolazi do povećanja reakcije s lančanom reakcijom polimeraze (PCR). Ovo je osjetljivi marker koji detektira pogreške replikacije i genomske mutacije. Postoji gubitak alelnog gena na kromosomu 12p (35% slučajeva) i kromosomu 19q (40% slučajeva) kod pleomorfnog adenoma, adenoidnog cističnog karcinoma. Mukoepidermoidni karcinom pokazuje 50% i veći gubitak 2q, 5p, 1 2p, 16q. Većina pleomorfnih adenoma gubi alelni gen na kromosomu 8, što se opaža kod 53% malignih i 41% benignih tumora. Maligni tumori koji su izgubili heterozigotni gen stječu agresivna svojstva, a transformacija benignog pleomorfnog adenoma u maligni tumor povezana je s promjenama na površini kromosoma 17.

Dakle, gubitak alelnog gena i heterozigotnog gena (LOH) uzrokuje promjene na kromosomima 1 2p i 19q u mukoepidermoidnom karcinomu, kromosomu 8 u adenoidno-cističnom karcinomu i LOH u mnogim kromosomskim zonama malignih tumora, što potvrđuje važnost genetskih promjena u tumorskoj genezi za slinovnice. Suvremene studije omogućile su izolaciju gena koji uključuju slinovnice u tumorski proces. Onkogeni se aktiviraju, a supresorski geni se inaktiviraju.

Najpoznatiji gen za supresiju tumora p53 nalazi se na kromosomu 17 (p13) i često se otkriva u nekim benignim, a posebno u malignim tumorima slinovnica. Produkt mutacije gena p53 nakuplja se u jezgri neoplastične stanice i pronađen je u 3 (11%) od 26 benignih i u 31 (67%) od 46 malignih tumora parotidne slinovnice. Izvješća pokazuju da su aberacije p53 bile povezane s regionalnim i udaljenim metastazama. Mutacije u ekspresiji p53 i/ili proteina p53 prisutne su u većini tumora slinovnica, uključujući adenoidne cistične karcinome, adenokarcinome i karcinome slinovnica, pleomorfne adenome i karcinome, kao i u mukoepidermoidne i pločastocelularne karcinome. Dolazi do transformacije GC stanica u tumorske stanice. Povećana ekspresija p53 utječe na čimbenike koji potiču angiogenezu. Odsutnost ili smanjenje ekspresije E-kadherina osjetljiv je prognostički marker za adenoidni cistični karcinom, što potvrđuje ulogu supresije tumora ovog gena.

Studija onkogena c-erbB-2 (HER-2, pei) potvrđuje analogiju koja postoji između tumora slinovnica i tumora dojke. Povećani protoonkogeni, složenost njihove strukture i ekspresija njihovih proteina otkriveni su u 35% pacijenata s tumorima slinovnica i korelirali su s agresivnošću tumora, posebno kod adenoidno-cističnih karcinoma i adenokarcinoma velikih SG. Prekomjerna ekspresija c-erb-B2 otkrivena je u 47% Warthinovih tumora i u 33% pleomorfnih adenoma.

Ekspresija protoonkogena C-Kit koji kodira transmembranski tip receptora tirozin kinaze otkrivena je u adenoidno-cističnim i mioepitelnim karcinomima žlijezda slinovnica, a nije bila prisutna u drugim morfološkim tipovima karcinoma. Nijedan od tumora koji eksprimiraju ovaj gen nije imao genske mutacije u eksonima 11 i 17. Rezultati studija naglašavaju moguću važnu ulogu mehanizama aktivacije gena i drugih genetskih poremećaja. Daljnja istraživanja ovog gena otkrila su njegovu visoku ekspresiju u nekim drugim tumorima žlijezda slinovnica (uključujući monomorfne tipove adenoma). 

Tumori slinovnica: vrste

Tumori slinovnica su raznolika i složena skupina tumora, pa je njihova klasifikacija teška. Morfološki znakovi malignosti ne odražavaju se uvijek u kliničkoj manifestaciji neoplazme. Gotovo je nemoguće izraziti kliničke i morfološke značajke svake nozološke jedinice i predstaviti ih u jednoj klasifikaciji. Zato su se tumori slinovnica koje proučavaju patolozi poboljšavali kako su se akumulirali moderni podaci i formalizirali su u međunarodnu histološku klasifikaciju koju je WHO usvojila 1972. godine, a koju je WHO nadopunila i odobrila 1991. godine. Međutim, to ne znači da je patomorfologija tumora temeljito proučena. Moderne ultrastrukturne studije pomažu ne samo u predočenju morfološke prirode tumora, već i u određivanju stupnja malignosti i odgovora na liječenje.

Klasifikacija koju koriste domaći onkolozi uključivala je tri skupine tumora:

1. Benigni tumor slinovnice:
   • epitelni (adenom, adenolimfom, miješani tumor);
   • vezivno tkivo (fibrom, hemangiom, hondrom itd.);
2. Lokalno destruktivni tumor slinovnice:
   • mukoepidermoidni tumor, cilindrom.
3. Maligni tumor slinovnice:
   • epitelni (rak);
   • vezivno tkivo (sarkom, itd.);
   • maligni, razvijeni iz benignih neoplazmi;
   • sekundarne (metastatske).

Kakva je prognoza za tumor slinovnica?

Glavni prognostički i prediktivni čimbenici su oni koji utječu na preživljavanje. Uključuju morfološke kriterije (histološki tip i stupanj malignosti tumora), etiologiju, lokalizaciju, prevalenciju tumorskog procesa i metode terapijske intervencije. Proučavanje objektivnih kriterija za procjenu učinkovitosti liječenja omogućuje predviđanje ishoda bolesti. Najvažniji od tih kriterija su učestalost relapsa i metastaza. Najizraženija korelacija je prognoze s kliničkim stadijem tumorskog procesa, što naglašava važnost što ranijeg postavljanja dijagnoze. Pokazalo se da su mikroskopski stupanj diferencijacije („grade“) i tip tumora neovisni prognostički čimbenici i često igraju glavnu ulogu u optimizaciji procesa liječenja. Sklonost mnogih neoplazmi relapsu, regionalnim i udaljenim metastazama ukazuje na potrebu u mnogim slučajevima pribjegavanja agresivnijim početnim taktikama liječenja. Odnos između kliničkog stadija bolesti i stupnja diferencijacije („grade“) tumora ukazuje na biološku značajku tumora, omogućuje predviđanje stadija razvoja bolesti (kliničkog tijeka) i odgovora na metode liječenja. Utjecaj prognostičkih čimbenika za svaki morfološki tip tumora ima svoje karakteristike. Benigni tumor slinovnice ima adekvatnu kiruršku intervenciju kao glavni faktor koji određuje prognozu. Međutim, biološka značajka nekih tumora očituje se sklonošću recidivu i malignitetu. Dakle, tumor slinovnice, adenom bazalnih stanica, obično ne recidivira, s izuzetkom membranoznog tipa, koji se ponovno javlja u oko 25% slučajeva. Postoje izvješća o malignoj transformaciji adenoma bazalnih stanica, iako je to izuzetno rijetko. Recidivi nakon kirurškog liječenja (parotidektomija ili enukleacija) javljaju se u 2-2,5% slučajeva, što je uglavnom zbog multifokalne prirode rasta tumora. Što se tiče prognostičkih i prediktivnih čimbenika u odnosu na adenolimfom, treba reći da je malignost adenolimfoma rijetka - oko 1% opažanja. Malignost može zahvatiti epitelnu ili limfoidnu komponentu. Neki pacijenti imaju anamnezu izloženosti zračenju. Adenolimfom se ponekad javlja u kombinaciji s drugim benignim tumorima slinovnice, posebno često s pleomorfnim adenomom. Postoje studije koje ukazuju na porast učestalosti "ekstrasalivarnih" tumora kod adenolimfoma. Ovdje pušenje vjerojatno objašnjava zajedničku etiologiju adenolimfoma i raka pluća, grkljana, mokraćnog mjehura, dok druge neoplazme (rak bubrega, rak dojke itd.) očito predstavljaju slučajnu kombinaciju.

Za adenoidni cistični karcinom odlučujući su histološki tip, lokalizacija tumora, klinički stadij, prisutnost koštanih lezija i stanje rubova kirurške resekcije. Općenito, tumori koji se sastoje od kribriformnih i tubularnih struktura imaju manje agresivan tijek od onih s čvrstim područjima koja zauzimaju 30% ili više površine tumora. Klinički stadij bolesti ima značajan utjecaj na prognozu. U drugim studijama pokušaji potvrđivanja prognostičke vrijednosti "stupnja" nisu uspjeli, a prognostička vrijednost kliničkog stadija i veličine tumora kao najkonstantnijih čimbenika kliničkog ishoda kod ovih pacijenata je revidirana. Petogodišnje preživljavanje je 35%, ali udaljeniji rezultati su značajno lošiji. Od 80 do 90% pacijenata umire nakon 10-15 godina. Lokalni recidivi, prema različitim podacima, javljaju se u 16-85% slučajeva. Recidiv je ozbiljan znak neizlječivosti. Zahvaćenost limfnih čvorova je rijetka, u rasponu od 5% do 25%, obično se javlja kod tumora smještenih u submandibularnom SG, zbog izravnog širenja na limfni čvor, a ne metastaza. Udaljene metastaze javljaju se u 25% do 55% adenoidno-cističnih karcinoma; najčešća mjesta metastaza su pluća, kosti, mozak i jetra. Samo 20% pacijenata s udaljenim metastazama preživi 5 ili više godina. Učinak perineuralne invazije na preživljavanje je kontroverzan. Široka radikalna lokalna ekscizija nakon koje slijedi radioterapija je tretman izbora. Radioterapija sama ili u kombinaciji s kemoterapijom ima ograničen uspjeh u liječenju recidiva ili metastatske bolesti, ali poboljšava ishode kada se koristi lokalno za kontrolu mikroskopski rezidualne bolesti. Vrijednost kemoterapije kod acinarnog staničnog karcinoma je ograničena i zahtijeva daljnja istraživanja.