Upalna bolest crijeva kod odraslih

Upalne bolesti crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, su recidivirajuće bolesti s razdobljima remisije i karakterizirane su kroničnom upalom različitih dijelova gastrointestinalnog trakta, što dovodi do proljeva i bolova u trbuhu.

Upala je rezultat staničnog imunološkog odgovora u gastrointestinalnoj sluznici. Točna etiologija nije poznata; neke studije sugeriraju da normalna crijevna flora pokreće imunološki odgovor kod pacijenata s multifaktorijalnom genetskom predispozicijom (moguće oštećena epitelna barijera i imunološka obrana sluznice). Nisu utvrđeni specifični uzroci povezani s okolišem, prehranom ili infekcijama. Imunološki odgovor uključuje oslobađanje upalnih medijatora, uključujući citokine, interleukine i faktor tumorske nekroze (TNF).

Iako su simptomi Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa slični, u većini slučajeva se mogu razlikovati. Otprilike 10% slučajeva kolitisa smatra se nespecifičnim. Izraz "kolitis" odnosi se samo na upalne bolesti debelog crijeva (npr. ulcerozne, granulomatozne, ishemijske, radijacijske, infektivne). Izraz "spastični (mukozni) kolitis" ponekad se koristi pogrešno, budući da se ne odnosi na upalnu, već na funkcionalnu bolest crijeva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologija upalnih bolesti crijeva

Upalna bolest crijeva pogađa ljude svih dobnih skupina, ali se obično manifestira prije 30. godine života, s vrhuncem incidencije između 14. i 24. godine. Ulcerozni kolitis može imati drugi, ali manji vrhunac incidencije između 50. i 70. godine; međutim, ovaj kasniji vrhunac incidencije može uključivati neke slučajeve ishemijskog kolitisa.

Upalna bolest crijeva kod odraslih najčešća je kod osoba sjevernoeuropskog i anglosaksonskog podrijetla, a nekoliko puta češća kod Židova. Učestalost upalne bolesti crijeva niža je u srednjoj i južnoj Europi te niža u Južnoj Americi, Aziji i Africi. Međutim, incidencija je povećana kod crnaca i Hispanoamerikanaca koji žive u Sjevernoj Americi. Oba spola su podjednako pogođena. Kod rođaka prve generacije pacijenata s upalnom bolešću crijeva, rizik od razvoja bolesti povećava se 4 do 20 puta; apsolutni rizik od razvoja bolesti može biti veći od 7%. Obiteljska anamneza je mnogo veća kod Crohnove bolesti nego kod ulceroznog kolitisa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Što uzrokuje upalnu bolest crijeva kod odraslih?

Identificirana je specifična genska mutacija koja određuje visok rizik od razvoja Crohnove bolesti (ali ne i ulceroznog kolitisa).

Pušenje može doprinijeti razvoju ili pogoršanju Crohnove bolesti, ali smanjuje rizik od ulceroznog kolitisa. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) mogu pogoršati upalnu bolest crijeva.

Simptomi upalne bolesti crijeva

Crohnova bolest i ulcerozni kolitis zahvaćaju i druge organe osim crijeva. Većina ekstraintestinalnih manifestacija češća je kod ulceroznog kolitisa i Crohnova kolitisa nego kod Crohnove bolesti ograničene na tanko crijevo. Ekstraintestinalni simptomi upalne bolesti crijeva spadaju u tri kategorije:

1. Poremećaji koji se obično javljaju istovremeno (tj. postepeno se pogoršavaju) s pogoršanjima upalne bolesti crijeva. Uključuju periferni artritis, episkleritis, aftozni stomatitis, eritem nodosum i piodermu gangrenosum. Artritis je obično migrirajući, prolazan i zahvaća velike zglobove. Jedan ili više ovih istodobnih poremećaja razvija se u više od jedne trećine pacijenata hospitaliziranih s upalnom bolešću crijeva.
2. Poremećaji koji su vjerojatno sekundarni u odnosu na upalnu bolest crijeva, ali se javljaju neovisno o pogoršanju upalne bolesti crijeva. Uključuju ankilozirajući spondilitis, sakroileitis, uveitis i primarni sklerozirajući kolangitis. Ankilozirajući spondilitis je češći kod pacijenata s upalnom bolešću crijeva i HLA-B27 antigenom. Većina pacijenata sa spinalnom ili sakroilijakalnom bolešću ima značajke uveitisa i obrnuto. Primarni sklerozirajući kolangitis faktor je rizika za rak žučnih putova, koji se može pojaviti čak i 20 godina nakon kolektomije. Bolest jetre (npr. masna jetra, autoimuni hepatitis, perikolangitis, ciroza) javlja se u 3% do 5% pacijenata, iako su blage abnormalnosti u testovima jetrene funkcije češće. Neki od ovih poremećaja (npr. primarni sklerozirajući kolangitis) mogu prethoditi upalnoj bolesti crijeva i, ako se dijagnosticiraju, treba ih procijeniti na mogućnost progresije upalne bolesti crijeva.
3. Poremećaji koji nastaju zbog destruktivnih promjena u crijevima. Razvijaju se uglavnom kod teške Crohnove bolesti tankog crijeva. Malapsorpcija može biti posljedica opsežne resekcije ileuma i uzrokovati nedostatak vitamina B12 _i minerala, što dovodi do anemije, hipokalcemije, hipomagnezijemije, poremećaja zgrušavanja krvi, demineralizacije kostiju i, kod djece, zastoja u rastu i razvoju. Ostali poremećaji uključuju bubrežne kamence zbog prekomjerne apsorpcije oksalata, hidroureter i hidronefrozu zbog kompresije uretera, upalnu bolest crijeva, kolelitijazu zbog poremećene reapsorpcije žučnih soli u ileumu i amiloidozu zbog dugotrajnog gnojno-upalnog procesa.

Sve tri skupine mogu razviti tromboembolijsku bolest kao rezultat različitih čimbenika.

Liječenje upalne bolesti crijeva

Nekoliko klasa lijekova učinkovito je u liječenju upalne bolesti crijeva. Detalji njihovog odabira i upotrebe raspravljaju se za svako stanje.

5-aminosalicilna kiselina

(5-ASA, mesalamin). 5-ASA blokira proizvodnju prostaglandina i leukotriena te ima druge korisne učinke na upalnu kaskadu. Budući da je 5-ASA aktivan samo intraluminalno i brzo se apsorbira u proksimalnom dijelu tankog crijeva, to se mora uzeti u obzir pri stvaranju uvjeta za odgođenu apsorpciju kada se primjenjuje oralno. Sulfasalazin, originalni lijek u ovoj klasi, odgađa apsorpciju kompleksa 5-ASA sa sulfa skupinom sulfapiridina. Kompleks se cijepa bakterijskom florom u terminalnom ileumu i debelom crijevu, oslobađajući 5-ASA. Sulfa skupina, međutim, uzrokuje brojne neželjene učinke (npr. mučninu, dispepsiju, glavobolju), oštećuje apsorpciju folata i povremeno uzrokuje teške nuspojave (npr. hemolitičku anemiju i agranulocitozu te, rijetko, hepatitis ili pneumonitis).

Reverzibilno smanjenje broja i pokretljivosti spermija javlja se u 80% muškaraca. Kada se koristi sulfasalazin, treba ga uzimati s hranom, u početku u niskoj dozi (npr. 0,5 g oralno dva puta dnevno) i postupno povećavati tijekom nekoliko dana na 1-2 g 2-3 puta dnevno. Pacijenti bi dodatno trebali uzimati 1 mg folata oralno dnevno te kontrolirati kompletnu krvnu sliku i testove jetrene funkcije svakih 6-12 mjeseci.

Noviji pripravci koji kombiniraju 5-ASA s drugim transporterima također su učinkoviti, ali imaju manje nuspojava. Olsalazin (dimer 5-ASA) i balsalazin (5-ASA konjugiran s neaktivnom komponentom) razgrađuju se bakterijskom azoreduktazom (kao i sulfasalazin). Ovi pripravci se aktiviraju prvenstveno u debelom crijevu i manje su učinkoviti kod proksimalnih lezija tankog crijeva. Doza olsalazina je 500-1500 mg dva puta dnevno, a balsalazina 2,25 g tri puta dnevno. Olsalazin ponekad uzrokuje proljev, posebno kod pacijenata s pankolitisom. Ovaj se problem minimizira postupnim povećanjem doze i uzimanjem pripravka s hranom.

Druge formulacije 5-ASA sadrže premaze za odgađanje oslobađanja lijeka. Asacol (uobičajena doza 800-1200 mg 3 puta dnevno) je 5-ASA obložen akrilnim polimerom čija pH topljivost odgađa oslobađanje lijeka u distalni ileum i debelo crijevo. Pentasa (1 g 4 puta dnevno) je 5-ASA inkapsulirana u mikrogranule etilceluloze, a samo 35% lijeka oslobađa se u tankom crijevu. Sekundarni akutni intersticijski nefritis uzrokovan mesalaminom je rijedak; poželjno je periodično praćenje bubrežne funkcije, budući da je većina slučajeva reverzibilna ako se komplikacije prepoznaju rano.

U slučaju proktitisa i lezija lijeve polovice debelog crijeva, 5-ASA se može koristiti u obliku čepića (500 mg 2-3 puta dnevno) ili u obliku klistira (4 g prije spavanja ili 2 puta dnevno). Rektalna primjena lijeka učinkovita je u akutnom tijeku bolesti i dugotrajnoj primjeni te se može preporučiti u kombinaciji s oralnom primjenom 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoidi

Glukokortikoidi su indicirani u akutnim slučajevima većine oblika upalne bolesti crijeva ako pripravci 5-ASA nisu dovoljni, ali nisu namijenjeni za održavanje liječenja. U teškim slučajevima koristi se intravenski hidrokortizon 300 mg/dan ili metilprednizolon 60-80 mg/dan kontinuirano kap po kap ili u podijeljenim dozama; u umjerenim slučajevima može se koristiti oralni prednizolon ili prednizolon 40-60 mg jednom dnevno. Liječenje upalne bolesti crijeva nastavlja se dok simptomi ne nestanu (obično 7-28 dana) i doza se postupno smanjuje s 5 na 10 mg tjedno na 20 mg jednom dnevno, nakon čega slijedi smanjenje s 2,5 na 5 mg tjedno uz propisivanje terapije održavanja 5-ASA ili imunomodulatorima. Nuspojave kratkotrajne terapije glukokortikoidima u visokim dozama uključuju hiperglikemiju, hipertenziju, nesanicu, povećanu aktivnost i akutne epizode psihotičnih poremećaja.

Za proktitis i lezije lijevog boka debelog crijeva mogu se koristiti hidrokortizonski klistiri ili irigacije; 100 mg pripravka u 60 ml izotonične otopine primjenjuje se kao klistir 1-2 puta dnevno. Ovaj sastav treba zadržati u crijevu što je dulje moguće; instilacije prije spavanja, dok pacijent leži na lijevoj strani s bedrima privučenim prema trbuhu, produžuju vrijeme zadržavanja otopine i povećavaju područje djelovanja. Ako je učinkovito, dnevno liječenje treba produžiti na otprilike 2-4 tjedna, zatim svaki drugi dan tijekom 1-2 tjedna, nakon čega slijedi postupno ukidanje tijekom dulje od 1-2 tjedna.

Budezonid je glukokortikoid s visokim (>90%) metabolizmom u jetri tijekom prvog ciklusa; stoga oralna primjena može imati značajne učinke na gastrointestinalne bolesti, ali minimalnu supresiju nadbubrežne žlijezde. Oralni budezonid ima manje nuspojava od prednizona, ali nije toliko učinkovit i općenito se koristi u manje teškim slučajevima. Njegova doza je 9 mg jednom dnevno. Također je dostupan izvan Sjedinjenih Država kao klistir. Kao i drugi glukokortikoidi, budezonid se ne preporučuje za dugotrajnu upotrebu.

Imunomodulacijski lijekovi

Azatioprin i njegov metabolit 6-merkaptopurin inhibiraju funkciju T-stanica. Dugoročno su učinkoviti i mogu smanjiti potrebu za glukokortikoidima te održavati remisiju dugi niz godina. Liječenje ovim lijekovima tijekom 1-3 mjeseca često je potrebno za postizanje kliničkog učinka, stoga se glukokortikoidi ne mogu uskratiti najmanje 2 mjeseca. Uobičajena doza azatioprina je 2,5-3,0 mg/kg oralno jednom dnevno, a 6-merkaptopurina 1,5-2,5 mg/kg oralno jednom dnevno, ali individualna doza može varirati ovisno o metabolizmu. Dokaze o supresiji koštane srži treba redovito pratiti brojem bijelih krvnih stanica (svaka dva tjedna u prvom mjesecu, zatim svakih 1-2 mjeseca). Pankreatitis ili visoka temperatura javljaju se u otprilike 3-5% pacijenata; bilo koji od njih apsolutna je kontraindikacija za ponovljenu primjenu. Hepatotoksičnost se razvija rjeđe i može se pratiti biokemijskim krvnim pretragama svakih 6-12 mjeseci.

U nekih bolesnika koji ne reagiraju na glukokortikoide, metotreksat 15-25 mg oralno, intramuskularno ili potkožno može se uspješno primijeniti, čak i u bolesnika koji nisu reagirali na azatioprin ili 6-merkaptopurin. Mučnina, povraćanje i asimptomatske promjene u testovima jetrene funkcije su česti. Oralna primjena folata 1 mg jednom dnevno može smanjiti neke od nuspojava. Konzumiranje alkohola, pretilost i dijabetes faktori su rizika za hepatotoksičnost. Bolesnicima s ovim faktorima rizika treba napraviti biopsiju jetre nakon pune doze od 1,5 g.

Ciklosporin, koji blokira aktivaciju limfocita, može biti učinkovit kod pacijenata s teškim ulceroznim kolitisom koji je refraktoran na glukokortikoide i zahtijeva kolektomiju. Njegova primjena je apsolutno indicirana kod pacijenata s Crohnovom bolešću i teško lječivim fistulama ili piodermom.

Početna doza je 4 mg/kg IV jednom dnevno; ako je učinkovita, pacijenti se prebacuju na 6-8 mg/kg oralno jednom dnevno, a zatim brzo prelaze na azatioprin ili 6-merkaptopurin. Brojne nuspojave (npr. bubrežna toksičnost, napadaji, oportunističke infekcije) kontraindiciraju dugotrajnu primjenu (> 6 mjeseci). Općenito, pacijentima se ne nudi ciklosporin osim ako postoji razlog za izbjegavanje sigurnijeg liječenja od kolektomije. Prilikom korištenja lijeka, razine u krvi treba održavati između 200-400 ng/mL i treba ga uzeti u obzir za profilaksu protiv Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii). Takrolimus, imunosupresiv koji se koristi kod transplantacije, jednako je učinkovit kao ciklosporin.

Lijekovi protiv citokina

Infliximab, CDP571, CDP870 i adalimumab su anti-TNF antitijela. Natalizumab je antitijelo protiv molekule adhezije leukocita. Ovi agensi mogu biti učinkoviti kod Crohnove bolesti, ali njihova učinkovitost kod ulceroznog kolitisa nije poznata.

Infliksimab se primjenjuje kao zasebna intravenska infuzija u dozi od 5 mg/kg tijekom 2 sata. Neki kliničari započinju terapiju istodobnim 6-merkaptopurinom, koristeći infliksimab kao lijek održavanja dok početni lijek ne postigne vršnu učinkovitost. Postupno smanjenje doze glukokortikoida može se započeti nakon 2 tjedna. Ako je potrebno, infliksimab se može ponavljati svakih 8 tjedana. Nuspojave uključuju odgođene reakcije preosjetljivosti, glavobolju i mučninu. Nekoliko pacijenata umrlo je od sepse nakon upotrebe infliksimaba, pa je generalizirana bakterijska infekcija kontraindikacija za lijek. Osim toga, zabilježena je reaktivacija tuberkuloze uz upotrebu ovog lijeka; stoga se prije početka primjene lijeka treba provesti tuberkulinski kožni test s PPD-om i rendgenski snimak prsnog koša.

Talidomid smanjuje proizvodnju aTNF-a i interleukina 12 te donekle potiskuje angiogenezu. Lijek može biti učinkovit kod Crohnove bolesti, ali teratogenost i drugi štetni učinci (npr. osip, hipertenzija, neurotoksičnost) ograničavaju njegovu upotrebu na istraživačke studije. Učinkovitost drugih anticitokina, antiintegrinskih antitijela i faktora rasta se proučava.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotici i probiotici

Antibiotici su učinkoviti kod Crohnove bolesti, ali njihova je upotreba ograničena kod ulceroznog kolitisa. Metronidazol 500-750 mg oralno 3 puta dnevno tijekom 4-8 tjedana ublažava umjerenu bolest i prilično je učinkovit kod razvoja fistula. Međutim, nuspojave (osobito neurotoksičnost) mogu spriječiti potpuni tijek liječenja. Ciprofloksacin 500-750 mg oralno 2 puta dnevno čini se manje toksičnim. Neki stručnjaci preporučuju kombiniranu upotrebu metronidazola i ciprofloksacina.

Različiti nepatogeni mikroorganizmi (npr. komenzalna Escherichia coli, vrste Lactobacillus, Saccharomyces) svakodnevno se koriste kao probiotici i mogu biti učinkoviti u prevenciji sindroma pouchitisa, ali njihove druge uloge u liječenju moraju biti jasno definirane.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Nadomjesna terapija

Većina pacijenata i njihovih obitelji zabrinuta je zbog prehrane i utjecaja stresa. Iako postoje izolirana izvješća o kliničkoj koristi od određenih dijeta, uključujući onu s ozbiljnim ograničenjem ugljikohidrata, kontrolirane studije nisu pokazale nikakvu učinkovitost. Izbjegavanje preopterećenja stresom može biti učinkovito.