Primjena hormonske terapije kod atipične hiperplazije endometrija

Rak endometrija (RC) vodeći je nozološki oblik među onkoginekološkim bolestima, a dvije trećine pacijenata pripadaju prvoj patogenetskoj varijanti i imaju prekancerozne promjene koje prethode ovom procesu - atipična hiperplazija endometrija (AGE). Suvremeni trendovi u liječenju raka i prekanceroza sastoje se u korištenju metoda koje čuvaju organe, a postojeći pristupi liječenju pacijenata s atipičnom hiperplazijom endometrija imaju različitu učinkovitost - od potpunog izlječenja do relapsa i daljnje progresije. Takav raspon pokazatelja učinkovitosti povezan je s biološkim karakteristikama patoloških procesa u endometriju i zahtijeva potragu za novim prognostičkim markerima. Metilacija gena ESR može biti biološki marker koji određuje agresivnost patološkog procesa u endometriju i učinak liječenja. Osim toga, u 15-40% slučajeva raka endometrija tumor ima visoku genetsku nestabilnost, što se otkriva rezultatom analize mikrosatelitskih markera - mikrosatelitska nestabilnost (MSI+). To znači da geni enzima za popravak DNA mogu biti mutirani. Pretpostavlja se da se MSI razvija u benignoj patologiji endometrija i doprinosi progresiji bolesti, što zahtijeva daljnja istraživanja.

Dakle, utvrđivanje odnosa između učinkovitosti liječenja atipične endometrijske hiperplazije i temeljnog molekularnog oštećenja otvara izglede za identifikaciju novih markera za poboljšanje rezultata terapije i prevencije karcinoma endometrija.

Cilj istraživanja bio je istražiti kliničku učinkovitost, stopu recidiva i progresiju atipične endometrijske hiperplazije primjenom hormonske terapije u pacijentica ovisno o dobi, prisutnosti MSI i metilaciji ESR gena.

Ukupno je pregledano 67 pacijentica s atipičnom hiperplazijom endometrija u dobi od 35 do 69 godina, prosječne dobi 55,7±5,3 godine. Pacijenti su podijeljeni u 3 skupine: skupina 1 - pacijentice s MSI (n = 15); skupina 2 - pacijentice s metilacijom ESR gena (n = 22), skupina 3 - pacijentice s MSI i metilacijom ESR gena (n = 10). Kontrolnu skupinu činilo je 20 pacijentica s AGE bez proučavanih genskih poremećaja. Dijagnoza je u svim slučajevima morfološki potvrđena nakon dijagnostičke kiretaže i/ili histeroskopije s ciljanom biopsijom. Histološki pregled tkiva proveden je u skladu sa standardnom tehnikom.

Kod svih pacijenata proučavana je prisutnost MSI+ i metilacija ESR gena u tkivu metodom lančane reakcije polimeraze. Nakon što je DNA izolirana iz tkiva (hiperplastični endometrij), metilacija promotorske regije ESR gena detektirana je fenolnom metodom, za što je DNA tretirana restrikcijskim enzimima osjetljivim na metil. Prisutnost MSI+ genoma određena je pomoću markera BAT 25 i BAT 26. Studije su provedene u laboratoriju Virola Harkivske medicinske akademije za poslijediplomsko obrazovanje. Svi pacijenti podvrgnuti su hormonskoj terapiji prema shemi prema Protokolu Ministarstva zdravstva Ukrajine od 31.12.2004., br. 676. Učinkovitost hormonske terapije procijenjena je učestalošću pritužbi, recidiva i progresije bolesti. Podaci dobiveni kao rezultat studije obrađeni su korištenjem općeprihvaćenih metoda varijacijske statistike korištenjem χ2- kriterija.

Dobiveni podaci o kliničkoj učinkovitosti hormonske terapije u reproduktivnih i perimenopauzalnih pacijentica s atipičnom hiperplazijom endometrija, ovisno o prisutnosti MSI+ i metilacije ESR gena, pokazali su da je učestalost acikličkog krvavog iscjetka prije liječenja bila približno ista u postotcima, bez obzira na prisutnost mikrosatelitske nestabilnosti, epigenetskog poremećaja ESR gena ili obje vrste genetskih poremećaja u pacijentica. Nakon 3 mjeseca liječenja, učestalost acikličkog krvavog iscjetka u kontrolnoj skupini pacijentica i u prisutnosti obje vrste poremećaja smanjila se 1,5 puta, u prisutnosti MSI+ u žena - 1,25 puta i u skupini s metilacijom ESR gena - 1,4 puta. Nakon završetka liječenja, analizirani simptom je detektiran znatno rjeđe, a najveći klinički učinak zabilježen je u kontrolnoj skupini pacijentica (učestalost pritužbi smanjila se 6 puta). U ostalim skupinama pacijentica, učestalost acikličkog krvavog iscjetka smanjila se u manjoj mjeri i ovisila je o vrsti genetskih promjena. Najbolji klinički učinak postignut je kod pacijenata s epigenetskim poremećajima ESR gena (učestalost pritužbi smanjila se 3,5 puta), a najgori - u skupini pacijenata s kombinacijom MSI+ fenotipa i poremećene ekspresije ESR gena (učestalost pritužbi smanjila se 1,5 puta).

Prije početka liječenja, učestalost pre- i postmenstrualnog krvarenja u analiziranim skupinama u početku se razlikovala: krvarenje se najrjeđe javljalo u skupini pacijentica s obje vrste genetskih poremećaja (30%), a češće u pacijentica s prisutnošću metilacije ESR gena (45% slučajeva).

Međuanaliza učinkovitosti liječenja pokazala je jasnu pozitivnu dinamiku u svim skupinama pacijenata. Nakon završetka terapije, najbolji učinak postignut je u kontrolnoj skupini i skupini 2 - učestalost pritužbi smanjila se 8, odnosno 5 puta. Učinkovitost liječenja pacijenata s mikrosatelitskom nestabilnošću (skupina 1) ili objema vrstama genetskih poremećaja (skupina 3) bila je niža (učestalost pritužbi smanjila se 3 puta).

Učestalost menoragije prije liječenja varirala je od 33,3% kod pacijentica s MSI+ fenotipom do 50% kod pacijentica u kontrolnoj skupini. Učinak liječenja nakon 3 mjeseca utvrđen je u svim skupinama pacijentica (od 1,25 puta u prisutnosti MSI+ fenotipa do 2,5 puta u kontrolnoj skupini). Nakon završetka liječenja, učestalost menoragije značajno se smanjila, ali su i fluktuacije u učinkovitosti bile značajne. Najveći učinak zabilježen je u kontrolnoj skupini i kod pacijentica iz skupine 1 (učestalost menoragije smanjila se za 10 odnosno 5 puta).

Prije liječenja, bol u donjem dijelu trbuha povezana s menstruacijom uočena je u 20-31,8% slučajeva. Međuanaliza učinkovitosti liječenja pokazala je pozitivnu dinamiku u svim skupinama pacijentica, osim kod pacijentica s MSI+. Istovremeno, nakon 6 mjeseci, učinkovitost liječenja zabilježena je u svim skupinama: učestalost pritužbi smanjila se u kontrolnoj skupini za 5 puta; u skupini s epigenetskim poremećajem ESR gena - za 3,5 puta; a kod pacijentica s MSI+ i s obje vrste genetskih poremećaja, bol u donjem dijelu trbuha povezana s menstruacijom je nestala.

Bol u donjem dijelu trbuha koja nije povezana s menstruacijom bila je rjeđa nego s menstruacijom, a njezina učestalost kretala se od 13,3% (skupina 1) do 20,0% (skupina 3). Evaluacija rezultata terapije 3 mjeseca nakon njezina početka pokazala je pozitivan rezultat u svim skupinama pacijentica, osim kod pacijentica s kombinacijom MSI+ s metilacijom gena ESR. Nakon završetka liječenja, njegova učinkovitost zabilježena je u svim skupinama pacijentica, a karakterizirao ju je nestanak boli u donjem dijelu trbuha koja nije povezana s menstruacijom, s izuzetkom pacijentica s disfunkcijom gena ESR, kod kojih se učestalost ovog simptoma smanjila za 3 puta.

Dakle, provedena analiza kliničke učinkovitosti hormonske terapije u pacijentica reproduktivne i perimenopauzalne dobi s atipičnom hiperplazijom endometrija, ovisno o prisutnosti MSI+ i disfunkciji ESR gena, omogućila nam je utvrđivanje niza trendova. Prvo, većina pacijentica u svim skupinama imala je sličnu učestalost pritužbi prije početka liječenja. Razlike su se sastojale u učestalosti menoragije i, u manjoj mjeri, bolova u donjem dijelu trbuha. Međutim, ovi simptomi nisu ovisili o analiziranim genetskim poremećajima. Drugo, analiza učinkovitosti liječenja, provedena nakon 3 mjeseca, pokazala je da u ovoj fazi postoji jasna tendencija smanjenja učestalosti tipičnih simptoma. Taj se trend nastavlja tijekom sljedećih mjeseci liječenja. Stoga je međuanaliza učinkovitosti liječenja važna faza terapije koja se mora provesti kako bi se odredila i ispravila daljnja taktika. Treće, u pacijentica reproduktivne i perimenopauzalne dobi s atipičnom hiperplazijom endometrija, učinkovitost liječenja bila je različita u analiziranim skupinama. Najveće smanjenje učestalosti simptoma bolesti uočeno je u kontrolnoj skupini pacijenata, a u ostalim skupinama učinkovitost je bila 1,5-3 puta niža i ovisila je i o vrsti genetskog poremećaja. Dakle, najmanje smanjenje učestalosti simptoma uočeno je u skupini pacijenata s kombinacijom mikrosatelitske nestabilnosti genoma s kršenjem ekspresije ESR gena.

Pacijenti reproduktivne dobi, bez obzira na prisutnost MSI+ i metilacije ESR gena, imali su bolje ishode liječenja.

Analiza učinkovitosti liječenja pacijentica reproduktivne dobi pokazuje da u kontrolnoj skupini nije bilo recidiva. Prisutnost epigenetskog poremećaja ESR gena kod pacijentica pogoršala je rezultate liječenja, a u 28,6% slučajeva zabilježen je recidiv atipične endometrijske hiperplazije. Najgori rezultati zabilježeni su u skupini pacijentica s MSI+ fenotipom, a u slučaju kombinacije mikrosatelitske nestabilnosti genoma s oštećenom funkcijom ESR gena kod pacijentica postignuti su nešto bolji pokazatelji. Netočno je govoriti o pouzdanosti dobivenih rezultata zbog malog broja pacijentica s mikrosatelitskom nestabilnošću genoma ili kombinacijom MSI+ s metilacijom ESR gena. Međutim, općenito je za žene ovog dobnog razdoblja, s razvojem genetskih poremećaja, karakteristično značajno smanjenje učinkovitosti hormonske terapije.

Perimenopauzalne pacijentice lošije su reagirale na metode liječenja. Tako je stopa recidiva atipične endometrijske hiperplazije u kontrolnoj skupini iznosila 22,2%. Razvoj genetskih poremećaja kod žena bio je popraćen značajnim smanjenjem učinkovitosti liječenja. Značajno lošiji rezultati u usporedbi s kontrolnom skupinom dobiveni su u skupinama pacijentica s mikrosatelitskom nestabilnošću genoma (60,0% slučajeva recidiva, p < 0,05) i s kombinacijom MSI+ s metilacijom ESR gena (66,7% slučajeva recidiva, p < 0,01). Kod pacijentica s oštećenom ekspresijom ESR gena rezultati liječenja bili su 2,3 puta lošiji nego u kontrolnoj skupini (p > 0,05). Osobitosti žena u ovoj dobnoj skupini uključuju ne samo značajnu razliku u učestalosti recidiva atipične endometrijske hiperplazije ovisno o genetskim čimbenicima, već i njihov značajan postotak - u više od polovice slučajeva opažanja zabilježeni su recidivi i progresija atipične hiperplazije u karcinom endometrija.

Broj pacijentica s atipičnom hiperplazijom endometrija u menopauzi u analiziranim skupinama bio je malen, što nam ne dopušta govoriti o pouzdanosti rezultata. Međutim, trendovi utvrđeni u ovoj dobnoj kategoriji podudaraju se s rezultatima dobivenim kod pacijentica drugih dobnih skupina. U tom smislu, imamo više osnova govoriti o prisutnosti korelacije između učestalosti relapsa i genetskih poremećaja. Konkretno, u kontrolnoj skupini učestalost relapsa atipične hiperplazije endometrija bila je najniža. Najgori rezultati dobiveni su u skupinama pacijentica s MSI+ fenotipom i u slučaju kombinacije mikrosatelitske nestabilnosti s epigenetskim poremećajem ESR gena. Rezultati liječenja pacijentica s metilacijom ESR gena bili su 2 puta lošiji od onih u kontrolnoj skupini.

Dakle, provedena analiza ukazuje na značajne varijacije u učestalosti relapsa i progresije bolesti kod pacijentica s atipičnom hiperplazijom endometrija, dok rezultati liječenja ovise o dobi i prisutnosti metilacije MSI+ i/ili ESR gena kod pacijentice. Najbolji rezultati liječenja postignuti su kod žena reproduktivne dobi. Učestalost relapsa i progresije bolesti kod pacijentica povećavala se s godinama. Međutim, prisutnost mikrosatelitske nestabilnosti genoma, epigenetskog poremećaja ESR gena ili njihove kombinacije kod pacijentica smanjuje učinkovitost liječenja. Takva ovisnost uočena je kod žena svih dobnih skupina i ima jasnu vezu s vrstom poremećaja. Konkretno, oštećena ekspresija ESR gena dovodi do pouzdanog povećanja učestalosti relapsa atipične endometrijske hiperplazije (3 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom, p < 0,01). Dijagnoza mikrosatelitske nestabilnosti genoma kod pacijentica popraćena je još većim (1,4 puta u usporedbi s pacijenticama s metilacijom ESR gena) povećanjem broja relapsa i progresije bolesti. Kombinacija metilacije MSI+ i ESR gena kod pacijentica neznatno je smanjila učinkovitost liječenja u usporedbi sa skupinom pacijentica samo s mikrosatelitskom nestabilnošću genoma (70,0 odnosno 66,6% recidiva). Dobiveni podaci ukazuju na to da prisutnost genetskog poremećaja u obliku MSI+, metilacije ESR gena ili njihove kombinacije kod pacijentica s atipičnom hiperplazijom endometrija višestruko smanjuje učinkovitost standardne hormonske terapije. Takvo smanjenje učinkovitosti liječenja može biti, po našem mišljenju, posljedica sljedećeg aspekta. Gore navedeni genetski poremećaji utječu ne samo na razvoj i učinkovitost liječenja atipične hiperplazije, već su i čimbenici u progresiji endometrijske hiperplazije bez atipije u atipičnu, a zatim u karcinom.

Provedeno istraživanje nam omogućuje da izvučemo sljedeće zaključke.

Prisutnost mikrosatelitske nestabilnosti genoma, metilacije ESR gena ili njihove kombinacije u bolesnika s atipičnom endometrijskom hiperplazijom nema karakteristične kliničke manifestacije.
Smanjenje učestalosti i težine kliničkih manifestacija atipične endometrijske hiperplazije tijekom hormonske terapije može se koristiti kao pomoćni kriterij u procjeni njezine učinkovitosti.

Bez obzira na dob pacijentica, učinkovitost standardne hormonske terapije za atipičnu hiperplaziju endometrija značajno je smanjena kada se pacijenticama dijagnosticira MSI+, metilacija gena ESR ili kombinacija oboje.

Visoka učestalost relapsa i progresije atipične endometrijske hiperplazije pri primjeni hormonske terapije u bolesnika s MSI+ ili kombinacijom MSI+ s metilacijom ESR gena zahtijeva pravovremenu korekciju terapije ili primjenu radikalnijih metoda liječenja.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Primjena hormonske terapije za atipičnu hiperplaziju endometrija u bolesnika s mikrosatelitskom nestabilnošću i metilacijom esr gena // International Medical Journal - br. 4 - 2012