Upotreba hormonske terapije za atipičnu endometrijsku hiperplaziju

Endometrija rak (RE) je vodeći oblik nosological između ginekoloških bolesti raka i dvije trećine pacijenata I patomehanizam prethodnih izvođenja i daju se proces promjene - prekanceroznih atipična hiperplazija endometrija (AGE). Suvremeni trendovi u liječenju raka i precancer uključuje primjenu postupaka organa i postojeće pristupe liječenju bolesnika s atipičnom hiperplazijom endometrija imaju različite učinkovitosti - potpunim lijek za daljnje napredovanje i recidiva. Takvo širenje pokazatelja učinka povezano je s biološkim karakteristikama patoloških procesa endometrija i traži nove prognostičke markere. Biološki marker koji određuje agresivnost patološkog procesa u endometrijima i učinak liječenja može biti metilacija ESR gena. Nadalje, u 15-40% slučajeva raka endometrija u tumorima postoji visoka genetska nestabilnost, koji se detektira pomoću rezultata analize mikrosatelitskih markera - mikrosatelitne nestabilnost (MSI +). To znači da geni DNA enzima za popravak mogu biti mutirani. Pretpostavlja se da MSI razvija s benignom patologijom endometrija i potiče napredovanje bolesti, što zahtijeva daljnje proučavanje.

Dakle, određivanje odnosa između učinkovitosti liječenja atipične hiperplazije endometrija i njegove temeljne molekularne lezije otvara izglede za pronalaženje novih markera za poboljšanje rezultata liječenja i prevencije karcinoma endometrija.

Svrha istraživanja - proučavanje kliničku djelotvornost učestalosti relapsa i napredovanje atipičnog hiperplazije endometrija kod uporabe hormonske terapije u bolesnika s obzirom na dob, prisutnost MSI i metilacije ESR gena.

Ispitano je 67 bolesnika s atipičnom hiperplazijom endometrija u dobi od 35 do 69 godina, a prosječna starost bila je 55,7 ± 5,3 godina. Pacijenti su podijeljeni u 3 skupine: skupina 1 - bolesnici s prisutnošću MSI (n = 15); skupina 2 - bolesnici s metiliranjem ESR gena (n = 22), skupina 3 - bolesnici s prisutnošću MSI i metiliranje ESR gena (n = 10). Kontrolna skupina sastojala se od 20 bolesnika s AGE bez ispitivanih poremećaja gena. Dijagnoza je u svim slučajevima verificirana morfološki nakon dijagnostičke curetegea i / ili histeroskopije s ciljanom biopsijom. Histološki pregled tkiva proveden je u skladu sa standardnim postupkom.

U svim pacijentima u tkivu, lančana reakcija polimeraze korištena je za proučavanje prisutnosti MSI + i metilacije ESR gena. Nakon ekstrakcije DNA iz tkiva (hiperplastična endometrija) fenol detektira ESR metiliranjem promotorske regije gena za koje se DNA se tretira s restrikcijskim enzimima metilchuvstvitelnymi. Prisutnost MSI + genoma određena je pomoću markera BAT 25 i BAT 26. Studije su provedene u laboratoriju Virola, Kharkov Medicinskog Akademije poslijediplomskog obrazovanja. Svi su bolesnici imali hormonsku terapiju provodi prema shemi u okviru Ministarstva Protokola zdravstva Ukrajine od 31.12.2004 brojem 676. Učinkovitost hormonske terapije procijenjena je učestalost pritužbi, relapsa i progresije bolesti. Podaci dobiveni rezultatom istrage obrađeni su prema uobičajenim metodama statistike varijacija upotrebom x2-

Podaci dobiveni u kliničkoj učinkovitosti hormonske terapije u bolesnika s reproduktivnog i menopauze starosti s atipična hiperplazija endometrija, ovisno o prisutnosti MSI + i metilacija ESR genu je pokazala da je učestalost aciklički krvarenja prije obrade kao postotak bio sličan nezavismoy da li mikrosatelitne nestabilnosti pacijenata epigenetski poremećaj ESR gena ili obje vrste genetskih poremećaja. Nakon 3 mjeseca liječenja frekvencije aciklički krvarenje u kontrolnoj skupini i u prisutnosti obje vrste povrede smanjena 1,5 puta, u prisutnosti žena MSI + - 1,25 puta, a u skupini sa genskom metilacijom ESR - 1,4 puta. Nakon tretmana simptoma analit otkriven rjeđe, a najveći učinak klinički zabilježeno je u kontrolnoj skupini (učestalost prigovora smanjen 6 puta). Kod drugih pacijenata skupinama učestalost krvarenja smanjen aciklički u manjoj mjeri i bio je ovisan o vrsti genetskih promjena. Najbolji učinak je postignut u prisutnosti poremećaja u bolesnika epigenetičko gen ESR (učestalost prigovora smanjen je 3,5 puta), te je najgore - u skupini bolesnika s kombinacijom MSI + fenotipa i ekspresije gena povrede ESR (učestalost pritužbi je smanjen na 1,5 puta).

Prije tretmana učestalost pred- i post-menstrualnog krvarenja u ispitivanih skupina najprije se razlikuju: dodjeljivanje manje često susreće u bolesnika s obje vrste genetske bolesti (30%) i češće - u pacijenata s obzirom na prisustvo gena metilacije ESR (45%).

Privremena analiza učinkovitosti liječenja pokazala je jasnu pozitivnu dinamiku u svim skupinama bolesnika. Nakon završetka terapije, najbolji učinak je dobiven u kontrolnoj grupi i skupini 2 - učestalost pritužbi smanjena je za 8 i 5 puta. Učinkovitost liječenja bolesnika s mikrosatelitskom nestabilnošću (skupina 1) ili obje vrste genetičkih poremećaja (skupina 3) bila je manja (učestalost pritužbi smanjena je 3 puta).

Učestalost menoragije prije početka liječenja kretala se od 33,3% u bolesnika s prisutnošću MSI + fenotipa na 50% u bolesnika kontrolne skupine. Učinak liječenja u 3 mjeseca pronađen je u svim skupinama pacijenata (od 1,25 puta u prisutnosti MSI + fenotipa do 2,5 puta u kontrolnoj skupini). Nakon završetka liječenja, učestalost menorrhagije značajno se smanjila, ali fluktuacije učinkovitosti bile su također značajne. Najveći učinak zabilježen je u kontrolnoj skupini iu bolesnika u skupini 1 (učestalost menoragije smanjena je za 10 i 5 puta).

Prije početka liječenja, niža bol u trbuhu povezana s menstruacijom zabilježena je u 20-31,8% slučajeva. Privremena analiza učinkovitosti tretmana pokazala je pozitivan trend u svim skupinama bolesnika, osim kod bolesnika s prisutnošću MSI +. Istovremeno, nakon 6 mjeseci u svim skupinama, uočena je učinkovitost liječenja: učestalost pritužbi smanjena je u kontrolnoj skupini pet puta; u skupini s epigenetskim poremećajem ESR gena, 3,5 puta; i kod bolesnika s MSI + i oba tipa genetskih poremećaja donjeg trbuha povezanog s menstruacijom nestao.

Abdominalna bol nije povezana s menstruacijom došlo rjeđe od menstruacije i njihova učestalost u rasponu od 13,3% (grupa 1) i 20.0% (skupina 3). Evaluacija rezultata terapije u roku od 3 mjeseca od početka je pokazala pozitivne rezultate u svim skupinama pacijenata, osim bolesnika s MSI + kombinaciji s genskom metilacije ESR. Nakon tretmana, njegova učinkovitost je uočen u svim skupinama bolesnika, te je karakteriziran pomoću nestanak donjeg abdominalne boli nije povezana s menstruacijom, osim za pacijente sa poremećajem funkcije gena ESR, u kojoj je učestalost simptoma smanjenja 3 puta.

Dakle, analiza kliničke učinkovitosti hormonsku terapiju kod bolesnika s reproduktivnim i perimenopauzi žena s atipičnom hiperplazijom endometrija, ovisno o dostupnosti MSI + i oslabljene funkcije gena ESR dopušteno uspostaviti niz trendova. Prvo, većina bolesnika svih skupina imala je sličnu učestalost pritužbi prije liječenja. Razlike su se sastojale u stanjima menoragije i, u manjoj mjeri, boli u donjem dijelu trbuha. Međutim, ovi simptomi nisu ovisili o analiziranim genetskim poremećajima. Drugo, analiza učinkovitosti liječenja, provedena nakon 3 mjeseca, pokazala je da u ovoj fazi postoji jasna tendencija da se smanji učestalost tipičnih simptoma. Ovaj se trend nastavlja za idućih mjeseci liječenja. Stoga je srednja analiza učinkovitosti liječenja važna faza terapije koja se mora provesti kako bi se utvrdila i ispravila daljnja taktika. Treće, u bolesnika s reproduktivnom i periopatološkom dobi s atipičnom hiperplazijom endometrija, učinkovitost liječenja bila je različita u analiziranim skupinama. Najveći pad učestalosti simptoma bolesti zabilježen je u kontrolnoj skupini, dok je u ostalim skupinama učinkovitost je manja za 1,5-3 puta, a također je ovisilo o vrsti genetskog poremećaja. Tako je najniže smanjenje učestalosti simptoma zabilježeno u skupini pacijenata koji imaju kombinaciju mikrosatelitske nestabilnosti genoma, kršenjem ekspresije ESR gena.

Bolesnici reproduktivne dobi, bez obzira na prisutnost MSI + i metilaciju ESR gena, imali su bolji rezultat liječenja.

Analiza učinkovitosti liječenja u bolesnika reproduktivne dobi pokazuje da u kontrolnoj skupini nije bilo relapsa. Prisutnost epigenetickog poremecaja u pacijentima ESR gena pogoršala je rezultate liječenja, au 28,6% slučajeva je zabilježeno ponavljanje atipične hiperplazije endometrija. Najgori rezultati zabilježeni su u skupini bolesnika s fenotipa MSI +, te u slučaju kombinacije u bolesnika s mikrosatelitne nestabilnosti genoma s oštećenom funkcijom ESR gena nešto postignuti su bolji rezultati. Neispravno je govoriti o pouzdanosti dobivenih rezultata zbog malog broja bolesnika s nestabilnošću mikrosatelitskog genoma ili kombinacije MSI + s metiliranjem ESR gena. Međutim, općenito, kod žena ovog dobnog razdoblja, razvoj njihovih genetskih poremećaja karakterizira značajno smanjenje učinkovitosti hormonske terapije.

Pacijenti u perimenopauzi reagirali su brže na primijenjene metode liječenja. Stoga je učestalost ponovnog pojavljivanja atipične endometrijske hiperplazije u kontrolnoj skupini bila 22,2%. Razvoj genetskih poremećaja u žena popraćen je značajnim smanjenjem učinkovitosti liječenja. Znatno slabije rezultate u usporedbi s kontrolnim skupinama se dobiju u bolesnika s mikrosatelitne nestabilnosti genoma (60,0% slučajeva ponovne pojave, p <0,05), a kombinacija gena metilacije MSI + ESR (66,7% slučajeva ponovne pojave, p <0,01 ). U bolesnika s kršenjem ekspresije ESR gena rezultati liječenja bili su 2,3 puta lošiji od onih u kontrolnoj skupini (p> 0,05). Posebnosti žena u ovoj dobnoj skupini treba uključiti ne samo značajnu razliku u stopi relapsa atipična hiperplazija endometrija, ovisno o genetskim faktorima, ali i značajan postotak - više od polovice opažanja zabilježeni recidiva i progresije atipična hiperplazija na karcinoma endometrija.

Broj pacijenata s atipičnom endometrijskom hiperplazijom u menopauzi u analiziranim skupinama bio je mali, što ne dopušta govoriti o pouzdanosti rezultata. Međutim, trendovi identificirani u ovoj dobnoj skupini podudaraju se s rezultatima dobivenim u bolesnika drugih dobnih skupina. S tim u vezi, sa dobrim razlogom možemo reći da postoji korelacija između učestalosti recidiva i genetskih poremećaja. Konkretno, u kontrolnoj skupini, učestalost ponavljanja atipične endometrijske hiperplazije bila je minimalna. Najgori rezultati dobiveni su u skupinama bolesnika s MSI + fenotipom i u slučaju kombinacije mikrosatelitske nestabilnosti s epigenetskim poremećajem ESR gena. Rezultati liječenja bolesnika s metiliranjem ESR gena bili su 2 puta lošiji od onih u kontrolnoj skupini.

Tako, ova analiza ukazuje na značajan pokazatelja fluktuacija frekvenciju recidiva i napredovanja bolesti u pacijenata s atipična hiperplazija endometrija, s rezultatima tretmana ovisi o dobi i prisutnost MSI + u pacijenta i / ili ESR gena metilacije. Žene reproduktivne dobi dobile su najbolje rezultate liječenja. S dobi, povećava se učestalost recidiva i napredovanja bolesti kod bolesnika. Međutim, prisutnost mikrosatelitske nestabilnosti u genomu, epigenetski poremećaj ESR gena ili njihovu kombinaciju smanjuje učinkovitost liječenja. Ta se ovisnost opaža kod žena svih dobnih skupina i ima jasnu povezanost s vrstom poremećaja. Posebno poremećaj ESR ekspresije gena dovodi do značajnog povećanja učestalosti relapsa atipičan hiperplaziju (3 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom, p <0,01). Dijagnoza pacijenata mikrosatelitne nestabilnost genom popraćeno još veća (1,4 puta u usporedbi s pacijentima koji imaju gena metilacija ESR) povećanje broja recidiva i progresiju bolesti. Kombiniranjem pacijentima gena metiliranje MSI + ESR i malo smanjuje efikasnost tretmana u usporedbi sa skupinom pacijenata koji imaju samo tellitnuyu mikrosatelitni-nestabilnost genoma (70,0 i 66,6% od recidiva, respektivno). Ovi podaci pokazuju da prisutnost bolesnika atipična hiperplazija endometrija genetičkog poremećaja kao MSI +, metilacije ESR gena, ili njihovih kombinacija puta smanjuje učinkovitost standardnog hormona. Takvo smanjenje učinkovitosti liječenja može, prema našem mišljenju, biti zbog sljedećeg aspekta. Ovi genetski poremećaji utječu ne samo na razvoj i učinkovitost liječenja atipična hiperplazija, ali su čimbenici u progresiji hiperplazije endometrija bez atipiji na atipičan iu budućnosti - u karcinom.

Provedena istraživanja omogućuju izvući sljedeće zaključke.

Prisutnost bolesnika s atipičnom hiperplazijom endometrija mikrosatelitske nestabilnosti genoma, metilacija ESR gena ili njihove kombinacije nema karakteristične kliničke manifestacije.
Smanjenje učestalosti i ozbiljnosti kliničkih manifestacija atipične hiperplazije endometrija u procesu hormonske terapije može se koristiti kao pomoćni kriterij za procjenu njegove učinkovitosti.

Bez obzira na starost bolesnika djelotvornost standardni hormona atipična hiperplazija endometrija se značajno smanjio u pacijenata s dijagnozom MSI +, metilacije gena ESR, ili njihove kombinacije.

Najviše ponavljanja brzina i progresije atipična hiperplazija endometrija pomoću hormona kod pacijenata s MSI + ili kombinaciju MSI + metiliranje ESR gensku terapiju zahtijeva pravovremeno korekcija ili pomoću više radikal tretmana.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Korištenje hormonske terapije za atipičnu hiperplaziju endometrija u bolesnika s mikrosatelitskom nestabilnošću i metiliranjem esr gena // International Medical Journal - № 4 - 2012