Kongenitalne neutropenije

Neutropenija se definira kao smanjenje broja neutrofila u cirkulaciji u perifernoj krvi ispod 1500/mcl (kod djece u dobi od 2 tjedna do 1 godine donja granica norme je 1000/mcl). Smanjenje neutrofila na manje od 1000/mcl smatra se blagom neutropenijom, 500-1 000/mL - umjerenom, manje od 500 - teškom neutropenijom (agranulocitozom).

Razlikuju se kongenitalna i stečena neutropenija.

Glavni oblici kongenitalne neutropenije uključuju dvije rijetke bolesti povezane s primarnim defektom u proizvodnji neutrofila - tešku kongenitalnu neutropeniju (SCN) i cikličku neutropeniju (CN). Rezultati molekularno-genetskih studija tijekom proteklog desetljeća ukazuju na zajednički genetski defekt koji je u osnovi obje bolesti.

Teška kongenitalna neutropenija

Patogeneza

Teška kongenitalna neutropenija je genetski heterogeni sindrom s autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja. Predstavnici oba spola su pogođeni s jednakom učestalošću. Najčešći genetski defekt kod pacijenata sa SCN-om je mutacija u genu ELA2 (lokaliziranom na kromosomu 19 p13.3), koji kodira neutrofilnu elastaznu enzimu ELA-2. Mutacije u ovom genu također se otkrivaju kod cikličke neutropenije. Kod SCN-a, mutacije se javljaju duž cijele duljine gena BLA2. Molekularni probir gena ELA2 kod pacijenata otkrio je oko 30 različitih mutacija. Neutrofilna elastaza, kserinska proteaza, nalazi se u primarnim granulama neutrofila i sintetizira se u fazi promijelocita. Točna uloga ovog enzima ostaje nejasna, ali se sugerira da promijelociti s mutiranom neutrofilnom elastazom podliježu ubrzanoj apoptozi u koštanoj srži.

Osim toga, u rijetkim slučajevima SCN-a otkrivaju se mutacije u genima GFII (faktor aktivacije neutrofilne elastaze) i 6-CSFR koji kodiraju G-CSF receptor. Kostmannov sindrom

Kostmannov sindrom je varijanta SCN-a koja se nasljeđuje autosomno recesivnim putem.

Godine 1956. R. Kostmann je bio jedan od prvih koji je opisao slučaj kongenitalne agranulocitoze kod šestero djece iz krvnog srodstva, u švedskoj obitelji s sljedivim autosomno recesivnim nasljeđivanjem bolesti. Kod svih pacijenata neutropenija je bila povezana s blokadom mijelopoeze u fazi promijelocita. Godine 1975. objavljen je opis još 10 slučajeva u Švedskoj. Do danas je poznat samo jedan preživjeli predstavnik "obitelji Kostmann", u kojoj je nakon 1975. rođeno još 5 djece.

X-vezana neutropenija (XLN)

U literaturi je opisano nekoliko slučajeva X-vezane neutropenije. Dva od ovih pacijenata imala su mutaciju u genu WASP, genu koji je zahvaćen kod pacijenata s Wiskott-Aldrichovim sindromom. Zanimljivo je da unatoč mutacijama u istom genu, pacijenti s XLN-om nemaju trombocitopeniju ili druge značajke Wiskott-Aldrichovog sindroma. Pretpostavlja se da mutacija u XLIM-u dovodi do trajne aktivacije WASP proteina. Međutim, sama patogeneza neutropenije nije poznata.

Simptomi X-vezane neutropenije

Prvi znakovi teške kongenitalne neutropenije pojavljuju se u prvim mjesecima života. U neonatalnom razdoblju mogu se uočiti epizode nemotivirane vrućice, lokalna žarišta bakterijske infekcije kože, potkožnog tkiva, produljeno zacjeljivanje pupčane rane i gnojni omfalitis. Primjećuju se limfadenitis i hepatosplenomegalija. Tipična manifestacija bolesti je rekurentni teški ulcerozni stomatitis i gingivitis. Pacijenti pate od gnojnog otitisa, teških infekcija dišnih putova, rekurentne upale pluća, apscesa pluća, infekcija mokraćnog sustava i infekcija gastrointestinalnog trakta. Bez adekvatne terapije razvijaju se teški septički procesi, sepse, apscesi jetre i peritonitis. Tipični patogeni uključuju različite sojeve Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli i Clostridia. Osim infektivnih manifestacija, moguće je zaostajanje u rastu i fizičkom razvoju.

Krvne pretrage od prvih mjeseci života pokazuju izrazitu neutronepiju, u većini slučajeva broj neutrofila ne prelazi 200/mL, čak ni u slučaju teške infekcije. Obično se opaža monocitoza, povećan broj trombocita i blaga anemija. Ukupni broj leukocita često je normalan zbog monocitoze. Proteinogram pokazuje hipergamaglobulinemiju, razina komplementa je u većini slučajeva normalna. Antineutrofilna antitijela se ne otkrivaju. Pri proučavanju fagocitne funkcije neutrofila, indeksi metabolizma superoksida su blizu normalnih, apsorpcijski i probavni kapacitet nisu narušeni. Za razliku od zdravih donora, neutrofili pacijenata eksprimiraju CD64+ (FcyR1 receptor), ekspresija CD16+ FcyIII receptora je smanjena. Odgovor na IL-8 je također smanjen.

Prilikom pregleda koštane srži na pozadini mijeloidne hiperplazije, otkriva se povećan broj mijeloblasta, prekid sazrijevanja na razini promijelocita, često se susreće eozinofilija. Citogenetski pregled otkriva normalan kariotip stanica koštane srži.

Svi pacijenti sa SCN-om imaju visok rizik od razvoja mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloične leukemije, ali odnos između tih komplikacija i terapije G-CSF-om ostaje nejasan. Prema francuskom registru, koji uključuje više od 350 pacijenata s kongenitalnom teškom neutropenijom, stopa transformacije u akutnu mijeloičnu leukemiju iznosi približno 2% godišnje. U ovoj skupini pacijenata nije uočena veza između maligne transformacije bolesti i dobi, spola, trajanja liječenja ili doze G-CSF-a.

Ovi podaci ukazuju na potrebu kontinuiranog praćenja pacijenata, uključujući redovite kliničke preglede, praćenje laboratorijskih parametara i mijelograme barem jednom godišnje.

Liječenje X-vezane neutropenije

Rezultati kliničkih ispitivanja s glukokortikosteroidima, androgenima, litijevim pripravcima i intravenskim imunoglobulinom pokazali su njihovu neučinkovitost. Preparati faktora stimulacije kolonija granulocita (G-CSF), koji se koriste od kasnih 80-ih, značajno su poboljšali tijek bolesti kod većine pacijenata. Početna dnevna doza obično je 3-5 mcg/kg, zatim se odabire učinkovita doza i učestalost primjene lijeka. U nekim slučajevima potrebno je značajno povećanje doze, koje doseže 100 mcg/kg dnevno ili više. Dugotrajna promatranja pacijenata koji primaju G-CSF terapiju pokazuju da ne doživljavaju smanjenje učinkovitosti liječenja povezano s stvaranjem antitijela i iscrpljivanjem koštane srži. Među nuspojavama najčešći je sindrom sličan gripi, oko 5% pacijenata razvija blagu ili umjerenu trombocitopeniju. Međutim, u nekim slučajevima, G-CSF terapija je neučinkovita. Takvi slučajevi su indikacija za transplantaciju koštane srži i perifernih matičnih stanica.

Važna komponenta liječenja pacijenta je adekvatna antibakterijska terapija, propisana, između ostalog, profilaktički.

Prognoza

Tijek bolesti je težak; bez odgovarajuće terapije većina pacijenata umire u mladoj dobi, stopa smrtnosti doseže 70%.

Ciklična neutropenija

Ciklična neutropenija je također rijetka bolest i karakterizira je značajno (manje od 200/mL) smanjenje broja neutrofila u perifernoj krvi, koje se javlja s periodikom od oko 3 tjedna. Učestalost u populaciji je približno 1-2 slučaja na 1 milijun. Predstavnici oba spola su pogođeni s jednakom učestalošću.

Patogeneza cikličke neutropenije

Bolest se javlja sporadično ili ima autosomno dominantan obrazac nasljeđivanja. Kao što je gore spomenuto, temelji se na mutaciji gena ELA2. U sporadičnim slučajevima cikličke neutropenije, mutacije su obično lokalizirane u intronu 4 gena. Ubrzana apoptoza neutrofilnih prekursora, izraženija kod SCN-a, uobičajena je značajka ovih bolesti.

Mnogi aspekti patofiziologije ovih bolesti ostaju nejasni, posebno ne postoji precizno objašnjenje za cikličnost neutropenije. Moguće je da se cikličnost može primijetiti u slučajevima umjerenog ubrzanja apoptoze, u kojima nema gubitka značajnog broja prekursora, kao što je to uočeno kod SCN-a. Dakle, različiti fenotipovi bolesti mogu ovisiti o specifičnim mutacijama koje određuju brzinu apoptoze mijeloidnih prekursora.

Nije sasvim jasno zašto se transformacija u AML javlja samo kod teške kongenitalne neutropenije. Možda, kao odgovor na značajan gubitak mijelocita u koštanoj srži pacijenata sa SCN-om, dolazi do intenzivnijeg oslobađanja matičnih stanica, koje su podložnije leukemijskoj transformaciji.

Simptomi cikličke neutropenije

U usporedbi s teškom kongenitalnom neutropenijom, ciklička neutropenija ima povoljniji tijek. Prvi znakovi bolesti pojavljuju se u prvoj godini života. Kliničku sliku karakteriziraju rekurentne bakterijske infekcije različitih lokalizacija s određenom periodičnošću. Periodičnost je od 14 do 36 dana, u 70% pacijenata - 21 dan. Epizode neutropenije obično traju od 3 do 10 dana, nakon čega se broj neutrofila vraća na normalne ili subnormalne vrijednosti. Tijekom neutropenije povećava se broj monocita. Kod pacijenata s febrilnom vrućicom javljaju se infektivne i upalne lezije kože, dubokog tkiva, limfadenitis, paraproktitis. Razvijaju se teške ulcerativne lezije parodoncija, aftozni stomatitis, glositis, gingivitis. Zahvaćeni su i različiti dijelovi dišnog sustava, otitis se ponavlja. Među etiološki značajnim su: piogena flora, uzročnici oportunističkih infekcija, gljivice, Najveća prijetnja životu je anaerobna bakterijemija uzrokovana Clostridium spp., koja je uzročnik destruktivnog enterokolitisa i peritonitisa.

Liječenje cikličke neutropenije

Većina slučajeva cikličke neutropenije reagira na terapiju G-CSF-om, primijenjenu u dozi od 2-3 mcg/kg dnevno, dnevno ili svaki drugi dan (kod nekih pacijenata - 2 puta tjedno). Primjena G-CSF-a ne utječe na cikličnost bolesti, ali može smanjiti trajanje neutralizirajućih epizoda i težinu neutropenije.

Za razliku od pacijenata s teškom kongenitalnom neutropenijom, nije uočena transformacija bolesti u AML.

Uz opisane oblike kongenitalne teške neutropenije, postoji veliki broj kongenitalnih sindroma, čija je jedna od manifestacija neutropenija.

Odabrani kongenitalni sindromi povezani s neutropenijom

Sindrom	Vrsta nasljeđivanja	Gen	Klinička slika
Gilerov IgM sindrom (HIGM1)	Srednja škola	Gp39	Kombinirana imunodeficijencija, neutropenija različitog stupnja (poznati su ciklički oblici)
Retikularna geneza DNA		Nepoznato	Kombinirana imunodeficijencija, neutropenija, anemija
WHIM sindrom	Proširena stvarnost	CXCR4	Hipogamaglobupinemija, neutropenija, bradavice, rekurentne bakterijske infekcije
Chediak-Higashijev sindrom	Proširena stvarnost	LYST	Neutropenija, albinizam, divovske citoplazmatske granule, limfohistiocitna infiltracija, trombocitopagija, disfunkcija NK stanica
Shwachman-Damondov sindrom (Schwachmann - Dijamant)	Proširena stvarnost		Neutropenija, aplastična anemija, skeletne abnormalnosti, zaostajanje u rastu, insuficijencija gušterače
Barthov sindrom	Srednja škola	TAZ	Neutropenija, često ciklična, kardiomiopatija, amonijačna acidurija
Cohenov sindrom dismorfija	Proširena stvarnost	COH1	Neutropenija, mentalna retardacija,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]