Urođena neutropenija

Neutropenija se definira kao smanjenje broja cirkulirajućih neutrofila periferne krvi ispod 1500 / μL (kod djece od 2 tjedna do 1 godine, donja granica normalne je 1000 / μp). Smanjenje neutrofila manje od 1000 / μL se smatra blagim stupnjem neutropenije, 500-1 000 / mL - prosječno, manje od 500 - teškim stupnjem neutropenije (agranulocitoza).

Dodijelite kongenitalnu i stečenu neutropenu.

Glavni oblici kongenitalnog neutropenije dva rijetka bolest povezana s primarnim defektom produkcije neutrofila - teške kongenitalne neutropenije (teške kongenitalna neutropeniji - SCN) i ciklički neutropenije (ciklički neutropeniji - CN). Rezultati molekularne genetske studije posljednjeg desetljeća ukazuju na zajednički genetski defekti na kojima se nalaze obje bolesti.

Teška kongenitalna neutropenija

Patogeneza

Teška kongenitalna neutropenija je genetski heterogeni sindrom s autosomnim dominantnim nasljednim uzorkom. Predstavnici njihovog poloija obolijevaju se s istom frekvencijom. Najčešći genetski nedostatak kod bolesnika s SCN-om je mutacija u ELA2 genu (lokalizirana na kromosomu 19 p13.3), koja kodira elastazu neutrofila ELA-2. Mutacije istog gena otkrivene su s cikličkom neutropenijom. Kada se SCN mutacije javljaju duž duljine BLA2 gena. Kao rezultat molekularnog pretraživanja ELA2 gena, u bolesnika je otkriveno oko 30 različitih mutacija. Neutrofilna elastaza, koja se odnosi na kserinske proteaze, sadržana je u primarnim granulama neutrofila i sintetizirana je u fazi promyelocita. Točna uloga ovog enzima ostaje nejasna, ali pretpostavlja se da promyelociti s mutantnom neutrofilnom elastazom prolaze kroz ubrzanu apoptozu u koštanoj srži.

Osim toga, u rijetkim slučajevima SCN, otkrivene su mutacije u GFII (faktor aktivacije neutrofilne elastaze) i 6-CSFR, koji kodira G-CSF receptor. Kostmannov sindrom (Kostmannov sindrom)

Costmanov sindrom je vrsta SCN koja ima autosomni recesivni tip nasljeđivanja.

Godine 1956, R. Kostmann jedan od prvih opisanom slučaju prirođene agranulocitoza imaju šestero djece iz usko braka, u švedskoj obitelji sa gusjenicama autosomno recesivna bolest nasljedstva. U svim bolesnicima neutropenija bila je povezana s blokom mijelopoeze u fazi promyelocita. Godine 1975. U Švedskoj je objavljeno još 10 predmeta. Do sada je poznat samo jedini preživjeli predstavnik "obitelji Costman", u kojemu su nakon 1975. Rođena još petero djece.

X-vezana neutropenija (XLN)

U literaturi je opisano nekoliko slučajeva neutropenije povezane s X-om. U dva od tih bolesnika, kod bolesnika s Wiskott-Aldrichovim sindromom pronađena je mutacija u WASP genu. Zanimljivo je da unatoč mutacijama istog gena, pacijenti s XLN-om nemaju trombocitopeniju i druge znakove Wiskott-Aldrichovog sindroma. Pretpostavlja se da mutacija na XLIM dovodi do konstantne aktivacije WASP proteina. Međutim, patogeneza neutropenije nije poznata.

Simptomi neutropenije povezane s X-om

Prvi znakovi teške kongenitalne neutropenije pojavljuju se u prvim mjesecima života. U neonatalnog perioda može doživjeti epizode povoda groznica, lokalne džepove bakterijskih infekcija kože, potkožnog tkiva, dugotrajna ozdravljenja pupčane rane, bolne omphalitis. Postoji limfadenitis, hepato-splenomegalija. Tipična manifestacija ove bolesti je rekurentni teški ulkusni stomatitis, gingivitis. Pacijenti pate od purulentnog otitisa, teških infekcija dišnog trakta, ponovljene upale pluća, plućnih apscesa, infekcija mokraćnog sustava, gastrointestinalnog trakta. Bez adekvatne terapije razvijaju se septički procesi, septikemija, apscesi jetre, peritonitis. Među tipičnim patogenima su različiti sojevi Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Osim zaraznih manifestacija, moguća je usporenost rasta i tjelesni razvoj.

U krvnim testovima iz prvih mjeseci života postoji duboka neutronopija, u većini slučajeva količina neutrofila ne prelazi 200 / mL, čak iu slučaju teške infekcije. U pravilu, postoji monocitoza, povećanje broja trombocita, blage anemije. Ukupni broj leukocita često je normalan zbog monocitoze. U proteinograma postoji hiperglikemija, a razina komplementa u većini slučajeva je normalna. Antineutrofna protutijela nisu otkrivena. U istraživanju fagocitne funkcije neutrofila, parametri superoksidnog metabolizma su blizu normalne, a sposobnost apsorpcije i digestije nije narušena. Za razliku od zdravih donatora, neutrofili pacijenata eksprimiraju CD64 + (FcyR1 receptor), ekspresija CD16 + FcyIII receptora je smanjena. Odziv na IL-8 je također smanjen.

Kod proučavanja koštane srži na pozadini mijeloidne hiperplazije, povećan broj myeloblasta, otkrivanje rupture zrenja na razini promyelocita, često se javlja eozinofilija. Citogenetski pregled otkriva normalni kariotip stanica koštane srži.

Svi bolesnici s SCN-om imaju visoki rizik za razvoj mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloblastične leukemije, ali odnos tih komplikacija na terapiju G-CSF-om ostaje nejasan. S obzirom na francuski registar, koji uključuje više od 350 bolesnika s kongenitalnom teškom neutropenijom, razina transformacije u akutnu mijelogenu leukemiju je oko 2% godišnje. U ovoj skupini pacijenata nije bilo povezanosti maligne transformacije bolesti s dobi, spolom, trajanjem liječenja, dozom G-CSF.

Ovi podaci upućuju na potrebu za stalnim praćenjem bolesnika, uključujući redovito kliničko ispitivanje, praćenje laboratorijskih pokazatelja, mijelograma barem jednom godišnje.

Liječenje neutropenije povezane s X-om

Rezultati kliničkih ispitivanja koriste kortikosteroidi, androgena lijekova litij, intravenske imunoglobulina pokazala pripravci im nedjelotvornim faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), primjenjuje se od kasnih 80-tih godina, te znatno poboljšava tijek bolesti u većine bolesnika. Početna dnevna doza je u pravilu 3-5 mg / kg, a zatim učinkovita doza izabrana i učestalost davanja. U nekim slučajevima potrebno je značajno povećanje doziranja, dostižući 100 μg / kg dnevno ili više. Dugoročno praćenje bolesnika koji primaju terapiju s G-CSF-a, pokazuju da nisu promatrane pad u učinkovitosti liječenja, koja je povezana s stvaranje antitijela i iscrpljivanja koštane srži. Među nuspojava sindrom najčešće poput influence, oko 5% pacijenata s razvojem trombocitopeniju blaga ili umjerena. Međutim, u nekim slučajevima, terapija G-CSF-om je neučinkovita. Takvi slučajevi su pokazatelj transplantacije koštane srži, perifernih matičnih stanica.

Važna komponenta liječenja bolesnika je adekvatna terapija antibioticima, koja između ostalog propisuje profilaktički.

Pogled

Tijek bolesti je težak, bez odgovarajuće terapije, većina pacijenata umre u mladoj dobi, stopa smrtnosti doseže 70%.

Ciklička neutropenija

Ciklička neutropenija također se odnosi na rijetke bolesti i karakterizira značajan (manje od 200 / mL) smanjenja broja perifernih krvnih neutrofila, koji se javljaju na učestalost od oko 3 tjedna. Učestalost populacije iznosi približno 1-2 slučaja po 1 milijun. Predstavnici oba spola obolijevaju se s istom frekvencijom.

Patogeneza cikličke neutropenije

Bolest se javlja sporadično ili ima autosomno dominantni uzorak nasljeđivanja. Utemeljena je, kako je gore spomenuto, na mutaciju ELA2 gena. U sporadičnim slučajevima cikličke neutropenije, mutacije su obično lokalizirane u 4 introna gena. Ubrzana apoptoza neutrofilnih prekursora, što je izraženije kod SCN-a, zajednička je značajka tih bolesti.

Mnogi aspekti patofiziologije tih bolesti ostaju nejasni, naročito, ne postoji precizno objašnjenje neutropeničkog ciklusa. Može se pretpostaviti da se cikličnost može promatrati u slučajevima umjerenog ubrzavanja apoptoze u kojem nema gubitka značajnog broja prekursora, kao što je opaženo kod SCN-a. Stoga, drugačiji fenotip bolesti može ovisiti o specifičnim mutacijama koje određuju brzinu apoptoze mieloidnih progenitora.

Nije sasvim jasno zašto se transformacija u AML javlja samo kod teške kongenitalne neutropenije. Možda kao odgovor na značajan gubitak mijelocita u koštanoj srži SCN bolesnika, dolazi do intenzivnije izbacivanja matičnih stanica koje su više osjetljive na leukemijsku transformaciju.

Simptomi cikličke neutropenije

U usporedbi s teškom kongenitalnom neutropenijom, ciklička neutropenija ima povoljniji smjer. Prvi znakovi bolesti pojavljuju se u prvoj godini života. Kliničku sliku karakterizira ponavljanje određene periodicnosti bakterijskih infekcija različitih lokalizacija. Periodičnost je od 14 do 36 dana, u 70% pacijenata - 21 dan. Epizode neutropenije obično traju od 3 do 10 dana, nakon čega se broj neutrofila vraća na normalne ili subnormalne parametre. Tijekom neutropenije povećava se broj monocita. U bolesnika s febrilnom groznicom, postoje infektivne i upalne lezije kože, duboko stanično tkivo, limfadenitis, paraproktitis. Pojavljuju se teške ulcerativne parodontalne lezije, aftični stomatitis, glositis i gingivitis. Također su uključeni razni odjeli dišnog trakta, otitis recid. Među važnim etiološki nađeno: piogeni flora patogena oportunističkih infekcija, gljivica, najveća prijetnja životu je anaerobni bakterijemija uzrokovan Clostridium spp, je uzrok destruktivne enterokolitis, peritonitis ..

Liječenje cikličke neutropenije

Većina slučajeva cikličke neutropenije odgovara na terapiju G-CSF-om, davanjem u dozi od 2-3 mcg / kg dnevno ili svaki drugi dan (u nekim pacijentima, dva puta tjedno). Primjena G-CSF ne utječe na cikličnost bolesti, ali može smanjiti trajanje neutralizacijskih epizoda i ozbiljnost neutropenije.

Za razliku od bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom, nije zabilježena transformacija bolesti u AML.

Pored opisanih oblika kongenitalne teške neutropenije, postoji velik broj kongenitalnih sindroma, od kojih je jedna manifestacija neutropenija.

Pojedinačni kongenitalni sindromi praćeni neutropenijom

Sindrom	Vrsta nasljedstva	Gen	Klinička slika
Giler IgM sindrom (HIGM1)	HS	Gр39	Kombinirana imunodeficijencija, neutropenija različite težine (ciklički oblici su oocisti)
Retikularna dnaogeneza		Nepoznat	Kombinacija imunodeficijencije, neutropenije, anemije
WHIM sindrom	AP	CXCR4	Hipogamaglobulinemija, neutropenija, bradavice, ponovljene bakterijske infekcije
Chediak-Higashi sindrom (Chiidiak-Higashi)	AP	SVJETLO	Neutropenija, albinizam, divovski citoplazmatski granulati, limfohistiocitna infiltracija, trombocitopatija, abnormalna funkcija NK stanica
Sindrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropenija, aplastična anemija, skeletne anomalije, usporavanje rasta, insuficijencija pankreasa
Sindrom Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenija, često ciklička, kardiomiopatija, amnocidurija
Cohenov sindrom dysmorphic	AP	COH1	Neutropenija. Mentalna retardacija,

[1], [2], [3], [4]