Defekti u adheziji leukocita

Adhezija između leukocita i endotela, drugih leukocita i bakterija neophodna je za obavljanje glavnih fagocitnih funkcija - kretanje do mjesta infekcije, komunikaciju između stanica, stvaranje upalne reakcije. Glavne adhezijske molekule uključuju selektine i integrine. Defekti samih adhezijskih molekula ili proteina uključenih u prijenos signala s adhezijskih molekula dovode do izraženih defekata u antiinfektivnom odgovoru fagocita. Posljednjih godina opisano je nekoliko sličnih defekata, ali prvi od opisanih u ovoj skupini i najtipičniji u svojim kliničkim manifestacijama je defekt adhezije leukocita I.

Patogeneza defekata adhezije leukocita

LAD I je autosomno recesivni poremećaj uzrokovan mutacijom u genu zajedničkog lanca obitelji beta-2 integrina - CD18. Gen se zove ITGB2 i nalazi se na dugom kraku kromosoma 21. Integrini su transmembranski proteini prisutni na površini svih leukocita. Neophodni su za čvrsto prianjanje leukocita (prvenstveno neutrofila) na endotel i njihovu naknadnu transendotelnu migraciju do mjesta infekcije. Defekt u beta lancu CD18 integrina dovodi do nedostatka ekspresije cijelog receptora, što rezultira neadekvatnom migracijom neutrofila.

Simptomi poremećaja adhezije leukocita

Do danas je opisano više od 600 slučajeva bolesti. Infekcije uglavnom zahvaćaju kožu i sluznice. Pacijenti imaju pararektalne apscese, piodermiju, otitis, ulcerozni stomatitis, gingivitis, parodontitis, što dovodi do gubitka zuba. Pacijenti također pate od respiratornih infekcija, aseptičnog meningitisa i sepse. Prva manifestacija bolesti često je kasni gubitak pupčanog panja (više od 21 dan) i omfalitis. Površinske infekcije često dovode do nekroze, a karakterističan znak bolesti je odsutnost stvaranja gnoja s izraženom neutrofilijom u perifernoj krvi. Često se stvaraju kronične, dugotrajne ulcerativne lezije koje ne zacjeljuju. Glavni uzročnici su S. aureus i gram-negativne bakterije. Neki pacijenti imaju teške gljivične infekcije. Učestalost virusnih infekcija nije povećana.

Kliničke manifestacije su značajno manje teške kod pacijenata s nekim missense mutacijama, koje pokazuju nisku ekspresiju CD18 (2,5-10%). Kod ovih pacijenata dijagnoza se obično postavlja kasnije i možda ne pate od infekcija opasnih po život. Međutim, čak i u blažim slučajevima uočavaju se leukocitoza, slabo cijeljenje rana i teška parodontna bolest.

Nosioci mutacije imaju 50% ekspresije CD18, što nije klinički evidentno.

Dijagnostika defekata adhezije leukocita

Patognomonični znak bolesti je leukocitoza (15-160 x 10 ⁹ /l) s 50-90% neutrofila. Prilikom provođenja funkcionalnih testova otkrivaju se poremećaji u migraciji neutrofila (kožni prozor), adhezija granulocita na plastiku, staklo, najlon itd., kao i značajno smanjenje fagocitoze ovisne o komplementu. Ostali testovi neutrofilnih funkcija obično su normalni.

Protočna citometrija neutrofila otkriva odsutnost ili značajno smanjenje ekspresije CD18 i povezanih molekula CD11a, CD11b i CD11c na neutrofilima i drugim leukocitima. Međutim, opisano je nekoliko slučajeva normalne ekspresije CD18 u prisutnosti njegove potpune disfunkcije.

Liječenje defekata adhezije leukocita

HSCT je tretman izbora. Štoviše, pacijenti s LAD sindromom, barem tipa I, do određene su mjere idealni kandidati za transplantaciju, budući da adhezijske molekule igraju ključnu ulogu u odbacivanju presatka. Sukladno tome, defekt u tim molekulama komplicira odbacivanje presatka i osigurava njegovo prianjanje. Razumijevanje biti LAD I dovelo je početkom 1990-ih do razvoja farmakološke profilakse odbacivanja korištenjem monoklonskih antitijela (MAb) na LFA1, metode koja se pokazala učinkovitom kod pacijenata s različitim indikacijama za HSCT. Dakle, uvođenje anti-LFAl MAb dovodi do umjetnog adhezijskog defekta, tj. zapravo "emulira" LAD sindrom kod pacijenta, smanjujući vjerojatnost odbacivanja. Ova je metoda posebno uspješna u skupini pacijenata s a priori visokim potencijalom odbacivanja, na primjer, kod hemofagocitnih limfohistiocioza. Uz HSCT, jedan od pristupa liječenju pacijenata s LAD-om je borba protiv infekcija koje zahtijevaju ranu i masovnu antibakterijsku terapiju. Preemptivna antibakterijska terapija ne smanjuje značajno učestalost infekcija.

Genska terapija nije bila uspješna kod dva pacijenta.

Prognoza

Bez HSCT-a, 75% djece s teškim oblikom LAD-a I ne preživi 5. godinu života.

[ 1 ], [ 2 ]