Urođeni imunitet

Urođeni imunitet (prirodna, nasljedna, nespecifična otpornost) koristi nespecifične zaštitne faktore za neutralizaciju antigena, za razliku od stečenog imuniteta koji štiti od strogo definiranih antigena.

Nespecifični obrambeni čimbenici, budući da su filogenetski stariji, sazrijevaju i sudjeluju u obrambeno-adaptivnim reakcijama, ispred imunoloških čimbenika. Preuzimaju glavnu obrambenu funkciju do konačnog sazrijevanja naprednijih imunoloških mehanizama, što je od velike važnosti i kod fetusa i kod djece prvih dana i mjeseci života.

Urođeni imunitet uključuje prisutnost anatomskih barijera prodiranju infekcije - kože sa svojim sekretornim aparatom i baktericidnim komponentama izlučevine znojnih i lojnih žlijezda, barijera sluznica s mukocilijarnim klirensom u bronhima, motilitet crijeva i mokraćni sustav. Nespecifičan zaštitni učinak posjeduju mnoge tkivne i cirkulirajuće makrofagne stanice, kao i prirodni ubojice (NK) i intraepitelni T-limfociti. Fagocitne stanice koje cirkuliraju krvlju posebno su aktivne u prisutnosti opsonina i faktora komplementa. Proteini krvnog seruma koji vežu metale, lizozim, properdin, interferoni, fibronektin, C-reaktivni protein i drugi "reaktanti akutne faze" također se mogu klasificirati kao tvari nespecifične antiinfektivne zaštite.

Nespecifični zaštitni faktori prvi reagiraju na antigen i sudjeluju u stvaranju stečenog (specifičnog) imuniteta. Nakon toga, urođeni i stečeni imunitet djeluju sinkronizirano, skladno se nadopunjujući i pojačavajući.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Urođeni imunitet i lizozim (muromidaza)

To je enzim koji uništava (lizuje) mukopolisaharide bakterijskih membrana, posebno gram-pozitivnih. Nalazi se u suzama, slini, krvi, sluznicama dišnih putova, crijevima i u raznim tkivima organa. Kod ljudi su leukociti (10) i suze (7) najbogatiji lizozimom (u gramima na 1 kg tjelesne težine), slina (0,2) i krvna plazma (0,2) su manje bogate. Lizozim igra važnu ulogu u lokalnom imunitetu. Djeluje u suradnji sa sekretornim imunoglobulinima. Visoke razine lizozima u krvnom serumu dokazane su već pri rođenju, što čak premašuje njegovu razinu kod odraslih.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

To je jedan od važnih čimbenika koji osiguravaju otpornost tijela. Sudjeluje u alternativnom putu aktivacije komplementarne reakcije. Sadržaj properdina u trenutku rođenja je nizak, ali doslovno tijekom prvog tjedna života brzo se povećava i ostaje na visokoj razini tijekom cijelog djetinjstva.

Interferon igra glavnu ulogu u nespecifičnoj zaštiti. Postoji ih nekoliko, ovisno o glavnim stanicama proizvođačima. Postoje dvije skupine interferona: tip I (interferon-α, interferon-β i interferon-ω) i tip II - interferon-γ. Interferoni tipa I su "preimuni" interferoni uključeni u antivirusnu i antitumorsku zaštitu. Interferon tipa II (interferon-γ) je "imuni" interferon koji aktivira T- i B-limfocite, makrofage i NK stanice.

Prije se vjerovalo da interferon-α ("leukocitni" interferon) proizvode mononuklearni fagociti. Sada je utvrđeno da su limfoidne dendritične stanice DC2 tipa uglavnom odgovorne za sintezu ovog tipa. Interferon-β, ili "fibroblastični", tvori proteinske strukture vrlo slične interferonu-α. Interferon-γ, ili imunološki interferon, ima vrlo malo zajedničkog s prva dva u svojoj strukturi. Nastaje (proizvodi se) u T-limfoidnim stanicama (Thl i CD8+ citotoksični limfociti) i NK stanicama. Interferoni se s pravom mogu klasificirati kao nespecifični obrambeni čimbenici, budući da njihovu indukciju može uzrokovati vrlo širok raspon i zaraznih agensa i mitogena, a otpornost postignuta nakon indukcije također je široke nespecifične prirode.

Interferoni imaju svojstvo suzbijanja reprodukcije zaraznih i onkogenih virusa. Imaju specifičnost prema vrsti i nisku antigensku aktivnost. Njihovo stvaranje u tijelu obično se događa paralelno s prodiranjem virusa i pojavom febrilne reakcije. Proizvode ih stanice primarno pogođene virusima. Najaktivniji proizvođači interferona su leukociti. Interferoni ostvaruju svoj učinak u unutarstaničnoj fazi reprodukcije virusa. Posebno je dokazano da interferoni mogu blokirati stvaranje RNA, koja je potrebna za replikaciju virusa.

Osim antivirusnog djelovanja, interferon djeluje i na unutarstanične parazite (trahom klamidije, malarije plazmodija, toksoplazme, mikoplazme i rikecije), a ima i zaštitna svojstva protiv egzo- i endotoksina. Niske doze interferona potiču stvaranje antitijela, kao i, do određene mjere, aktivaciju stanične veze imuniteta. Interferoni pojačavaju fagocitozu, značajno modificiraju reakcije specifičnog imuniteta.

Sposobnost stvaranja interferona odmah nakon rođenja je visoka, ali kod djece u dobi od 1 godine smanjuje se, a tek s godinama postupno raste, dosežući maksimum do 12-18 godina. Posebnost dobne dinamike stvaranja interferona jedan je od razloga povećane osjetljivosti male djece na virusne infekcije i njihov teži tijek, posebno akutne respiratorne infekcije.

Sustav komplementa

Sustav komplementa sastoji se od tri paralelna sustava: klasičnog, alternativnog (properdinski podsustav) i lektina. Kaskadna aktivacija ovih sustava ima višesmjernu funkciju. Aktivirane komponente sustava komplementa pojačavaju reakcije fagocitoze i lize bakterijskih stanica i u neovisnom načinu nespecifične imunološke zaštite i u načinu kombinacije s djelovanjem antigen-specifičnih antitijela. Sustav se sastoji od 20 proteinskih komponenti, 5 membranskih regulatornih proteina i 7 membranskih receptora. Nespecifična aktivacija klasičnog puta događa se pod utjecajem C-reaktivnog proteina i enzima sličnih tripsinu, alternativni put aktiviraju endotoksini i gljivični antigeni. Lektinski put aktivacije pokreće protein koji veže manozu - krvni lektin slične strukture komponenti komplementa C1q. Kontakt mikrobne površine manoze s krvnim lektinom dovodi do stvaranja C3 konvertaze (C4β2a) putem klasičnog puta aktivacije sustava komplementa. Sustav komplementa se uglavnom formira između 8. i 15. tjedna trudnoće, ali čak i do rođenja ukupni sadržaj komplementa u krvi iz pupkovine iznosi samo polovicu sadržaja u majčinoj krvi. Komponente C2 i C4 sintetiziraju makrofagi, C3 i C4 u jetri, plućima i peritonealnim stanicama, C1 i C5 u crijevima, a inhibitor C u jetri.

Proteini sustava komplementa sposobni su razviti kaskadne reakcije međusobne aktivacije, približno analogne kaskadnim reakcijama u proteinima sustava koagulacije krvi, u sustavu fibrinolize ili kininogeneze. Glavni sudionici klasičnog puta aktivacije označeni su kao "komponente" sustava - slovom "C"; sudionici alternativnog puta aktivacije nazivaju se "faktori". Konačno, razlikuje se skupina regulatornih proteina sustava komplementa.

Komponente, faktori i regulatorni proteini serumskog sustava komplementa

Komponente komplementa	Količina, mg/l
Komponente klasičnog puta:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternativni faktori puta:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Kompleks za napad na membranu:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulatorni proteini:
C1 inhibitor	180
Faktor H	500
Faktor I	34

Prva komponenta komplementa uključuje tri podkomponente: C1q, C1r i Cβ. Komponente komplementa prisutne su u krvi kao prekursori koji se ne kombiniraju sa slobodnim antigenima i antitijelima. Interakcija između C1q i agregiranih imunoglobulina B ili M (kompleks antigen + antitijelo) pokreće aktivaciju klasičnog puta reakcije komplementa. Drugi sustav aktivacije komplementa je alternativni put, koji se temelji na properdinu.

Kao rezultat aktivacije cijelog sustava komplementa, očituje se njegovo citolitičko djelovanje. U završnoj fazi aktivacije sustava komplementa nastaje membranski napadački kompleks koji se sastoji od komponenti komplementa. Membranski napadački kompleks prodire u staničnu membranu, tvoreći kanale promjera 10 nm. Uz citolitičke komponente, C3a i C5a su anafilatoksini, budući da uzrokuju oslobađanje histamina iz mastocita i pojačavaju kemotaksiju neutrofila, a C3c pojačava fagocitozu stanica opterećenih komplementom. Alternativni put aktivacije sustava komplementa osigurava uklanjanje virusa i promijenjenih eritrocita iz tijela.

Sustav komplementa ima zaštitnu funkciju, ali može doprinijeti i oštećenju vlastitih tkiva, na primjer kod glomerulonefritisa, sistemskog eritemskog lupusa, miokarditisa itd. Ukupna aktivnost komplementa izražava se u hemolitičkim jedinicama. Aktivnost sustava komplementa u novorođenčadi je niska i, prema nekim podacima, iznosi oko 50% aktivnosti u odraslih (to se odnosi na C1, C2, C3, C4). Međutim, u prvom tjednu života sadržaj komplementa u krvnom serumu brzo raste, a od dobi od 1 mjeseca ne razlikuje se od onog u odraslih.

Trenutno je opisan niz bolesti koje se temelje na genetski određenom nedostatku različitih komponenti komplementa. Nasljeđivanje je najčešće autosomno recesivno (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-inhibitor); samo je nedostatak C1-inhibitor autosomno dominantan.

Nedostatak C1 inhibitora klinički se manifestira angioedemom, koji je obično bezbolan. U pravilu nema crvenila kože. Ako je edem lokaliziran u grkljanu, može uzrokovati respiratorni zastoj zbog opstrukcije. Ako se slična slika pojavi u crijevu (obično u tankom crijevu), pacijent osjeća bol, povraćanje (često sa žuči), česte vodenaste stolice. Kod nedostatka C1r, C2, C4, C5 javljaju se kliničke manifestacije karakteristične za sistemski eritemski lupus (SLE sindrom), hemoragični vaskulitis (Schönlein-Henochova bolest), polimiozitis, artritis. Smanjenje sadržaja C3, C6 manifestira se ponavljajućim gnojnim infekcijama, uključujući upalu pluća, sepsu, otitis.

U nastavku ćemo razmotriti strukture rizika različitih bolesti povezanih s nedostatkom faktora, komponenti ili regulatornih proteina sustava komplementa.

Fagocitoza i prirodni imunitet

Teorija fagocitoze povezana je s imenom II. Mečnikova. Filogenetski, fagocitoza je jedna od najstarijih obrambenih reakcija tijela. Tijekom evolucije, fagocitna reakcija postala je znatno složenija i poboljšana. Fagocitoza je očito rani obrambeni mehanizam fetusa. Nespecifični imunološki sustav predstavljen je fagocitima, cirkulirajućim (polimorfonuklearni leukociti, monociti, eozinofili), kao i fiksiranim u tkivima (makrofagi, stanice slezene, zvjezdasti retikuloendoteliociti jetre, alveolarni makrofagi pluća, makrofagi limfnih čvorova, mikroglijske stanice mozga). Stanice ovog sustava pojavljuju se u relativno ranoj fazi fetalnog razvoja - od 6. do 12. tjedna trudnoće.

Razlikuje se mikrofag od makrofaga. Mikrofagi su neutrofili, a makrofagi su velike mononuklearne stanice, bilo fiksne tkivne ili cirkulirajuće, srodne monocitima. Makrofagna reakcija se u fetusu formira nešto kasnije.

Leukociti s polimorfnim jezgrama imaju poluživot od samo 6-10 sati. Njihova je funkcija hvatanje i unutarstanična probava piogenih bakterija, nekih gljivica i imunoloških kompleksa. Međutim, za provedbu ove funkcije potreban je cijeli kompleks čimbenika koji reguliraju i "vode" ili usmjeravaju migraciju polimorfonuklearnih leukocita. Ovaj kompleks uključuje adhezijske molekule: selektine, integrine i kemokine. Stvarni proces uništavanja mikroorganizama provodi se uključivanjem oksidaznih sustava, uključujući superokside i perokside, kao i hidrolitičkih enzima granula: lizozima i mijeloperoksidaze. Kratki peptidi nazvani "defenzini" također igraju važnu ulogu. Njihova molekula sastoji se od 29-42 aminokiseline. Defenzini doprinose narušavanju integriteta membrana bakterijskih stanica i nekih gljivica.

Tijekom cijelog fetalnog razdoblja, pa čak i onih dobivenih iz periferne krvi pupkovine, leukociti novorođenčeta imaju nizak kapacitet fagocitoze i nisku pokretljivost.

Ako je apsorpcijski kapacitet fagocita kod novorođenčadi dovoljno razvijen, tada završna faza fagocitoze još nije savršena i formira se u kasnijoj fazi (nakon 2-6 mjeseci). To se prvenstveno odnosi na patogene mikroorganizme. Kod djece prvih 6 mjeseci života sadržaj neenzimskih kationskih proteina koji sudjeluju u završnoj fazi fagocitoze je nizak (1,09+0,02), zatim se povećava (1,57±0,05). Kationski proteini uključuju lizozim, laktoferin, mijeloperoksidazu itd. Tijekom života postotak fagocitoze, počevši od 1. mjeseca života, lagano fluktuira, iznosi oko 40. Pokazalo se da pneumokoki, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae nisu podložni fagocitozi, što vjerojatno objašnjava veću učestalost upale pluća kod djece, posebno u ranoj dobi, s njezinim težim tijekom, koji često daje komplikacije (uništavanje pluća). Osim toga, utvrđeno je da stafilokoki i gonokoki čak zadržavaju sposobnost razmnožavanja u protoplazmi fagocita. Istovremeno, fagocitoza je vrlo učinkovit mehanizam antiinfektivne zaštite. Ovu učinkovitost određuje i veliki apsolutni broj tkivnih i cirkulirajućih makrofaga i mikrofaga. Koštana srž proizvodi do (1...3)x1010 ^neutrofila dnevno, a njihovo puno razdoblje sazrijevanja je oko 2 tjedna. Tijekom infekcije, proizvodnja neutrofilnih leukocita može se značajno povećati, a razdoblje sazrijevanja smanjiti. Osim toga, infekcija dovodi do "regrutacije" leukocita taloženih u koštanoj srži, čiji je broj 10-13 puta veći nego u cirkulirajućoj krvi. Aktivnost stimuliranog neutrofila očituje se u reorganizaciji procesa metabolizma, migracije, adhezije, oslobađanja naboja kratkolančanih proteina - defenzina, provedbi "eksplozije" kisika, apsorpciji objekta, stvaranju probavne vakuole (fagosoma) i sekretornoj degranulaciji. Aktivnost fagocitoze povećava učinak opsonizacije, u kojoj kooperativno sudjeluju sam fagocit, objekt fagocitoze i proteini s opsonizirajućim svojstvima. Ulogu potonjih mogu obavljati imunoglobulin G, C3, C-reaktivni protein i drugi proteini "akutne faze" - haptoglobin, fibronektin, kiseli α-glikoprotein, α2-makroglobulin. Opsonizirajuća uloga faktora H sustava komplementa vrlo je važna. Nedostatak ovog faktora povezan je s nedovoljnom učinkovitošću fagocitne zaštite u novorođenčadi. Vaskularni endotel također igra značajnu ulogu u regulaciji reakcija fagocitoze. Adhezijske molekule djeluju kao regulatori njegovog sudjelovanja u ovom procesu: selektini, integrini i kemokini.

Dugovječni tkivni makrofagi izvedeni iz monocita aktiviraju se prvenstveno interferonom-γ i T-limfocitima. Potonji reagiraju s CD40 unakrsnim antigenom fagocitne membrane, što dovodi do ekspresije sinteze dušikovog oksida, molekula CD80 i CD86 te proizvodnje interleukina 12. Ovi lanci su neophodni za prezentaciju antigena u lancu formiranja specifičnog staničnog imuniteta. Stoga se trenutno sustav fagocitoze ne može smatrati samo evolucijski primitivnom linijom primarne nespecifične zaštite.

Djeca mogu imati primarne i sekundarne poremećaje fagocitoze. Primarni poremećaji mogu zahvatiti i mikrofage (neutrofile) i makrofage (mononuklearne stanice). Mogu se prenositi s generacije na generaciju, tj. nasljeđivati. Prijenos poremećaja fagocitne reakcije može biti vezan za X kromosom (kronična granulomatozna bolest) ili autosomno, češće recesivnog tipa, što se očituje smanjenjem baktericidnih svojstava krvi.

Obično se poremećaji fagocitnih reakcija manifestiraju povećanim limfnim čvorovima, čestim infekcijama kože i pluća, osteomijelitisom, hepatosplenomegalijom itd. U tom slučaju djeca su posebno osjetljiva na bolesti uzrokovane Staphylococcus aureusom, Escherichia coli, Candida albicans (kandidozom).

Proučavanje relativnog i apsolutnog broja morfoloških značajki fagocitnih stanica, citokemijskih značajki - aktivnosti mijeloperoksidaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaze i funkcionalnih značajki (na primjer, pokretljivosti mikro- i makrofaga) može biti argument za pretpostavku da se patološki proces temelji na poremećaju fagocitoze. Sekundarni poremećaj fagocitoze, u pravilu, stečene prirode, razvija se na pozadini liječenja lijekovima, na primjer, dugotrajne upotrebe citostatika. I primarni i sekundarni poremećaji fagocitoze mogu se definirati kao predominantni poremećaji kemotaksije, adhezije, unutarstanične cijepanja objekta. Nasljedni ili stečeni nakon teških bolesti ili intoksikacija poremećaji fagocitoznog sustava mogu odrediti povećanje učestalosti nekih bolesti i osobitost njihovih kliničkih manifestacija.