Uzroci i patogeneza hipotireoze

U velikoj većini slučajeva (90-95%), hipotireoza je uzrokovana patološkim procesom u samoj štitnjači, koji smanjuje razinu proizvodnje hormona (primarni hipotireoza). Poremećaj regulatornog i stimulirajućeg učinka tireotropina hipofize ili faktora oslobađanja hipotalamusa (tireoliberina) dovodi do sekundarne hipotireoze, koja je znatno rjeđa od primarne hipotireoze. Pitanje periferne hipotireoze, koja nastaje ili zbog poremećaja metabolizma hormona štitnjače na periferiji, posebno stvaranja neaktivnog, reverznog T3 iz _{T4, ili kao posljedica smanjene osjetljivostinuklearnih} receptora organa i tkiva na hormone štitnjače, ostaje kontroverzno. Pitanje degradacije razine aktivnih hormona štitnjače povezane sa starenjem kao posljedica poremećenog perifernog metabolizma i promjena u samoj štitnjači tijekom starenja ostaje kontroverzno. Prilikom probira populacija starijih od 60 godina, u nekim studijama očita hipotireoza otkrivena je u 3,4%, predklinička hipotireoza u 5,2% ispitanika, dok je u drugima stopa otkrivanja bila značajno niža.

Procjena funkcije štitnjače i njezine uloge u različitim kliničkim sindromima i bolestima može biti komplicirana promjenama u perifernom metabolizmu hormona štitnjače, što dovodi do smanjenja razine T3 kod brojnih bolesti i stanja, na primjer kod nefrotskog sindroma, ciroze jetre, a ponekad i tijekom trudnoće.

Očito je da je važnost sindroma neosjetljivosti perifernih hormona štitnjače u nastanku hipotireoze podcijenjena u stvarnoj kliničkoj praksi.

Trenutno je primarni hipotireoidizam, koji se javlja na temelju kroničnog autoimunog tireoiditisa, najčešći među odraslima. U tom smislu, ideja o takozvanom idiopatskom hipotireoidizmu kao glavnoj varijanti spontane insuficijencije štitnjače značajno se transformirala. Kod kroničnog tireoiditisa, tkivo štitnjače, prošavši fazu limfoidne infiltracije, postupno atrofira i zamjenjuje se fibroznim tkivom. Žlijezda se može smanjiti u veličini, a ne značajno promijeniti, te hipertrofirati zbog kompenzacijske hiperstimulacije TSH (Hashimotova struma).

Primarni hipotireoidizam u raznim kombinacijama s oštećenjem nadbubrežnih žlijezda, gonada, paratireoidne žlijezde i gušterače, te kod mladih i djece s gljivičnim bolestima kože, alopecijom i vitiligom poznat je kao primarni sindrom poliendokrinog deficita, čija je autoimuna priroda neosporna. Istodobno, uz oštećenje endokrinog sustava, pacijenti mogu imati i druge imunološke bolesti (bronhijalna astma, perniciozna anemija, atrofični gastritis). Primarni hipotireoidizam nastaje iz više razloga.

1. Komplikacije nakon liječenja:
   • kirurško liječenje različitih bolesti štitnjače;
   • liječenje toksične gušavosti radioaktivnim jodom;
   • radioterapija za maligne bolesti organa smještenih u vratu (limfom, karcinom grkljana);
   • slabo kontrolirano liječenje tireotoksičnim sredstvima (merkazolil, litij);
   • upotreba lijekova koji sadrže jod, uključujući radiografska kontrastna sredstva;
   • uzimanje glukokortikoida, estrogena, androgena, sulfonamidnih lijekova.
2. Destruktivne lezije štitnjače: tumori, akutne i kronične infekcije (tireoiditis, apsces, tuberkuloza, aktinomikoza i, vrlo rijetko, amiloidoza, sarkoidoza, cistinoza).
3. Disgeneza (aplazija ili hipoplazija) štitnjače zbog defekata u intrauterinom razvoju, obično kod novorođenčadi i djece u dobi od 1-2 godine, često u kombinaciji s gluhoćom i kretenizmom. Ponekad se ostatak tkiva štitnjače nalazi u sublingvalno-štitnjačnoj regiji i na korijenu jezika. Malformacije štitnjače mogu biti uzrokovane nedostatkom joda u okolišu, neliječenim hipotireoidizmom majke ili nasljednom predispozicijom.

Sekundarni hipotireoidizam razvija se s upalnim, destruktivnim ili traumatskim lezijama hipofize i/ili hipotalamusa (tumor, krvarenje, nekroza, kirurška i radiofizička hipofizektomija) s nedovoljnim lučenjem TRH i TSH i posljedičnim smanjenjem funkcionalne aktivnosti štitnjače. Izolirani poremećaj sinteze TSH opaža se vrlo rijetko. Češće se sekundarni hipotireoidizam javlja u okviru opće patologije hipofize (uglavnom prednjeg režnja) i kombinira se s hipogonadizmom, hipokorticizmom, viškom somatotropnog hormona.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneza hipotireoze

Patogeneza (osobito primarna) hipotireoze određena je smanjenjem razine hormona štitnjače, koji imaju spektar utjecaja na fiziološke funkcije i metaboličke procese u tijelu. Kao rezultat toga, potiskuju se sve vrste metabolizma, inhibira se iskorištavanje kisika u tkivima, usporavaju se oksidativne reakcije, a smanjuje se aktivnost različitih enzimskih sustava, izmjena plinova i bazalni metabolizam. Usporavanje sinteze i katabolizma proteina i proteinskih frakcija, kao i proces njihovog uklanjanja iz tijela, dovodi do značajnog povećanja produkata razgradnje proteina u ekstravaskularnim prostorima organa i tkiva, u koži, u skeletnim i glatkim mišićima. Posebno se kreatin fosfat nakuplja u miokardu i drugim mišićnim skupinama. Istodobno se smanjuje sadržaj nukleinskih kiselina (DNK, RNA), proteinski spektar krvi mijenja se prema povećanju globulinskih frakcija, a značajna količina albumina koncentrira se u intersticiju, mijenja se struktura hemoglobina. Patogeneza povećane membranske i transkapilarne propusnosti za proteine, karakteristična za hipotireozu, uglavnom je neistražena. Pretpostavlja se moguća uključenost vazoaktivnih tvari (npr. histamina); vjerojatnija je veza s usporavanjem limfne drenaže, što smanjuje povratak proteina u krvožilni sustav.

U srcu, plućima, bubrezima, seroznim šupljinama i, prije svega, u svim slojevima kože, prekomjerno se talože kiseli glikozaminoglikani (GAG), prvenstveno glukuronska kiselina i, u manjoj mjeri, hondroitin sumporna kiselina. Razina glikozaminoglikana u krvnim fibroblastima, koji su pod izravnim utjecajem hormona štitnjače, rijetko se povećava. U studijama koje su autori proveli zajedno s AN Nazarovom, pokazano je da se razina glikozaminoglikana povećava s trajanjem bolesti.

Višak glikozaminoglikana mijenja koloidnu strukturu vezivnog tkiva, povećava njegovu hidrofilnost i veže natrij, što u uvjetima otežane limfne drenaže stvara miksedem.

Na mehanizam zadržavanja natrija i vode u tkivima može utjecati i višak vazopresina, čiju proizvodnju inhibiraju hormoni štitnjače, kao i smanjenje razine atrijalnog natriuretskog faktora. Uz tendenciju povećanja razine unutarstanične i intersticijske natrije, postoji tendencija hiponatrijemije i smanjenje stupnja koncentracije unutarstanične kalije. Smanjuje se i zasićenost tkiva slobodnim kalcijevim ionima. Usporava se iskorištavanje i uklanjanje produkata lipolize, povećava se razina kolesterola, triglicerida i beta-lipoproteina.

Nedostatak hormona štitnjače inhibira razvoj moždanog tkiva i potiskuje višu živčanu aktivnost, što je posebno uočljivo u djetinjstvu. Međutim, hipotireoidna encefalopatija razvija se i kod odraslih, koju karakterizira smanjena mentalna aktivnost i inteligencija, slabljenje uvjetovane i neuvjetovane refleksne aktivnosti. Fiziološka aktivnost drugih endokrinih žlijezda je ograničena, prvenstveno kore nadbubrežne žlijezde, koja pod hipotermijom brzo smanjuje svoju funkciju. Periferni metabolizam kortikosteroida i spolnih hormona također je poremećen (potonje dovodi do anovulacije). Međutim, razina kateholamina se kompenzatorno povećava, ali u nedostatku hormona štitnjače, njihovi fiziološki učinci se ne ostvaruju zbog smanjene osjetljivosti beta-adrenergičkih receptora. Smanjenje razine hormona štitnjače u krvi mehanizmom negativne povratne sprege povećava lučenje hormona koji stimulira štitnjaču, a često i prolaktina. TSH stimulira kompenzatornu hiperplaziju tkiva štitnjače, stvaranje cista, adenoma itd.

Hipotireozna koma temelji se na depresiji respiratornog centra i progresivnom smanjenju minutnog volumena srca, rastućoj hipoksiji mozga i hipotermiji kao rezultatu općeg hipometabolizma uslijed smanjenja brzine osnovnih metaboličkih reakcija i iskorištavanja kisika. Uz depresiju respiratornog centra, plućna ventilacija je otežana nakupljanjem bronhijalnog sekreta i smanjenjem refleksa kašlja. Najvažnija karika u patogenezi, koja određuje težinu i prognozu, je hipokorticizam. Gubitku svijesti obično prethodi prekomatozno razdoblje, kada su glavni simptomi hipotireoze koncentrirani i pogoršani. U uvjetima teške hipotermije (30 °C i niže), funkcije svih unutarnjih organa, prvenstveno nadbubrežnih žlijezda, su smanjene. Međutim, tjelesna temperatura u hipotireoidnoj komi rijetko može biti normalna. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza mogu biti teške u nedostatku anamneze hipotireoze ili terapije radioaktivnim jodom. Upravo ova vrsta terapije dovodi do kasne hipotireoze, čiji glavni simptomi potiču involuciju povezanu sa starenjem.

Patološka anatomija

Uzrok smanjene funkcije štitnjače najčešće su njezine atrofične promjene, izražene u različitom stupnju. Kod teške atrofije, žlijezda teži ne više od 3-6 g i predstavljena je zadebljanom kapsulom s dobro razvijenim slojevima vezivnog tkiva i žilama, između kojih se nalazi nekoliko otočića tkiva štitnjače od malih folikula s debelim koloidnim i ravnim folikularnim stanicama ili Hürthle-Ashkenazijevim stanicama. U stromi se nalazi nekoliko limfoidnih infiltrata s primjesom makrofaga i drugih stanica. Ponekad se primjećuje izražena masna infiltracija. Takve promjene obično se javljaju kod hipotireoze uzrokovane kršenjem tireotropne funkcije hipotalamusa i/ili hipofize.

Ako je kongenitalni hipotireoidizam uzrokovan genetski i popraćen je nemogućnošću štitnjače da proizvodi hormone, opaža se stvaranje gušavosti. Žlijezda se povećava zbog hiperplazije i hipertrofije epitela štitnjače, formirajući niti, čvrste nakupine, tubularne i, rijetko, folikularne strukture praktički bez sadržaja. Epitel štitnjače je velik, često sa svijetlom vakuoliziranom citoplazmom. Jezgre su posebno hipertrofirane. Mogu biti divovske i ružne. Takav epitel intenzivno proliferira, što dovodi do brzog rasta gušavosti. Subtotalna resekcija štitnjače provedena na ovim pacijentima često se pokaže neradikalnom. Gušavost se brzo ponavlja. Solidifikacija i displastične promjene u epitelu štitnjače postaju još izraženije. Često se ovi slučajevi tumače kao rak štitnjače. Međutim, odsutnost angioinvazije i fenomena rasta kapsule žlijezde ne dopušta nam da ovu patologiju smatramo malignim neoplazmama. Recidivi i povećana proliferacija epitela štitnjače u tim slučajevima uzrokovani su hiperstimulacijom njihovog TSH. U takvim žlijezdama često se formiraju brojni adenomi različitih struktura, posebno embrionalnog tipa.

U skeletnim mišićima, hipotireoza je karakterizirana hipertrofijom nekih mišićnih vlakana s nestankom poprečnih pruga, rupturom miofibrila, poremećajem integriteta sarkoleme, edemom pojedinačnih vlakana i povećanjem broja jezgri s njihovom preraspodjelom duž vlakna. Ponekad se opaža limfoplazmocitna infiltracija, kao kod polimiozitisa. Sve ove promjene karakteristične su za miksedem i smatraju se miksedematoznom miopatijom.

U srcu pacijenata s miksedemom često se nalazi perikardijalni edem, a u koronarnim arterijama - višestruki ateromi. Bazalna membrana miokardnih kapilara obično je oštro zadebljana.

Hipofiza je često uvećana, a u njoj se mogu otkriti razne promjene: naglo smanjenje granulacije acidofila, povećanje broja slabo granuliranih bazofila.

Kora nadbubrežne žlijezde je atrofirana. Autoimuni hipotireoidizam može se kombinirati s autoimunim oštećenjem kore nadbubrežne žlijezde (Schmidtov sindrom).

Hipotireozna polineuropatija je prvenstveno uzrokovana neuroaksonskom degeneracijom, koja zauzvrat pogoršava miksedemsku miopatiju.

Hipotireoza može pratiti različite vrste nodularne strume, uglavnom koloidnu, kao i generaliziranu ili izoliranu amiloidozu štitnjače, kod koje dolazi do atrofije njezinog parenhima zbog masovnog taloženja amiloida u bazalnoj membrani folikula i u stromi žlijezde.