Primarni hipotireoidizam

Primarni hipotireoidizam je hipotireoidizam koji se razvija kao posljedica kongenitalne ili stečene disfunkcije štitnjače.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija primarnog hipotireoidizma

Najčešći tip hipotireoze (javlja se u približno 95% svih slučajeva hipotireoze. Prevalencija klinički izražene primarne hipotireoze u populaciji je 0,2-2%, učestalost primarne subkliničke hipotireoze doseže 10% kod žena i 3% kod muškaraca. Kongenitalna primarna hipotireoza javlja se s učestalošću 1:4000-5000 novorođenčadi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Uzroci primarnog hipotireoze

Najčešće je primarni hipotireoidizam posljedica autoimunog tireoiditisa, rjeđe - posljedica liječenja sindroma tireotoksikoze, iako je moguć i spontani ishod difuzne toksične strume kod hipotireoze. Najčešći uzroci kongenitalnog hipotireoidizma su aplazija i displazija štitnjače, kao i kongenitalne enzimopatije praćene kršenjem biosinteze hormona štitnjače.

U slučaju izrazito teškog nedostatka joda (unos joda manji od 25 mcg/dan dulje vrijeme) može se razviti hipotireoza uzrokovana nedostatkom joda. Mnogi lijekovi i kemikalije (propiltiouracil, tiocijanati, kalijev perklorat, litijev karbonat) mogu oštetiti funkciju štitnjače. U tom slučaju, hipotireoza uzrokovana amiodaronom najčešće je prolazna. U rijetkim slučajevima, primarna hipotireoza posljedica je zamjene tkiva štitnjače patološkim procesom kod sarkoidoze, cistinoze, amiloidoze, Riedelovog tireoiditisa. Kongenitalna hipotireoza može biti prolazna. Razvija se pod utjecajem različitih uzroka, uključujući nedonoščad, intrauterine infekcije, transplacentalni prijenos antitijela na tireoglobulin i tireoidnu peroksidazu te uzimanje antitireoidnih lijekova od strane majke.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Patogeneza primarnog hipotireoidizma

Hipotireoza se karakterizira smanjenjem brzine metaboličkih procesa, što se očituje značajnim smanjenjem potrebe za kisikom, usporavanjem oksidacijsko-redukcijskih reakcija i smanjenjem bazalnog metabolizma. Dolazi do inhibicije procesa sinteze i katabolizma. Univerzalni znak teške hipotireoze je mucinozni edem (miksedem), najizraženiji u strukturama vezivnog tkiva. Nakupljanje glikozaminoglikana - produkata razgradnje proteina s povećanom hidrofilnošću - uzrokuje zadržavanje tekućine i natrija u ekstravaskularnom prostoru. U patogenezi zadržavanja natrija određena uloga pripisuje se višku vazopresina i nedostatku natrijuretskog hormona.

Nedostatak hormona štitnjače u djetinjstvu inhibira fizički i mentalni razvoj, a u težim slučajevima može dovesti do hipotireoidnog patuljastog rasta i kretenizma.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi primarnog hipotireoze

Kliničke manifestacije hipotireoze uključuju:

• hipotermični metabolički sindrom: pretilost, snižena tjelesna temperatura, povišene razine triglicerida i LDL-a. Unatoč umjerenom prekomjernom tjelesnom težini, apetit je smanjen kod hipotireoze, što, u kombinaciji s depresijom, sprječava značajno debljanje. Poremećaj metabolizma lipida prati usporavanje i sinteze i razgradnje lipida, s prevlasti sporije razgradnje, što u konačnici uzrokuje ubrzano napredovanje ateroskleroze;
• hipotireoidna dermopatija i sindrom ektodermalnog poremećaja: miksedematozni edem lica i ekstremiteta, periorbitalni edem, žutilo kože (zbog hiperkarotenemije), lomljivost i gubitak kose na bočnim dijelovima obrva, glave, moguća alopecija areata i alopecija. Zbog grubljenja crta lica, takvi pacijenti ponekad stječu sličnost s pacijentima s akromegalijom;
• sindrom oštećenja osjetilnih organa, otežano disanje kroz nos (zbog oticanja nosne sluznice), oštećenje sluha (zbog oticanja slušne cijevi i srednjeg uha), promuklost (zbog oticanja i zadebljanja glasnica), oštećenje noćnog vida;
• sindrom oštećenja središnjeg i perifernog živčanog sustava: pospanost, letargija, gubitak pamćenja, bradifrenija, bol u mišićima, parestezija, smanjeni tetivni refleksi, polineuropatija. Moguć razvoj depresije, delirija (miksedemski delirij), rijetko - tipični paroksizmi napadaja panike (s napadima tahikardije);
• sindrom kardiovaskularnog oštećenja („miksedemsko srce“) znakovi zatajenja srca, karakteristične promjene na EKG-u (bradikardija, niska voltaža QRS kompleksa, negativni T val), povišene razine CPK, AST i laktat dehidrogenaze (LDH). Osim toga, karakteristična je arterijska hipertenzija, izljev u pleuralnoj, perikardijalnoj, trbušnoj šupljini. Moguće su atipične varijante kardiovaskularnog oštećenja (s arterijskom hipertenzijom, bez bradikardije, s tahikardijom s cirkulatornim zatajenjem);
• sindrom oštećenja probavnog sustava: hepatomegalija, bilijarna diskinezija, poremećena pokretljivost debelog crijeva, sklonost zatvoru, smanjen apetit, atrofija želučane sluznice;
• anemijski sindrom: normokromna normocitna ili hipokromna anemija uzrokovana nedostatkom željeza ili makrocitna anemija uzrokovana nedostatkom vitamina B12. Osim toga, oštećenje trombocitne loze karakteristično za hipotireozu dovodi do smanjenja agregacije trombocita, što u kombinaciji sa smanjenjem razine faktora VIII i IX u plazmi, kao i povećanom krhkošću kapilara, pogoršava krvarenje;
• sindrom hiperprolaktinemijskog hipogonadizma: oligopsomenoreja ili amenoreja, galaktoreja, sekundarna bolest policističnih jajnika. Ovaj sindrom temelji se na hiperprodukciji TRH od strane hipotalamusa tijekom hipotiroksinemije, što potiče povećanje oslobađanja ne samo TSH već i prolaktina od strane adenohipofize;
• opstruktivno-hipoksemijski sindrom: sindrom apneje u snu (zbog miksedematozne infiltracije sluznica i smanjene osjetljivosti respiratornog centra), miksedematozno oštećenje respiratornih mišića sa smanjenjem respiratornog volumena alveolarnom hipoventilacijom (dovodi do hiperkapnije do razvoja hipotireoidne kome).

[ 21 ]

Hipotireozna ili miksedemska koma

Ovo je opasna komplikacija hipotireoze. Njezini uzroci su odsutnost ili nedovoljna nadomjesna terapija. Razvoj hipotireoidne kome izazivaju hlađenje, infekcije, intoksikacija, gubitak krvi, teške interkurentne bolesti i uzimanje trankvilizatora.

Manifestacije hipotireoidne kome uključuju hipotermiju, bradikardiju, arterijsku hipotenziju, hiperkapniju, mucinozni edem lica i ekstremiteta, simptome oštećenja središnjeg živčanog sustava (konfuzija, letargija, stupor i moguća retencija urina ili crijevna opstrukcija). Neposredni uzrok smrti može biti srčana tamponada zbog hidroperikarda.

[ 22 ]

Klasifikacija primarnog hipotireoidizma

Primarni hipotireoidizam se klasificira prema etiologiji. Postoje

Primarni hipotireoidizam zbog uništenja ili nedostatka funkcionalne aktivnosti tkiva štitnjače:

• kronični autoimuni tireoiditis;
• kirurško uklanjanje štitnjače;
• hipotireoza uzrokovana terapijom radioaktivnim jodom;
• prolazni hipotireoidizam kod subakutnog, postporođajnog i bezbolnog tireoiditisa;
• hipotireoza kod infiltrativnih i zaraznih bolesti;
• ageneza i disgeneza štitnjače;

Primarni hipotireoidizam zbog poremećene sinteze hormona štitnjače:

• kongenitalni defekti biosinteze hormona štitnjače;
• teški nedostatak ili višak joda;
• medicinski i toksični učinci (antitireoidni lijekovi, litijev perklorat itd.).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Dijagnostika

Dijagnoza primarne hipotireoze uključuje postavljanje dijagnoze hipotireoze, određivanje stupnja oštećenja i razjašnjenje uzroka primarne hipotireoze.

Dijagnoza hipotireoze i određivanje stupnja oštećenja: procjena razine TSH i slobodnog T4 _korištenjem visoko osjetljivih metoda.

Primarni hipotireoidizam karakterizira porast razine TSH i smanjenje razine slobodnog T4 _. Određivanje razine ukupnog T4 ₍ tj. i vezanog za proteine i slobodnog biološki aktivnog hormona) ima manju dijagnostičku vrijednost, budući da razina ukupnog T uvelike ovisi o koncentraciji transportnih proteina koji ga vežu.

Određivanje razine T3 također _je neprikladno, budući da se kod hipotireoze, uz povišenu razinu TSH i smanjenje T4, može utvrditi normalna ili čak blago povišena razina T3 _{zbogkompenzacijskog} ubrzanja periferne pretvorbe T4 _u aktivniji hormon T3 _.

Razjašnjenje uzroka primarne hipotireoze:

• Ultrazvuk štitnjače;
• scintigrafija štitnjače;
• punkcijska biopsija štitnjače (prema indikacijama);
• određivanje antitijela na tireoidnu peroksidazu (ako se sumnja na autoimuni tireoiditis).

Diferencijalna dijagnostika

Primarni hipotireoidizam se prvo razlikuje od sekundarnog i tercijarnog. Vodeću ulogu u diferencijalnoj dijagnostici igra određivanje razine TSH i T4 _. Kod pacijenata s normalnim ili blago povišenim razinama TSH može se provesti TRH test, koji omogućuje razlikovanje primarnog hipotireoidizma (povišene razine TSH kao odgovor na uvođenje TRH) od sekundarnog i tercijarnog (smanjeni ili odgođeni odgovor na TRH).

CT i MRI mogu otkriti promjene u hipofizi i hipotalamusu (obično tumore) kod pacijenata sa sekundarnim ili tercijarnim hipotireoidizmom.

Kod pacijenata s teškim somatskim bolestima, primarni hipotireoidizam treba razlikovati od eutireoidnog sindroma, koji je karakteriziran smanjenjem razine T3 _, a ponekad i T4 _i TSH. Ove se promjene obično tumače kao adaptivne, usmjerene na očuvanje energije i sprječavanje katabolizma proteina u tijelu u teškom općem stanju pacijenta. Unatoč smanjenoj razini TSH i hormona štitnjače, nadomjesna terapija hormonima štitnjače kod eutireoidnog sindroma nije indicirana.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Liječenje primarne hipotireoze

Cilj liječenja hipotireoze je potpuna normalizacija stanja: nestanak simptoma bolesti i održavanje razine TSH unutar normalnog raspona (0,4-4 mIU/l). Kod većine pacijenata s primarnom hipotireozom to se postiže propisivanjem T4 _u dozi od 1,6-1,8 mcg/kg tjelesne težine. Potreba za tiroksinom kod novorođenčadi i djece znatno je veća zbog povećanog metabolizma hormona štitnjače.

Nadomjesna terapija za primarni hipotireoidizam obično se provodi doživotno.

Kod pacijenata mlađih od 55 godina koji nemaju kardiovaskularne bolesti, T4 _se propisuje u dozi od 1,6-1,8 mcg/kg tjelesne težine. U slučaju pretilosti, doza T4 _se izračunava na temelju "idealne" težine pacijenta. Liječenje započinje punom dozom lijeka.

Pacijenti stariji od 55 godina i oni s kardiovaskularnim bolestima imaju povećan rizik od nuspojava T4 _. Stoga im se T4 propisuje _u dozi od 12,5-25 mcg/dan, a doza lijeka se polako povećava dok se razina TSH ne normalizira (u prosjeku je potrebna doza 0,9 mcg/kg tjelesne težine). Ako se hipotireoza kod starijeg pacijenta ne može savršeno kompenzirati, razina TSH može ostati unutar 10 mIU/L.

Posebnu pozornost treba posvetiti kompenzaciji hipotireoze tijekom trudnoće. Tijekom tog razdoblja potreba za T4 _{povećava se} u prosjeku za 45-50%, što zahtijeva adekvatnu korekciju doze lijeka. Odmah nakon poroda doza se smanjuje na standard.

Uzimajući u obzir visoku osjetljivost mozga novorođenčeta na nedostatak hormona štitnjače, što potom dovodi do nepovratnog pada inteligencije, potrebno je uložiti sve moguće napore kako bi se liječenje kongenitalnog hipotireoidizma T4 započelo _od prvih dana života.

U velikoj većini slučajeva, monoterapija natrijevim levotiroksinom je učinkovita.

Sintetski lijevorotacijski izomer tiroksina Bagotirox stimulira rast i razvoj tkiva, povećava potrebu tkiva za kisikom, stimulira metabolizam proteina, masti i ugljikohidrata, povećava funkcionalnu aktivnost kardiovaskularnog i središnjeg živčanog sustava. Terapijski učinak opaža se nakon 7-12 dana, a tijekom istog vremena učinak traje i nakon prestanka uzimanja lijeka. Difuzna gušavost se smanjuje ili nestaje unutar 3-6 mjeseci. Tablete Bagotiroxa 50, 100 i 150 mcg proizvode se korištenjem vlasničke Flexidose tehnologije koja omogućuje "korake doziranja" od 12,5 mcg.

Pacijentima mlađim od 55 godina koji nemaju kardiovaskularne bolesti propisuju se:

• Levotiroksin natrij oralno 1,6-1,8 mg/kg 1 put dnevno ujutro na prazan želudac, dugotrajno (u velikoj većini slučajeva - doživotno).

Približna početna doza za žene je 75-100 mcg/dan, za muškarce - 100-150 mcg/dan.

Propisuje se pacijentima starijim od 55 godina i/ili s kardiovaskularnim bolestima.

• Natrijev levotiroksan oralno 12,5-25 mcg jednom dnevno ujutro natašte, dugotrajno (svaka 2 mjeseca dozu treba povećati za 25 mcg/dan dok se ne normalizira razina TSH u krvi ili se ne postigne ciljana doza od 0,9 mcg/kg/dan).

Ako se pojave ili pogoršaju simptomi kardiovaskularne bolesti, terapiju je potrebno prilagoditi u suradnji s kardiologom.

Ako se hipotireoza kod starijeg pacijenta ne može u potpunosti kompenzirati, razina TTT-a može ostati unutar 10 mIU/L.

Odmah nakon otkrivanja primarnog hipotireoidizma, novorođenčadi se propisuju:

• Levotiroksin natrij oralno 10-15 mcg/kg jednom dnevno ujutro na prazan želudac dulje vrijeme.

Djeci se propisuje:

• Levotiroksin natrij oralno 2 mcg/kg (ili više ako je potrebno) jednom dnevno ujutro na prazan želudac, doživotno.

S godinama se doza levotiroksina po kg tjelesne težine smanjuje.

Dob	Dnevna doza, T4, mcg	Doza tiroksina na temelju tjelesne težine, mcg/kg
1-6 mjeseci	25-50	10-15
6-12 mjeseci	50-75	6-8
1-5 godina	75-100	5-6
6-12 godina	100-150	4-5
Više od 12 godina	100-200	2-3

Hipotireozna koma

Uspjeh liječenja hipotireoidne kome prvenstveno ovisi o njegovoj pravovremenosti. Pacijenta treba odmah hospitalizirati.

Kompleksni tretman uključuje:

• davanje odgovarajuće doze hormona štitnjače,
• upotreba glukokortikosteroida
• borba protiv hipoventilacije i hiperkapnije;
• liječenje bolesti koje su dovele do razvoja kome

Liječenje kome započinje uvođenjem glukokortikosteroida; kod pacijenta u komi teško je isključiti prisutnost Schmidtovog sindroma, kao i provesti diferencijalnu dijagnostiku između primarnog i sekundarnog hipotireoidizma. Kada se hipotireoidizam kombinira s adrenalnom insuficijencijom, primjena samih hormona štitnjače može izazvati razvoj krize adrenalne insuficijencije.

Hidrokortizon intravenski mlaznim putem 50-100 mg 1-3 puta dnevno (do maksimalne doze od 200 mg/dan), do stabilizacije.

Natrijev levotiroksin 100-500 mcg (unutar 1 sata), zatim 100 mcg/dan, dok se stanje ne poboljša i pacijent se ne može prevesti na dugotrajnu/doživotnu oralnu primjenu lijeka u uobičajenoj dozi (u nedostatku lijekova za injekcije, tablete natrijevog levotiroksina mogu se primijeniti u zdrobljenom obliku kroz želučanu sondu).

+

• Dekstroza, 5% otopina, intravenski putem drip 1000 ml/dan, dok se stanje ne stabilizira ili
• Natrijev klorid. 0,9% otopina intravenozno kapanjem do 1000 ml/dan, dok se stanje ne stabilizira.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Procjena učinkovitosti liječenja primarnog hipotireoidizma

Učinkovitost liječenja procjenjuje se praćenjem razine TSH, koja bi trebala biti u normalnom rasponu (0,4- -4). Nedavno su se pojavila izvješća da je optimalna razina TSH 0,5-1,5 mIU/L, što se opaža kod većine zdravih osoba. Nakon što je propisana puna nadomjesna doza natrijevog levotiroksina, adekvatnost terapije procjenjuje se nakon 2-3 mjeseca. Uz normalnu razinu TSH, preporučuje se ponovna provjera nakon 4-6 mjeseci zbog mogućnosti povećanja klirensa natrijevog levotiroksina nakon postizanja eutireoidnog stanja, što će zahtijevati povećanje doze lijeka. Nakon toga, razina TIT-a određuje se godišnje.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Komplikacije i nuspojave liječenja primarne hipotireoze

Predoziranje natrijevim levotiroksinom, koje dovodi do razvoja subkliničke tireotoksikoze, opasno je uglavnom zbog dvije komplikacije - miokardijalne distrofije s razvojem atrijske fibrilacije i sindroma osteopenije.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Pogreške i neopravdana imenovanja

Kasna dijagnoza hipotireoze i neadekvatna terapija prepuni su ozbiljnih komplikacija; nedovoljna doza natrijevog levotiroksina dovodi do povećanog rizika od razvoja i progresije koronarne bolesti srca zbog dislipidemije, kao i do reproduktivne disfunkcije kod mladih žena i depresije.

Primjena natrijevog levotiroksina kod Wilsonovog sindroma (prisutnost kliničkih znakova hipotireoze uz normalne laboratorijske parametre funkcije štitnjače) je neopravdana. Simptomi hipotireoze su nespecifični i često mogu biti posljedica drugih uzroka, posebno smanjene aktivnosti spolnih žlijezda kod žena tijekom menopauze. U velikoj većini pacijenata u ovom slučaju terapija natrijevim levotiroksinom je neučinkovita, a ponekad uočeno poboljšanje stanja je kratkotrajno i objašnjava se "placebo efektom".

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Prognoza

U velikoj većini slučajeva hipotireoze prognoza je povoljna. Ovisi o trajanju hipotireoze (kod dugotrajne hipotireoze, kardiovaskularne bolesti postaju važne za prognozu pacijenata zbog ubrzanog razvoja ateroskleroze), adekvatnosti terapije i razvoju komplikacija (prvenstveno hipotireoidne kome). Čak i uz rano liječenje, stopa smrtnosti od hipotireoidne kome iznosi 50%.