Uzroci i patogeneza oštećenja bubrega sa Wegenerovom granulomatozom

Točan uzrok Wegenerove granulomatoze nije utvrđen. Sugeriraju vezu između razvoja infekcije i Wegenerova granulomatoza, posredno potvrđuje činjenicu često početne i pogoršanje u zimsko-proljetnog razdoblja uglavnom nakon infekcije dišnog sustava koji je povezan s učitavanja antigen (po mogućnosti virusni ili bakterijski podrijetla) preko respiratornog trakta. Postoji i veća učestalost pogoršanja bolesti u nosačima Staphylococcus aureus.

U patogenezi Wegener-ova granulomatoza u posljednjih nekoliko godina glavnu ulogu u anti-neutrofila citoplazmatski antitijela (ANCA - Anti-Neu-trophil citoplazmatske antitijela). Godine 1985., FJ Van der Woude i sur. Prva je pokazala da ANCA su otkrivena s visokom učestalošću u bolesnika s Wegener granulomatoza, a nagađa o njihovom dijagnostičkog značaja u ovom obliku sistemskog vaskulitisa. ANCA je kasnije nađeno u drugim oblicima vaskulitis malih krvnih žila (mikroskopski poliangiitis i Churg-Straussov sindrom), u svezi s kojima ova skupina bolesti se zovu ANCA povezan s vaskulitis. Osim ovih bolesti, ova grupa je također uključena polumjesečasti glomerulonefritis extracapillary teče bez izvanbubrežnim manifestacija, koja se danas smatra lokalnim vaskulitisa bubrežnih krvnih žila. Njihova osebujna značajka je odsutnost ili nedostatak imunosnih naslaga u vaskularnom zidu, što je dovelo do pojave pojma "nisko imuni vaskulitis".

ANCA - heterogenu populaciju antitijela reagiraju sa sadržajem primarnih granula neutrofila i monocita liposomima: proteinaza-3, i druge enzime mijeloperoksidaze rijetko (laktoferin, katepsin B, elastaza). Postoje dvije vrste ANCA diferencijabilan na temelju vrsti luminiscencije s indirektne imunofluorescencije etanol fiksnim neutrofila: citoplazmatski (c-ANCA) i perinuclear (p-ANCA).

Citoplazmatski ANCA prvenstveno je usmjeren na proteinaza-3 i češće je prisutan kod pacijenata s Wegenerovom granulomatozom, iako se ne smatraju specifičnim za ovu bolest. Perinuklearni ANCA usmjereni su na myeloperoksidazu u 90% slučajeva, oni se pronalaze uglavnom u mikroskopskom poliangitisu, iako se mogu odrediti Wegenerovom granulomatozom.

Učestalost otkrivanja različitih tipova ANCA kod oštećenja bubrega u bolesnika s Wegenerovom granulomatozom i mikroskopskim polangitisom.

Rezultat istraživanja	Wegenerova granulomatoza,%	Mikroskopski poliangitis,%
Pozitivan c-ANCA (ANCA do proteinaze-3)	65-70	35-45
Pozitivan p-ANCA (ANCA za mijeloperoksidazu)	15-25	45-55
Negativna ANCA	10-20	10-20

Do danas, akumulirana dokaze da ANCA ne služe samo kao serološki marker za Wegener-ova granulomatoza i mikroskopski poliangiitis, ali također igraju važnu patogenu ulogu.

• Utvrđeno da ANCA aktiviranih neutrofila, inducira njihovu adheziju za krvožilni endotelij, degranulacija s izdavanjem proteolitičkih enzima, stvaranje visoko aktivnih metabolita kisika, što dovodi do oštećenja na stijenku posude.
• sposobnost da induciraju apoptozu ubrzanje ANCA neutrofila pokazano je da je u kombinaciji s defektnim vrijeme ovih stanica s fagocita može dovesti do progresije nekrotične promjene krvožilne stijenke.
• Predlaže se da ANCA reagira sa svojim ciljevima (proteinaza-3 i mijeloperoksidaza) na površini endotela, što također pridonosi njegovoj oštećenosti. Ova interakcija može rezultirati premještanje ANCA-antigena nakon oslobađanja citokina iz aktiviranih neutrofila na membrane endotelnih stanica, ili sintezom proteinaza-3 u endotelnim stanicama nakon stimulacije proupalnih citokina. Posljednje dvije mehanizmi praktički dovesti do nastajanja in situ kod imunih kompleksa stijenke žile koje se sastoje od ANCA antigena i da, na prvi pogled, u suprotnosti s pojmom „maloimmunnom” prirodu procesa. Vrlo je vjerojatno da je razina tih imuno kompleksa je toliko mali da ih se ne može odrediti standardnim imunohistokemijska metoda, ali dovoljno da se oštetiti vaskularni zid. Trenutno su dobiveni dokazi koji podupiru ovu pretpostavku.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Pathomorphologija Wegenerove granulomatoze

Wegener-ova granulomatoza karakterizira nekrotizirajućeg panangiitis raširenu mikrovaskularne i mišićna tipa arterije. U akutnoj fazi postupka otkriva se segmentalna fibrinoidna nekroza vaskularne stijenke i njegova infiltracija neutrofilima. Često postoji fenomen karyorexisa. S redukcijom akutne upale, neutrofili su zamijenjeni mononuklearnim stanicama, nekroznom fibrozom. Obilježje Wegener formiranja granulomatoza nekrotizirajućeg granulomi po mogućnosti u organima, komunicirati s vanjskim prostorom, - u gornjih dišnih puteva i pluća. Stanična sastav granuloma polimorfni: u svježem granuloma dominiraju neutrofili, limfociti, epithelioid histocita, divovskih stanica, nalik Pirogova-Langhans stanice sazrijevaju - fibroblaste. Svježi granulomi u plućima nastoje se spajati i spuštati.

Oštećenje bubrega je treći glavni znak Wegenerove granulomatoze, što je zabilježeno kod 80-90% pacijenata. U debi bolesti, simptomi bubrežne patologije prisutni su u manje od 20% pacijenata. Znak bubrežne postupak s ANCA povezan-vaskulitisa, određena je njihova patomorfološki značajke: nekrotično upala malih krvnih žila u razvoju bubrega očituje necrotizing glomerulonefritis.

U akutnoj fazi bolesti, veličina bubrega je normalna ili blago povećana, njihova površina često ima malu krvariju; parenhim blijed, edematous. Kod autopsije u oko 20% slučajeva, primijećena je papilarnu nekrozu, koja nije bila klinički dijagnosticirana.

• Akutni stupanj Wegenerove granulomatoze karakterizira uzorak fokalnog segmentalnog necrotizirajućeg glomerulonefritisa s polusilarnim živcima. U najtežim slučajevima, to označava poraz gotovo sve glomerula, koji se obično otkrivaju segmenta nekroze, koji pokrivaju pojedine kapilarne petlje, iako moguće i ukupnog nekroze glomerularnim kapilarama. Broj glomerula s semilunarom varira ovisno o težini postupka od 10 do 100%. Po prirodi rasporeda u glomerulu, semilunije mogu biti segmentni, zauzimaju manje od 50% opsega kapsule ili kružne. U 15-50% bolesnika s Wegener-ova granulomatoza bolesti bubrega, prema različitim autorima, biopsije pokazuju granulomatoznu polumjesec sadrži brojne epithelioid i divovske stanice. U nekim pacijentima, granulomatozni semiluni se kombiniraju s uobičajenim celularnim stanicama. U kroničnom stadiju patološkog procesa zabilježena je segmentalna ili difuzna glomeruloskleroza, vlaknasti semiluni. U vezi s brzom evolucijom morfoloških promjena, fenomeni glomeruloskleroze mogu postojati zajedno s aktivnim glomerulitisom.
• Tubulointersticiju promjene u Wegener-ova granulomatoza mali broj pacijenata može zastupati tipičnim intersticijske granuloma. Na obdukcije istraživanju oko 20% slučajeva otkriti vaskulitis uzlazno Vasa recta razvoju papilarne nekroze, što je gotovo nemoguće otkriti pomoću perkutane uboda nefrobiopsii i koji, očito, razvijaju češće nego je dijagnoza. Kronični stadij procesa karakterizira atrofija kanala i intersticijska fibroza. Imunohistološko ispitivanje ne pokazuju imunoglobulina naslage u posude i bubrega glomerula, što je značajka maloimmunnyh vaskulitis i glomerulonefritis povezane s prisutnosti ANCA (tipa III prema klasifikaciji R. Glassock, 1997).