Uzroci i patogeneza oštećenja bubrega kod Wegenerove granulomatoze

Točan uzrok Wegenerove granulomatoze nije utvrđen. Pretpostavlja se da postoji veza između razvoja Wegenerove granulomatoze i infekcije, što neizravno potvrđuju činjenice o čestom nastanku i pogoršanju bolesti u zimsko-proljetnom razdoblju, uglavnom nakon respiratornih infekcija, što je povezano s ulaskom antigena (moguće virusnog ili bakterijskog podrijetla) kroz dišne putove. Veća učestalost pogoršanja bolesti poznata je i kod nositelja Staphylococcus aureusa.

Posljednjih godina ključna uloga u patogenezi Wegenerove granulomatoze pripisuje se anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA). Godine 1985. FJ Van der Woude i suradnici prvi su pokazali da se ANCA detektiraju s visokom učestalošću kod pacijenata s Wegenerovom granulomatozom i sugerirali njihov dijagnostički značaj u ovom obliku sistemskog vaskulitisa. Kasnije su ANCA detektirani i u drugim oblicima vaskulitisa malih krvnih žila (mikroskopski poliangiitis i Churg-Straussov sindrom), zbog čega se ova skupina bolesti počela nazivati vaskulitisom povezanim s ANCA. Uz navedene bolesti, ova skupina uključuje i ekstrakapilarni glomerulonefritis s polumjesecima, koji se javlja bez ekstrarenalnih manifestacija, a danas se smatra lokalnim vaskulitisom bubrežnih žila. Njihova karakteristična značajka je odsutnost ili nedostatak imunoloških naslaga u vaskularnoj stijenci, što je dovelo do pojave termina "vaskulitis niskog imuniteta".

ANCA je heterogena populacija antitijela koja reagiraju sa sadržajem primarnih granula neutrofila i lizosoma monocita: proteinaza-3, mijeloperoksidaza i, rjeđe, drugi enzimi (laktoferin, katepsin, elastaza). Postoje dvije vrste ANCA, koje se razlikuju na temelju vrste luminiscencije tijekom indirektne imunofluorescencije neutrofila fiksiranih etanolom: citoplazmatska (c-ANCA) i perinuklearna (p-ANCA).

Citoplazmatski ANCA usmjereni su pretežno protiv proteinaze-3 i češće su prisutni kod pacijenata s Wegenerovom granulomatozom, iako se ne smatraju specifičnima za ovu bolest. Perinuklearni ANCA usmjereni su protiv mijeloperoksidaze u 90% slučajeva i detektiraju se uglavnom kod mikroskopskog poliangiitisa, iako se mogu detektirati i kod Wegenerove granulomatoze.

Učestalost otkrivanja različitih tipova ANCA kod oštećenja bubrega u bolesnika s Wegenerovom granulomatozom i mikroskopskim poliangiitisom.

Rezultat istraživanja	Wegenerova granulomatoza, %	Mikroskopski poliangiitis, %
C-ANCA (ANCA na proteinazu-3) pozitivan	65-70	35-45
Pozitivan p-ANCA (ANCA na mijeloperoksidazu)	15-25	45-55
Negativni ANCA	10-20	10-20

Do danas su se nakupili podaci koji ukazuju na to da ANCA ne služi samo kao serološki marker Wegenerove granulomatoze i mikroskopskog poliangiitisa, već igra i važnu patogenetsku ulogu.

• Utvrđeno je da ANCA aktiviraju neutrofile, potičući njihovu adheziju na vaskularni endotel, degranulaciju s oslobađanjem proteolitičkih enzima i stvaranje visoko aktivnih metabolita kisika, što dovodi do oštećenja stijenke krvnih žila.
• Dokazana je sposobnost ANCA da ubrza apoptozu neutrofila, što u kombinaciji s defektnim uklanjanjem tih stanica od strane fagocita može dovesti do progresije nekrotičnih promjena u vaskularnoj stijenci.
• Pretpostavlja se da ANCA može stupiti u interakciju sa svojim ciljevima (proteinazom-3 i mijeloperoksidazom) na površini endotela, što također doprinosi njegovom oštećenju. Ova interakcija je moguća kao rezultat ili translokacije ANCA antigena nakon oslobađanja iz neutrofila aktiviranih citokinima na membranu endotelnih stanica ili sinteze proteinaze-3 od strane endotelnih stanica nakon stimulacije proinflamatornim citokinima. Posljednja dva mehanizma praktički dovode do stvaranja imunoloških kompleksa koji se sastoje od ANCA i njihovih antigena in situ u vaskularnoj stijenci, što na prvi pogled proturječi ideji o "niskoimunološkoj" prirodi procesa. Vjerojatno je da je razina tih imunoloških kompleksa toliko niska da se ne mogu otkriti standardnim imunohistokemijskim metodama, ali je dovoljna da ošteti vaskularnu stijenku. Sada su dobiveni dokazi koji potvrđuju ovu pretpostavku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologija Wegenerove granulomatoze

Wegenerova granulomatoza karakterizirana je raširenim nekrotizirajućim panvaskulitisom mikrocirkulacijskog korita i mišićnih arterija. U akutnoj fazi procesa otkriva se segmentalna fibrinoidna nekroza vaskularne stijenke i njezina infiltracija neutrofilima. Često se primjećuje fenomen karioreksije. Kako se akutna upala smiruje, neutrofili se zamjenjuju mononuklearnim stanicama, a nekroza fibrozom. Karakteristična značajka Wegenerove granulomatoze je stvaranje nekrotizirajućih granuloma uglavnom u organima koji komuniciraju s vanjskom okolinom - u gornjim dišnim putovima i plućima. Stanični sastav granuloma je polimorfan: u svježim granulomima prevladavaju neutrofili, limfociti, epiteloidni histiociti, divovske stanice koje nalikuju Pirogov-Langhansovim stanicama, a u sazrijevajućim fibroblasti. Svježi granulomi u plućima skloni su spajanju, a zatim raspadanju.

Oštećenje bubrega treći je glavni simptom Wegenerove granulomatoze, opažen kod 80-90% pacijenata. Istodobno, na početku bolesti, simptomi bubrežne patologije prisutni su kod manje od 20% pacijenata. Priroda bubrežnog procesa kod vaskulitisa povezanog s ANCA-om određena je njihovim patomorfološkim značajkama: nekrotizirajuća upala malih krvnih žila u bubregu očituje se razvojem nekrotizirajućeg glomerulonefritisa.

U akutnoj fazi bolesti, bubrezi su normalne veličine ili blago povećani, njihova površina često ima mala krvarenja; parenhim je blijed i edematozan. Na autopsiji se u otprilike 20% slučajeva uočava papilarna nekroza, koja klinički nije dijagnosticirana.

• Akutni stadij Wegenerove granulomatoze karakterizira slika fokalnog segmentalnog nekrotizirajućeg glomerulonefritisa s polumjesecima. U najtežim slučajevima zahvaćeni su gotovo svi glomeruli, pri čemu se u pravilu otkriva segmentalna nekroza koja pokriva pojedinačne kapilarne petlje, iako je moguća i potpuna nekroza glomerularnih kapilara. Broj glomerula s polumjesecima varira ovisno o težini procesa od 10 do 100%. Prema prirodi svog položaja u glomerulu, polumjeseci mogu biti segmentni, zauzimajući manje od 50% opsega kapsule, ili kružni. U 15-50% bolesnika s Wegenerovom granulomatozom s oštećenjem bubrega, prema različitim autorima, u biopsijskim uzorcima nalaze se granulomatozni polumjeseci koji sadrže brojne epiteloidne i divovske stanice. U nekih bolesnika granulomatozni polumjeseci kombiniraju se s normalnim staničnima. U kroničnom stadiju patološkog procesa opažaju se segmentalna ili difuzna glomeruloskleroza i fibrozni polumjeseci. Zbog brze evolucije morfoloških promjena, fenomeni glomeruloskleroze mogu koegzistirati s aktivnim glomerulitisom.
• Tubulointersticijske promjene kod Wegenerove granulomatoze u malog broja pacijenata mogu biti predstavljene tipičnim intersticijskim granulomima. Obdukcijske studije otkrivaju vaskulitis ascendentne vase recte s razvojem papilarne nekroze u približno 20% slučajeva, što je gotovo nemoguće otkriti perkutanom punkcijskom nefrobiopsijom i što se očito razvija češće nego što se dijagnosticira. Kronični stadij procesa karakterizira tubularna atrofija i intersticijska fibroza. Imunohistokemijske studije ne otkrivaju naslage imunoglobulina u žilama i glomerulima bubrega, što je karakteristična značajka pauciimunog vaskulitisa i glomerulonefritisa povezanog s prisutnošću ANCA (tip III prema klasifikaciji R. Glassocka, 1997.).