Uzroci povišenog kalcija u krvi (hiperkalcemija)

Danas postoje mnoge bolesti i stanja koja su povezana s povišenim razinama kalcija u krvi. To je posebno istinito jer se rutinski test probira populacije koristi za određivanje ukupnog ili ioniziranog kalcija u krvnom serumu.

Hiperkalcemija ili povišeni kalcij u krvi je stanje u kojem koncentracija ukupnog kalcija u plazmi prelazi 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Prema fiziologiji metabolizma kalcija, neposredni uzrok povišenog izvanstaničnog kalcija je njegova povećana mobilizacija iz koštanog tkiva zbog osteoresorptivnih procesa, povećane apsorpcije kalcija u crijevima ili povećane reapsorpcije putem bubrega.

U općoj populaciji glavni uzrok povišenog kalcija u krvi je primarni hiperparatireoidizam, koji čini više od 80% svih slučajeva povišenog kalcija u krvi. Među hospitaliziranim pacijentima, maligne neoplazme su vodeći uzrok hiperkalcemije (50-60%).

Primarni hiperparatireoidizam najčešće pogađa žene, posebno žene u postmenopauzi.

Sekundarni hiperparatireoidizam nastaje kao posljedica dugotrajne stimulacije paratireoidnih žlijezda smanjenim kalcijem u krvi (u početku kao kompenzacijski proces). Stoga ovu bolest, u većini slučajeva povezanu s kroničnim zatajenjem bubrega, ne karakterizira hiperkalcemija, već hipo- ili normokalcemija. Povećanje kalcija u krvi javlja se u fazi prijelaza iz sekundarnog hiperparatireoidizma u tercijarni (tj. u procesu razvoja autonomizacije hiperplastičnih ili adenomatozno promijenjenih paratireoidnih žlijezda kod dugotrajnog sekundarnog hiperparatireoidizma - u ovom slučaju gube se povratne informacije i adekvatna sinteza paratireoidnog hormona). Osim toga, pokušaji obustave procesa kompenzacijske hiperplazije i hiperfunkcije paratireoidnih žlijezda kod sekundarnog hiperparatireoidizma propisivanjem kalcijevih pripravaka i velikih doza aktivnog vitamina D3 često dovode do jatrogene hiperkalcemije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glavni razlozi za povišen kalcij u krvi

• Primarni hiperparatireoidizam
  • Primarni hiperparatireoidizam izoliran;
  • Primarni hiperparatireoidizam kao dio MEN 1, MEN 2a;
• Tercijarni hiperparatireoidizam
• Maligne neoplazme:
  • bolesti krvi: multipli mijelom, Burkittov limfom, Hodgkinov limfom
  • solidni tumori s koštanim metastazama: rak dojke, rak pluća
  • solidni tumori bez koštanih metastaza: hipernefrom, karcinom skvamoznih stanica
• Granulomatoza
  • Sarkoidoza, tuberkuloza
• Jatrogeni uzroci
  • Tiazidni diuretici, litijevi pripravci, intoksikacija vitaminom D, hipervitaminoza A;
  • Mliječno-alkalni sindrom;
  • Imobilizacija
• Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija
• Endokrine bolesti
  • Tiretoksikoza, hipotireoza, hiperkorticizam, hipokorticizam, feokromocitom, akromegalija, višak somatotropina i prolaktina

Maligni tumori

Kod pacijenata koji se liječe u bolnici, najčešći uzrok hiperkalcemije su različite maligne neoplazme. Uzroci povećanog kalcija u krvi kod malignih tumora nisu isti, ali povećani izvor kalcija koji ulazi u krv gotovo je uvijek resorpcija kostiju.

Hematološke tumorske bolesti - mijelom, neke vrste limfoma i limfosarkom - utječu na koštano tkivo proizvodnjom posebne skupine citokina koji stimuliraju osteoklaste, uzrokujući resorpciju kostiju, stvaranje osteolitičkih promjena ili difuznu osteopeniju. Takva žarišta osteolize treba razlikovati od fibrocističnog osteitisa, karakterističnog za teški hiperparatireoidizam. Obično imaju jasno definirane granice, što često dovodi do patoloških prijeloma.

Najčešći uzrok hiperkalcemije kod malignih tumora su solidni tumori s koštanim metastazama. Više od 50% svih slučajeva hiperkalcemije povezane s malignim bolestima je rak dojke s udaljenim koštanim metastazama. Kod takvih pacijenata osteoresorpcija se javlja ili zbog lokalne sinteze citokina ili prostaglandina koji aktiviraju osteoklaste, ili izravnim uništavanjem koštanog tkiva metastatskim tumorom. Takve metastaze su obično višestruke i mogu se otkriti radiografijom ili scintigrafijom.

U nekim slučajevima, hiperkalcemija se javlja kod pacijenata s malignim tumorima bez koštanih metastaza. To je tipično za razne karcinome pločastih stanica, karcinom bubrežnih stanica, rak dojke ili rak jajnika. Prije se smatralo da je ovo stanje uzrokovano ektopičnom proizvodnjom paratireoidnog hormona. Međutim, moderne studije pokazuju da maligni tumori vrlo rijetko proizvode pravi paratireoidni hormon. Njegova razina, kada se određuje standardnim laboratorijskim metodama, je ili potisnuta ili potpuno neotkrivena, unatoč prisutnosti hipofosfatemije, fosfaturije i povećanja nefrogenog cAMP-a u urinu. Peptid sličan paratireoidnom hormonu nedavno je izoliran iz nekih oblika tumora povezanih s hiperkalcemijom bez koštanih metastaza. Ovaj peptid je značajno veći od molekule nativnog paratireoidnog hormona, ali sadrži N-terminalni fragment svog lanca, koji se veže za receptore paratireoidnog hormona u kostima i bubrezima, oponašajući mnoge njegove hormonske učinke. Ovaj peptid sličan paratireoidnom hormonu trenutno se može odrediti standardnim laboratorijskim kompletima. Moguće je da su drugi oblici peptida povezani s pojedinačnim ljudskim tumorima. Također postoji mogućnost da neki tumori (npr. limfom ili leiomioblastom) abnormalno sintetiziraju aktivni 1,25(OH)2-vitamin D3, što dovodi do povećane apsorpcije kalcija u crijevima, uzrokujući povećanje kalcija u krvi, iako je smanjenje razine vitamina D u krvi tipično kod malignih solidnih tumora.

Sarkoidoza

Sarkoidoza je povezana s hiperkalcemijom u 20% slučajeva i s hiperkalciurijom u do 40% slučajeva. Ovi simptomi opisani su i kod drugih granulomatoznih bolesti poput tuberkuloze, lepre, berilioze, histioplazmoze i kokcidioidomikoze. Uzrok hiperkalcemije u tim slučajevima očito je neregulirana prekomjerna konverzija niskoaktivnog 25(OH)-vitamina Dg u potentni metabolit 1,25(OH)2D3 zbog ekspresije 1a-hidroksilaze u mononuklearnim stanicama granuloma.

Endokrine bolesti i povišen kalcij u krvi

Mnoge endokrine bolesti mogu se javiti i s umjerenom hiperkalcemijom. To uključuje tireotoksikozu, hipotireozu, hiperkorticizam, hipokorticizam, feokromocitom, akromegaliju, višak somatotropina i prolaktina. Štoviše, ako višak hormona djeluje uglavnom poticanjem lučenja paratireoidnog hormona, tada njihov nedostatak hormona dovodi do smanjenja procesa mineralizacije kostiju. Osim toga, hormoni štitnjače i glukokortikoidi imaju izravan osteoresorptivni učinak, stimulirajući aktivnost osteoklasta, uzrokujući povećanje kalcija u krvi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Lijekovi

Tiazidni diuretici potiču reapsorpciju kalcija i time povećavaju razinu kalcija u krvi.

Učinak litijevih pripravaka nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da litij interagira i s kalcijevim receptorima, smanjujući njihovu osjetljivost, i izravno s paratireoidnim stanicama, stimulirajući njihovu hipertrofiju i hiperplaziju pri duljoj upotrebi. Litij također smanjuje funkcionalnu aktivnost tireocita, što dovodi do hipotireoze, koja uključuje i druge, hormonalne, mehanizme hiperkalcemije. Ovaj učinak ovog elementa doveo je do identifikacije zasebnog oblika primarnog hiperparatireoidizma - litijem induciranog hiperparatireoidizma.

Takozvani mliječno-alkalni sindrom, povezan s masovnim unosom viška kalcija i lužina hranom, može dovesti do reverzibilne hiperkalcemije. U pravilu, porast kalcija u krvi opaža se kod pacijenata koji nekontrolirano liječe hiperacidni gastritis ili peptički ulkus alkalizirajućim lijekovima i svježim kravljim mlijekom. Mogu se uočiti metabolička alkaloza i zatajenje bubrega. Primjena inhibitora protonske pumpe i H2 blokatora značajno je smanjila vjerojatnost ovog stanja. Ako se sumnja na mliječno-alkalni sindrom, ne treba zaboraviti na moguću kombinaciju peptičkog ulkusa (s perzistentnim teškim tijekom), gastrinoma i primarnog hiperparatireoidizma u okviru varijante MEN 1 sindroma ili Zollinger-Ellisonovog sindroma.

Jatrogeni uzroci

Stanje produljene imobilizacije, posebno potpune imobilizacije, dovodi do hiperkalcemije zbog ubrzane resorpcije kostiju. Ovaj ne sasvim objašnjiv učinak povezan je s odsutnošću gravitacije i opterećenja na kostur. Povećani kalcij u krvi razvija se unutar 1-3 tjedna nakon početka mirovanja u krevetu zbog ortopedskih zahvata (gips, skeletna trakcija), ozljeda kralježnice ili neuroloških poremećaja. S ponovnim početkom fizioloških opterećenja, stanje metabolizma kalcija se normalizira.

Jatrogeni uzroci uključuju predoziranje vitaminima D i A, dugotrajnu upotrebu tiazidnih diuretika i litijevih pripravaka.

Hipervitaminoza D, kao što je već gore navedeno, uzrokuje hiperkalcemiju povećanjem apsorpcije kalcija u crijevima i stimuliranjem osteoresorpcije u prisutnosti paratireoidnog hormona.

Nasljedne bolesti koje dovode do hiperkalcemije

Benigna familijarna hipokalciurična hiperkalcemija je autosomno dominantna nasljedna patologija povezana s mutacijom receptora osjetljivih na kalcij, što povećava prag njihove osjetljivosti. Bolest se manifestira od rođenja, pogađa više od polovice krvnih srodnika i blaga je, klinički beznačajna. Sindrom karakterizira hiperkalcemija (izražena), hipokalciurija (manje od 2 mmol/dan), smanjeni omjer klirensa kalcija i klirensa kreatinina (manje od 1%), umjereno povišene ili gornje-normalne razine paratireoidnog hormona u krvi. Ponekad postoji umjerena difuzna hiperplazija paratireoidnih žlijezda.

Idiopatska hiperkalcemija u dojenačkoj dobi rijedak je genetski poremećaj karakteriziran povećanom apsorpcijom kalcija u crijevima. Povećani kalcij posljedica je povećane osjetljivosti enterocitnih receptora na vitamin D ili intoksikacije vitaminom D (obično putem tijela dojilje koja uzima vitaminske dodatke).

Diferencijalna dijagnoza primarnog hiperparatireoidizma i drugih hiperkalcemija često predstavlja ozbiljan klinički problem, ali neke temeljne odredbe omogućuju nam da oštro suzimo raspon mogućih uzroka patologije.

Prije svega, treba uzeti u obzir da primarni hiperparatireoidizam karakterizira neadekvatan porast razine paratireoidnog hormona u krvi (neusklađen s povišenom ili gornjom-normalnom razinom izvanstaničnog kalcija). Istovremeno povećanje kalcija i paratireoidnog hormona u krvi može se otkriti uz primarni hiperparatireoidizam kod tercijarnog hiperparatireoidizma i obiteljske hipokalciurične hiperkalcemije. Međutim, sekundarni i, sukladno tome, naknadni tercijarni hiperparatireoidizam imaju dugu povijest i karakterističnu početnu patologiju. Kod obiteljske hipokalciurične hiperkalcemije dolazi do smanjenja izlučivanja kalcija urinom, obiteljske prirode bolesti, njezina ranog početka, visoke razine kalcija u krvi s blagim porastom paratireoidnog hormona u krvi, što je atipično za primarni hiperparatireoidizam.

Drugi oblici hiperkalcemije, s izuzetkom izuzetno rijetkog ektopičnog lučenja paratireoidnog hormona neuroendokrinim tumorima drugih organa, popraćeni su prirodnim supresijom razine paratireoidnog hormona u krvi. U slučaju humoralne hiperkalcemije kod malignih tumora bez koštanih metastaza, u krvi se može otkriti peptid sličan paratireoidnom hormonu, dok će razina nativnog paratireoidnog hormona biti blizu nule.

Kod niza bolesti povezanih s povećanom crijevnom apsorpcijom kalcija, u laboratoriju se mogu otkriti povišene razine 1,25(OH)2-vitamina D3 u krvi.

Druge metode instrumentalne dijagnostike omogućuju nam otkrivanje promjena u kostima, bubrezima i samim paratireoidnim žlijezdama koje su karakteristične za primarni hiperparatireoidizam, čime se pomaže u razlikovanju od drugih varijanti hiperkalcemije.