Uzroci sistemskog eritematoznog lupusa

Uzroci razvoja sistemskog eritemskog lupusa do danas ostaju nejasni, što uzrokuje poteškoće u dijagnostici i liječenju. Pretpostavlja se da različiti endo- i egzogeni čimbenici utječu na razvoj bolesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sistemski eritemski lupus (SLE) je kronična upalna bolest autoimunog podrijetla, karakterizirana oštećenjem vezivnog tkiva i više tjelesnih sustava. Etiopatogeneza SLE-a ostaje predmet aktivnog istraživanja, ali akumulirani podaci omogućuju nam da tvrdimo da bolest ima polietiološku prirodu, odnosno da je njezin razvoj uzrokovan interakcijom mnogih čimbenika - genetskih, epigenetskih, imunoloških, hormonalnih i okolišnih.

I. Genetska predispozicija

Genetsku osnovu SLE-a podupire visok stupanj obiteljske agregacije, povećan rizik od bolesti kod monozigotnih blizanaca i otkrivanje specifičnih genetskih markera. Među najznačajnijim genetskim čimbenicima treba istaknuti sljedeće:

1. Geni glavnog kompleksa histokompatibilnosti (HLA)
   Od posebne su važnosti HLA aleli klase II, posebno HLA-DR2 i HLA-DR3, koji su povezani s oštećenom prezentacijom autoantigena i smanjenom tolerancijom na njih.

2. Geni komplementarnog sustava
   Mutacije ili nedostaci C1q, C2 i C4 narušavaju učinkovito uklanjanje apoptotičkih stanica, što potiče nakupljanje unutarstanične tvari i razvoj autoimunog odgovora.

3. Geni signalnih molekula i transkripcijskih faktora
   Polimorfizmi u IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, kao i mutacije u TLR receptorima (posebno TLR7 i TLR9) pojačavaju aktivaciju urođenog imuniteta, proizvodnju interferona i doprinose razvoju autoagresije.

Nasljedna predispozicija nije obvezni uzrok SLE-a, ali stvara biološku osnovu na kojoj se patološki mehanizmi ostvaruju pod utjecajem drugih čimbenika.

II. Epigenetski mehanizmi

Posljednjih godina epigenetski poremećaji smatraju se ključnim čimbenicima u aktivaciji autoimunih reakcija kod SLE-a, posebno u odsutnosti nasljednih mutacija. Glavni epigenetski mehanizmi uključuju:

1. Hipometilacija DNA
   Pokazalo se da CD4⁺ T limfociti pacijenata sa SLE imaju smanjenu metilaciju gena koji kontroliraju ekspresiju površinskih receptora i citokina, poput CD11a, CD70 i CD40L. To dovodi do abnormalne aktivacije i proliferacije autoagresivnih stanica.

2. Poremećaji u modifikaciji histona
   Acetilacija i metilacija histona reguliraju pristup genetskom materijalu. Promjene u tim procesima mijenjaju ekspresiju ključnih imunoloških gena, uključujući one koji reguliraju proizvodnju interferona i drugih proupalnih molekula.

3. MikroRNA (miRNA)
   Neravnoteža između različitih miRNA može utjecati na stabilnost i translaciju mRNA uključenih u regulaciju imunološkog odgovora. Posebno su važni miR-146a, miR-155, miR-21, uključeni u regulaciju TLR signalizacije i aktivaciju B-limfocita.

Epigenetske modifikacije uvelike su inducirane vanjskim čimbenicima, što ih čini ključnom karikom u implementaciji okolišnih okidača na genetski predisponiranom tlu.

III. Kršenje imunološke tolerancije

Središnji element u razvoju SLE-a je gubitak imunološke tolerancije na vlastite stanične antigene. Taj se gubitak ostvaruje u sljedećim smjerovima:

1. Aktivacija autoagresivnih T-limfocita

U uvjetima smanjene funkcije regulatornih T-stanica (Treg), autoaktivne CD4⁺ stanice prepoznaju vlastite antigene i induciraju B-stanični odgovor.

2. Hiperaktivacija B-limfocita i stvaranje autoantitijela

B-limfociti, nakon što prime signal od T-stanica i dendritičnih stanica, diferenciraju se u plazma stanice i počinju proizvoditi autoantitijela na DNA, histone, ribonukleoproteine i druge komponente jezgre.

3. Aktivacija urođenog imuniteta putem interferona

Plazmacitoidne dendritične stanice (pDC), aktivirane imunološkim kompleksima koji sadrže DNA i RNA, proizvode interferone tipa I koji pojačavaju upalnu kaskadu i podržavaju aktivaciju autoimunih T i B stanica.

IV. Hormonski i spolni utjecaji

Visoka prevalencija SLE među ženama (omjer do 9:1) ukazuje na važnu ulogu hormonalnih čimbenika u patogenezi. Ključna zapažanja:

• Estrogeni pojačavaju imunološki odgovor povećanjem proizvodnje antitijela i aktiviranjem T-pomoćnih stanica.
• Hormonske fluktuacije tijekom puberteta, menstrualnog ciklusa, trudnoće ili hormonske terapije mogu izazvati manifestaciju ili pogoršanje bolesti.
• Kod muškaraca je bolest teža, što se objašnjava kompenzacijskom hiperreakcijom u nedostatku zaštitne regulacije estrogena.

V. Čimbenici okoliša

Unatoč genetskoj predispoziciji, bolest često potiču vanjski okidači. Među njima:

• Ultraljubičasto zračenje - izaziva oštećenje keratinocita, apoptozu i oslobađanje nuklearnih antigena.
• Virusne infekcije - Epstein-Barr virus, citomegalovirus, herpes virus tipa 6 - aktiviraju urođeni imunitet i mogu potaknuti molekularnu mimikriju.
• Lijekovi poput hidralazina, prokainamida, izoniazida, klorpromazina itd. mogu uzrokovati lupus uzrokovan lijekovima.
• Zagađenje zraka - kronično udisanje finih čestica (PM2,5, NO₂) povezano je s povećanim rizikom od SLE zbog povećanog oksidativnog stresa i epigenetskih mutacija.
• Psihoemocionalni stres može modulirati neuroendokrinu regulaciju imunološkog sustava i djelovati kao katalizator kliničke manifestacije.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zaključak

Dakle, sistemski eritemski lupus rezultat je interakcije više uzročnih čimbenika. Genetska predispozicija čini osnovu za oštećenu imunu regulaciju, ali klinička implementacija bolesti u većini slučajeva zahtijeva izloženost vanjskim okidačima koji uzrokuju epigenetske modifikacije, aktivaciju urođenog imuniteta i proizvodnju autoantitijela. Razumijevanje ovih uzroka otvara perspektive za ranu dijagnozu, prognozu i personalizirani pristup liječenju SLE-a.