Uzroci sistemskog eritemskog lupusa

Uzroci razvoja sistemskog eritemskog lupusa do danas ostaju nejasni, što uzrokuje poteškoće u dijagnostici i liječenju. Pretpostavlja se da različiti endo- i egzogeni čimbenici utječu na razvoj bolesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetska predispozicija i sistemski eritematozni lupus

Ulogu nasljednosti dokazuju:

• visoka učestalost sistemskog eritemskog lupusa u obiteljima pacijenata (7-12% slučajeva kod rođaka 1. i 2. stupnja);
• veća podudarnost (učestalost naklonosti oba partnera blizanačkog para) među monozigotnim blizancima (69%) u usporedbi s dizigotnim blizancima (2%);
• detekcija antinuklearnih antitijela, hipergamaglobulinemije, lažno pozitivne Wassermanove reakcije itd. kod klinički asimptomatskih rođaka pacijenata.

Genetska predispozicija za razvoj sistemskog eritemskog lupusa vjerojatno je posljedica nasljeđivanja predisponirajućih gena, od kojih svaki određuje neki aspekt imunološkog odgovora, čišćenje imunološkog kompleksa, apoptozu, regulaciju upale itd. Različite kombinacije ovih neovisno segregirajućih defektnih gena uzrokuju različite poremećaje imunološkog odgovora, što dovodi do patoloških procesa i pojave određenih kliničkih znakova bolesti.

Pacijenti sa sistemskim eritemskim lupusom imaju visoku učestalost specifičnih genetskih markera. Nošenje HLA-DR2 ili HLA-DR3 neovisno povećava rizik od razvoja sistemskog eritemskog lupusa za 2-3 puta, a prisutnost haplotipa Al, B8, DR3 određuje 10-struko povećanje rizika kod predstavnika bijele rase. Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom pronađene su povezanosti nekih alela gena lokusa DQ s prisutnošću specifičnih antitijela, posebno antitijela na DNA, AT na Sm antigen, antitijela na Ro i La antigene itd.

Uočena je veza između razvoja sistemskog eritemskog lupusa i genetski određenog nedostatka različitih komponenti komplementa (Clq, C2, C4), što je povezano s oštećenim klirensom imunološkog kompleksa. Prisutnost "nultog alela C4A" u većini slučajeva povezana je s delecijom segmenta HLA regije klase III, uključujući gene C4A i CYP21A. Potpuna odsutnost C4 (rezultat homozigotnosti u oba lokusa) određuje 17-struko povećanje rizika od razvoja sistemskog eritemskog lupusa.

Uočena je povezanost između sistemskog eritemskog lupusa i polimorfizma gena citokina, posebno TNF-a, gena IL-1Ra (antagonist receptora IL-1), promotorskog gena IL-10 itd.

Pokazalo se da su određeni aleli gena receptora FcyRIIa i FcyIIIA koji se vežu za podklase IgG povezani s oštećenim klirensom i razvojem manifestacija sistemskog eritemskog lupusa posredovanih imunološkim kompleksima, posebno lupusnog nefritisa.

Točkaste mutacije otkrivene su u strukturi gena koji utječe na serumsku koncentraciju lektina potrebnog za učinkovitu aktivaciju komplementa.

Metaboličke značajke vjerojatno igraju određenu ulogu; posebno je pronađena povezanost između sistemskog eritemskog lupusa i „nultih alela“ gena za enzim glutation-S-transferaze.

Hormonski čimbenici u razvoju sistemskog eritemskog lupusa

Uloga spolnih hormona u etiologiji sistemskog eritemskog lupusa posljedica je njihovog utjecaja na imunološki odgovor: estrogeni potiču imunološku hiperreaktivnost zbog poliklonske aktivacije B stanica i povećane sinteze AT, dok androgeni, naprotiv, imaju imunosupresivni učinak, smanjujući stvaranje antitijela i potiskujući stanične reakcije. To je povezano s prevlasti žena među pacijentima sa sistemskim eritemskim lupusom, odnosom između početka bolesti i početka menarhe u adolescentnih djevojčica te povećanjem aktivnosti bolesti tijekom trudnoće i nakon poroda.

Kod žena reproduktivne dobi sa sistemskim eritemskim lupusom opažaju se niske razine testosterona, progesterona i visoke razine estrogena; kod pacijenata oba spola opažaju se povišene razine prolaktina i niske razine dehidroepiandrosterona.

Okolišni čimbenici

Od primarne je važnosti insolacija, čiji utjecaj često izaziva nastanak i naknadne egzacerbacije sistemskog eritemskog lupusa. UV zračenje dovodi do degradacije DNA u stanicama kože, što počinje pokazivati antigensku determinaciju, stimulira apoptozu keratinocita, praćenu ekspresijom ribonukleoproteina na njihovoj površini, remeti metabolizam fosfolipida stanične membrane, stimulirajući B stanice i uzrokujući autoimune reakcije kod predisponiranih osoba. UV zračenje povećava oslobađanje IL-1, IL-3, IL-6 i TNF-alfa, doprinoseći razvoju lokalne upale, a također povećava ukupnu razinu imunološkog odgovora.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infekcija

Pacijenti često imaju visoke titre antitijela na Epstein-Barr virus, retroviruse i druge, uključujući AT na proteinske regije homologne ljudskim HLA antigenima, u odsutnosti očite infekcije, što sugerira njihovu moguću ulogu kao okidača sistemskog eritemskog lupusa. Najvjerojatnije su povišeni titri antitijela na viruse rezultat poliklonske aktivacije B stanica, a ne dokaz njihove specifične uloge u nastanku bolesti.

Neizravni dokazi o ulozi bakterijske infekcije uključuju sposobnost DNA nekih bakterija da stimuliraju sintezu antinuklearnih autoantitijela, česti razvoj egzacerbacija sistemskog eritemskog lupusa nakon bakterijske infekcije itd.