Vaskularna demencija - Liječenje

S gledišta javnog zdravstva, najučinkovitije mjere za liječenje vaskularne demencije su mjere primarne prevencije.

Edukacijski programi koji objašnjavaju važnost kontrole faktora rizika mogu smanjiti učestalost moždanog udara i njegovih komplikacija, uključujući vaskularnu demenciju. Nakon što se razvije vaskularna demencija, ciljanje vaskularnih faktora rizika i povezanih somatskih bolesti može smanjiti stopu progresije demencije. U nekim slučajevima, upotreba antitrombocitnih lijekova (aspirin, tiklopidin, klopidogrel) ili indirektnih antikoagulanata (varfarin) može biti od određene vrijednosti.

Utjecaj na čimbenike rizika. Smanjenje čimbenika rizika za moždani udar može smanjiti vjerojatnost ponovnog moždanog infarkta. Primjenu antihipertenzivnih sredstava za smanjenje arterijske hipertenzije treba pažljivo pratiti, budući da pretjerani pad krvnog tlaka može rezultirati relativnom hipoperfuzijom, što može uzrokovati pogoršanje cerebralne ishemije, opću slabost, konfuziju i pogoršanje kognitivnih funkcija. Cerebralna embolija je još jedan čimbenik rizika za moždani udar koji se može liječiti. Stoga je potreban pažljiv pregled kako bi se otkrile epizodne srčane aritmije Holterovim monitoringom, kao i kako bi se utvrdila priroda cerebralne embolije CT i MR angiografijom, Doppler sonografijom i ehokardiografijom. Neliječena atrijska fibrilacija može dovesti do smanjenog srčanog minutnog volumena, cerebralne hipoperfuzije te razvoja cerebralne ishemije, pa čak i infarkta.

Trenutno je dokazana sposobnost aspirina (u dozi od 325 mg/dan) i varfarina (u dozi koja održava međunarodni normalizirani omjer na razini od 2-4,5) da smanje rizik od ponovnog moždanog udara. Kako bi se smanjio rizik od moždanog udara (i, posljedično, vaskularne demencije), pacijentima s nereumatskom atrijskom fibrilacijom treba propisati varfarin ili aspirin u odsutnosti kontraindikacija (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Antikoagulantna terapija također smanjuje rizik od moždanog udara nakon infarkta miokarda. Najozbiljnija potencijalna komplikacija antikoagulantne terapije je intrakranijalno krvarenje, čija se vjerojatnost može smanjiti ako se međunarodni normalizirani omjer održava na razini ne većoj od 4.

Muškarci koji razviju infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar imaju povišene razine sistemskog upalnog markera C-reaktivnog proteina. Smanjenje razine C-reaktivnog proteina tijekom liječenja aspirinom povezano je sa smanjenim rizikom od moždanog udara i infarkta miokarda, što sugerira potencijalnu učinkovitost protuupalnih lijekova u sprječavanju ovih bolesti. Karotidna endarterektomija preporučuje se pacijentima s hemodinamski značajnom stenozom karotidne arterije (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991.) i ulceriranim karotidnim plakovima. Loše kontroliran dijabetes melitus i povišeni lipidi u krvi mogu smanjiti cerebralnu perfuziju, uzrokujući mikroangiopatiju, što može dovesti do razvoja lakunarnih infarkta i u konačnici do vaskularne demencije. Stoga, snižavanje razine triglicerida i kontrola razine šećera u krvi mogu povećati cerebralni protok krvi i smanjiti rizik od naknadnog cerebralnog infarkta.

Prestanak pušenja poboljšava protok krvi u mozgu i kognitivne funkcije. Svim pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti, bez obzira jesu li razvili vaskularnu demenciju ili ne. U nekim slučajevima može pomoći postupna detoksikacija nikotinskim flasterima za kožu.

Podaci o sposobnosti nadomjesne terapije estrogenom da smanji rizik od vaskularne demencije su kontradiktorni. Nadomjesna terapija estrogenom trenutno se koristi za osteoporozu, vazomotorne simptome menopauze, atrofični vaginitis i hipoestrogenizam. Učinkovitost estrogena kod kardiovaskularnih bolesti, ishemijskog moždanog udara i vaskularne demencije može se objasniti njihovom sposobnošću smanjenja adhezije trombocita, snižavanja razine lipida u krvi i ublažavanja trombolitičkih i vazokonstriktornih učinaka tromboksana A2. Međutim, postoje dokazi o negativnim učincima estrogena.

Aspirin. Niska doza aspirina može smanjiti agregaciju trombocita i tako inhibirati trombozu. Aspirin također blokira vazokonstriktorni učinak tromboksana A2. Aspirin smanjuje rizik od ponovnog moždanog udara i kardiovaskularnih komplikacija. U jednoj studiji, aspirin 325 mg/dan u kombinaciji s intervencijama za čimbenike rizika za moždani udar poboljšao je ili stabilizirao cerebralnu perfuziju i kognitivnu funkciju u bolesnika s blagom do umjerenom multiinfarktnom demencijom. Iako ove nalaze treba potvrditi u većim studijama, niska doza aspirina (50-325 mg/dan) preporučuje se bolesnicima s vaskularnom demencijom, osim ako nije kontraindicirana (npr. anamneza želučanog ili dvanaesnika ili želučano krvarenje).

Tiklopidin.Tiklopidin inhibira agregaciju trombocita inhibirajući vezanje trombocita na fibrinogen inducirano adenozin difosfatom. Studija o moždanom udaru s tiklopidin aspirinom (TASS) otkrila je da je tiklopidin (250 mg dva puta dnevno) učinkovitiji od aspirina (650 mg dva puta dnevno) u sprječavanju moždanog udara, i fatalnog i nefatalnog. Nuspojave tiklopidina uključuju proljev, osip, krvarenje i tešku neutropeniju. Nuspojave tiklopidina na koži i u gastrointestinalnom traktu obično se spontano povlače. Mogućnost neutropenije zahtijeva redovito praćenje broja bijelih krvnih stanica.

Klopidogrel smanjuje agregaciju trombocita izravnom inhibicijom vezanja adenozin difosfatnog (ADP) receptora i inhibicijom ADP-posredovane aktivacije glikoproteinskog IIb/IIIa kompleksa. Nekoliko je studija pokazalo sposobnost klopidogrela (75 mg jednom dnevno) da smanji incidenciju moždanog udara, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrti u bolesnika s anamnezom moždanog udara, infarkta miokarda ili periferne arterijske ateroskleroze. Prema jednoj studiji, klopidogrel je smanjio rizik od ponovljenog vaskularnog događaja za 8,7% više od aspirina. Klopidogrel se dobro podnosio. Za razliku od tiklopidina, nije uzrokovao neutropeniju, a incidencija gastrointestinalnog krvarenja i dispepsije bila je niža od one kod aspirina. Istodobno, incidencija proljeva, osipa i svrbeža u bolesnika koji su uzimali klopidogrel bila je veća nego kod uzimanja aspirina.

Pentoksifilin. Devetmjesečna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija pokazala je da pentoksifilin uzrokuje određeno poboljšanje kognitivne funkcije, procijenjeno korištenjem standardiziranih ljestvica, u usporedbi s placebom u bolesnika s multiinfarktnom demencijom dijagnosticiranom prema DSM-III kriterijima. Doza pentoksifilina bila je 400 mg 3 puta dnevno (Europska studija pentoksifilina s multiinfarktnom demencijom, 1996.).

Inhibitori kolinesteraze. Dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazale su da galantamin i donepezil mogu poboljšati kognitivne funkcije, svakodnevne aktivnosti i smanjiti težinu poremećaja u ponašanju kod pacijenata s vaskularnom i miješanom demencijom.

Memantin: Prema kontroliranim studijama, memantin u dozi od 20 mg/dan smanjio je težinu kognitivnog oštećenja u bolesnika s blagom do umjerenom vaskularnom demencijom, posebno povezanom s oštećenjem malih moždanih žila.

Nekognitivni poremećaji. Većina studija ovog problema provedena je na pacijentima s posljedicama moždanog udara. Međutim, opći principi farmakoloških i nefarmakoloških intervencija ovdje navedeni primjenjivi su i na druge oblike vaskularne demencije.

Depresija nakon moždanog udara. Velika depresija nalazi se kod 10% pacijenata koji su imali moždani udar. Prema drugoj studiji, 25% pacijenata hospitaliziranih zbog moždanog udara ispunjava kriterije za veliku depresiju. Ako se uzmu u obzir depresivni simptomi, bez obzira ispunjavaju li kriterije za veliku depresiju ili ne, njihova prevalencija kod pacijenata koji su imali moždani udar prije najviše 2 godine raste na 40%.

Velika depresija kod pacijenata s moždanim udarom često se razvija s oštećenjem frontalnog korteksa lijeve hemisfere i bazalnih ganglija, a što je lezija bliže polu frontalnog režnja, to su depresivni simptomi izraženiji.

Neprepoznata i neliječena depresija negativno utječe na aktivnost pacijenta tijekom rehabilitacije, učinkovitost rehabilitacijskih mjera i, u konačnici, na stupanj obnove izgubljenih funkcija. To ostaje istinito čak i nakon što depresija regresira. U slučajevima oštećenja lijeve hemisfere, depresija je češće popraćena kognitivnim oštećenjem nego u slučajevima oštećenja desne hemisfere.

Tijekom pregleda važno je isključiti druge bolesti koje, osim moždanog udara, mogu uzrokovati afektivne poremećaje. Dokazano je da se depresija nakon moždanog udara može liječiti antidepresivima. Dakle, nortriptilin je bio učinkovitiji od placeba u 6-tjednoj dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji. Međutim, ovaj lijek treba koristiti s oprezom zbog visoke učestalosti nuspojava, uključujući delirij, sinkopu, vrtoglavicu i povećanu pospanost. 6-tjedna dvostruko slijepa kontrolirana studija također je pokazala učinkovitost selektivnog inhibitora ponovne pohrane serotonina citaloprama. Štoviše, razlike između citaloprama i placeba bile su posebno izražene kod pacijenata s kasnim početkom depresije (7 tjedana nakon moždanog udara). Mnogi pacijenti s ranim početkom depresije doživjeli su spontani oporavak. Osim toga, fluoksetin je također bio učinkovit kod depresije nakon moždanog udara u kontroliranim ispitivanjima.

Anksioznost nakon moždanog udara. Anksioznost kod pacijenata s moždanim udarom usko je povezana s depresijom. U jednoj studiji, 27% pacijenata s moždanim udarom dijagnosticiran je generalizirani anksiozni poremećaj, a 75% njih imalo je popratne simptome depresije. To ukazuje na potrebu za pronalaženjem i adekvatnim liječenjem depresije kod pacijenata s anksioznošću nakon moždanog udara. Također je važno uzeti u obzir da anksioznost može biti manifestacija popratne bolesti ili nuspojava lijekova koji se uzimaju.

Ne postoje sustavne kontrolirane studije o učinkovitosti farmakoloških sredstava za liječenje anksioznosti u bolesnika s moždanim udarom. Benzodiazepini se posebno često koriste za liječenje anksioznosti u bolesnika bez organskog oštećenja mozga. Ovi se lijekovi mogu koristiti s oprezom u bolesnika s moždanim udarom. U tom slučaju preporučuje se propisivanje lijekova kratkog djelovanja koji ne tvore aktivne metabolite (na primjer, lorazepam ili oksazepam) kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava poput pospanosti, ataksije, konfuzije ili dezinhibicije. Buspiron također može biti učinkovit kod anksioznosti nakon moždanog udara, ali njegov učinak nastupa tek nakon nekoliko tjedana. Istodobno, pri primjeni buspirona ne javlja se ovisnost, pospanost, a rizik od padova se ne povećava značajno. Kod generalizirane anksioznosti učinak se može postići primjenom tricikličkih antidepresiva. U tom slučaju potrebna je pažljiva titracija doze i pažljivo praćenje pojave mogućih antikolinergičkih učinaka. Trenutno ne postoje kontrolirane studije koje bi vodile odabir i doziranje lijekova. Ne postoji rizik od tolerancije kod SSRI-a i nizak je rizik od zlouporabe. Lijekovi su posebno korisni u liječenju komorbidne depresije, koja često prati anksioznost nakon moždanog udara.

Post-moždana psihoza. Psihoza u bolesnika s moždanim udarom može biti izazvana lijekom ili istodobnom bolešću. Halucinacije se opažaju u manje od 1% bolesnika s moždanim udarom. Post-moždana psihoza češće se opaža kod lezija desne hemisfere koje zahvaćaju parijetotemporalni korteks, kao i kod bolesnika s cerebralnom atrofijom i epileptičkim napadajima.

Kod pacijenta s delirijem, prvi korak je pokušati utvrditi njegov uzrok i odabrati pravi tretman. Prvo, kliničar mora isključiti somatsku bolest ili vezu između psihoze i unosa određene tvari. Sukladno tome, liječenje se može sastojati od ispravljanja primarne bolesti, uklanjanja toksičnog lijeka i simptomatske terapije antipsihoticima (ako psihotični simptomi predstavljaju prijetnju životu pacijenta ili sprječavaju pregled i liječenje).

Neuroleptici. Samo nekoliko kontroliranih studija procijenilo je učinkovitost neuroleptika kod psihoze u bolesnika s moždanim udarom. Opći principi odabira neuroleptika, određivanja učinkovite doze i titriranja iste su kao i oni koji se koriste za liječenje psihotičnih poremećaja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Neuroleptike treba propisati nakon temeljitog pretraživanja uzroka psihoze. Ako psihoza predstavlja prijetnju životu ili liječenju pacijenta, koristi od neuroleptika nadmašuju rizike povezane s njihovom primjenom. Izbor neuroleptika temelji se na profilu nuspojava, a ne na njegovoj učinkovitosti. Ako pacijent ima znakove parkinsonizma, treba propisati umjereno aktivni lijek (npr. perfenazin ili loksitan) ili lijek novije generacije (risperidon, olanzapin, seroquel), koji rjeđe uzrokuju ekstrapiramidne nuspojave. Potreban je oprez pri propisivanju neuroleptika s izraženim antikolinergičkim učinkom, posebno u bolesnika s hiperplazijom prostate, ortostatskom hipotenzijom ili sklonošću retenciji urina. Antikolinergički učinak ovih sredstava može povećati kognitivni deficit u takvih bolesnika. U slučajevima agitacije i poremećaja gutanja, parenteralna primjena neuroleptika može biti potrebna. Mnogi tradicionalni neuroleptici dostupni su u obliku za intramuskularnu primjenu, a neki visokopotentni agensi mogu se primijeniti i intravenski. Potreban je oprez pri intravenskoj primjeni haloperidola zbog rizika od razvoja torsades de pointes. Istodobno, mnogi neuroleptici nove generacije nisu dostupni u obliku za parenteralnu primjenu. Prilikom propisivanja neuroleptika pacijentima s anamnezom moždanog udara, treba uzeti u obzir rizik od razvoja tardivne diskinezije ili rjeđe tardivne akatizije. U tom smislu, s vremena na vrijeme treba pokušati smanjiti dozu ili prekinuti primjenu neuroleptika.

Manija nakon moždanog udara. Manija je vrlo rijetka kod pacijenata s moždanim udarom. U jednoj studiji, njezina prevalencija u ovoj kategoriji pacijenata bila je manja od 1%. Kao i kod drugih nekognitivnih poremećaja povezanih s demencijom, potrebna je pažljiva procjena kako bi se isključila medicinska bolest ili povezanost s primjenom određenog lijeka, budući da ti čimbenici mogu uzrokovati ili pogoršati maniju. Farmakoterapija za maniju uključuje upotrebu valproične kiseline, karbamazepina, gabapentina i litija.

Litij. Učinkovitost litija kod manije nakon moždanog udara nije proučavana u kontroliranim ispitivanjima. Nekoliko izvješća zabilježilo je nisku učinkovitost litija kod sekundarne manije. Potreban je oprez pri liječenju manije nakon moždanog udara litijevim pripravcima zbog niskog terapijskog indeksa. Pacijenti s organskim oštećenjem mozga posebno su osjetljivi na nuspojave litija. Trovanje litijem može uzrokovati neurološke simptome poput tremora, ataksije, dizartrije, ekstrapiramidalnih i cerebelarnih simptoma, nistagmusa, delirija, pa čak i manije. Prije propisivanja litija potrebno je provesti EKG, određivanje TSH, razine elektrolita, kompletnu krvnu sliku i ispitati funkciju bubrega. Također je potrebno uzeti u obzir mogućnost interakcija lijekova - neki diuretici i nesteroidni protuupalni lijekovi povećavaju razinu litija u krvi. Tijekom liječenja litijem potrebno je redovito pratiti razinu lijeka u krvi, EKG i istodobno liječenje. Iako ne postoje znanstveno provjereni podaci o terapijskim koncentracijama lijeka za maniju nakon moždanog udara, kliničko iskustvo pokazuje da terapijske koncentracije mogu biti u rasponu od 0,5 do 0,7 mEq/L.

Karbamazepin.Ne postoje kontrolirane studije o učinkovitosti karbamazepina kod manije nakon moždanog udara. Prema nekim podacima, pacijenti s bipolarnim poremećajem koji nastaje zbog organskog oštećenja mozga bolje reagiraju na karbamazepin nego na litij. Prije početka uzimanja karbamazepina potrebno je provesti klinički krvni test kako bi se odredio broj trombocita, EKG, ispitala funkcija jetre, sadržaj natrija u krvi i razina TSH. Također je potrebno izmjeriti razinu u krvi drugih lijekova koji se metaboliziraju enzimom CYP3A4. Karbamazepin može inducirati vlastiti metabolizam, stoga je potrebno odrediti sadržaj karbamazepina u krvi barem jednom svakih 6 mjeseci, kao i svaki put kada se promijeni doza ili se dodaju lijekovi koji mogu stupiti u interakciju s karbamazepinom. Ne postoje znanstveno razvijene preporuke u vezi s terapijskom razinom karbamazepina kod manije nakon moždanog udara. Sukladno tome, dozu lijeka treba odabrati empirijski, usredotočujući se na klinički učinak. Nuspojave karbamazepina uključuju hiponatremiju, bradikardiju, atrioventrikularni blok, leukopeniju, trombocitopeniju, ataksiju, nistagmus, konfuziju i pospanost. Na temelju teorijskih razmatranja, karbamazepin se može nastaviti ako se broj bijelih krvnih stanica smanjio na najviše 3000/μl. Kod osoba osjetljivih na nuspojave karbamazepina, početna doza treba biti manja od 100 mg, a preporučljivo je koristiti tekući oblik lijeka. Titracija doze provodi se polako, budući da su pacijenti koji su pretrpjeli moždani udar obično starije životne dobi, kod kojih su smanjeni klirens jetre i sposobnost proteina plazme da se vežu za lijek, te je stoga koncentracija aktivne tvari veća.

Valproična kiselina je još jedan antikonvulziv koji se koristi za liječenje manije nakon moždanog udara. Međutim, ne postoje kontrolirane studije koje bi podržale njezinu učinkovitost u ovom stanju. Prije i tijekom liječenja treba procijeniti funkciju krvi i jetre. Nuspojave uključuju pospanost, ataksiju, kognitivno oštećenje, trombocitopeniju, povišene jetrene transaminaze, tremor, gastrointestinalne poremećaje i gubitak kose. Moguće su interakcije lijekova s drugim lijekovima koji se vežu na proteine plazme. Alopecija se može liječiti multivitaminom koji sadrži cink i selen. Lijek se može nastaviti uzimati sve dok broj bijelih krvnih stanica ne padne ispod 3000/µL, a testovi funkcije jetre ne porastu više od tri puta iznad gornje granice normale. Valproična kiselina može inhibirati vlastiti metabolizam, a razine u krvi mogu se povećati dok se lijek uzima u stabilnoj dozi. Terapijske serumske razine lijeka kod manije nakon moždanog udara još nisu određene. Liječenje, posebno kod osoba osjetljivih na nuspojave, može se započeti dozom manjom od 100 mg korištenjem tekućih oblika doziranja. Postupnim povećanjem doze smanjuje se vjerojatnost gastrointestinalnih nuspojava.

Gabapentin. Gabapentin, koji pojačava GABAergičku transmisiju, koristi se za pojačavanje učinka drugih antikonvulziva. Kontrolirane studije gabapentina kod manije nakon moždanog udara nisu provedene. To je relativno siguran lijek, a njegova glavna nuspojava je pospanost. Gabapentin ne stupa u interakciju s drugim lijekovima i ne stvara aktivne metabolite.

Drugi lijekovi. Benzodiazepini i antipsihotici također se mogu koristiti u liječenju manije nakon moždanog udara. Ovi lijekovi detaljno su opisani u odjeljcima o anksioznosti nakon moždanog udara i psihozi nakon moždanog udara.