X-vezani hiper-IgM sindrom tip 1 (HIGM1)

X-vezani hiper-IgM sindrom tip 1 (HIGM1) je najčešći oblik bolesti i čini otprilike 70% slučajeva hiper-IgM sindroma.

Prije više od 10 godina otkriven je gen čije mutacije dovode do razvoja HIGM1 oblika bolesti. Godine 1993. objavljeni su rezultati rada pet neovisnih istraživačkih skupina koji pokazuju da su mutacije u genu CD40 liganda (CD40L) molekularni defekt koji leži u osnovi X-vezanog oblika hiper-IgM sindroma. Gen koji kodira protein gp39 (CD154) - CD40L, lokaliziran je na dugom kraku X kromosoma (Xq26-27). CD40 ligand se eksprimira na površini aktiviranih T-limfocita.

Do danas je otkriveno više od 100 jedinstvenih mutacija u genu CD40L. Mutacije se javljaju u cijelom genu. Neke mutacije mogu eksprimirati male količine CD40L, što uzrokuje blaži klinički fenotip bolesti. Širok raspon infektivnih manifestacija u bolesnika s XHIGM objašnjava se kombiniranom imunodeficijencijom. Defekt u stvaranju antitijela izravna je posljedica oštećene interakcije para receptora CD40-CD40L, što dovodi do oštećenog prijenosa signala putem CD40 B-limfocita i sinteze IgG. Stanični defekt, zbog kojeg je oštećena antiinfektivna otpornost na unutarstanične patogene, razvijaju se oportunističke infekcije i oštećeno je sazrijevanje T-limfocita, uzrokovan je oštećenom interakcijom T-limfocita sa stanicama koje prezentiraju antigen (APC). Vjerojatno je da se razine IgM u bolesnika povećavaju s dobi, posebno u slučajevima s kasnim početkom nadomjesne terapije, što odražava kroničnu antigensku stimulaciju, a ne izravnu posljedicu molekularnog defekta.

Simptomi X-vezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Prve kliničke manifestacije HIGM1 mogu uključivati infekcije različitih lokalizacija.

Kao i kod drugih defekata u proizvodnji antitijela, klinička slika HIGMI-a dominira ponovljenim bakterijskim infekcijama. Najveća učestalost primjećuje zahvaćenost različitih dijelova bronhopulmonalnog sustava i ORL organa. Ponovljene pneumonije karakterizira sklonost produljenom tijeku, nedovoljan odgovor na standardnu antibakterijsku terapiju.

Osim toga, infektivni spektar uključuje Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, tj. oportunističke infekcije karakteristične za stanične defekte. Također se primjećuju virusne i gljivične infekcije. Otprilike jednoj trećini pacijenata s hiper-IgM dijagnosticira se imunodeficijencija kada pacijent razvije pneumocistnu pneumoniju u dobi od 1 godine.

Karakteristično za XHIGM sindrom je uključenost gastrointestinalnog trakta u infektivni proces, s ulcerativnim lezijama njegovih različitih dijelova. Proljev, koji se razvija u 50% pacijenata, može biti i akutan i kroničan, a često je uzrokovan infekcijom kriptosporidiozom. Visoka incidencija sklerozirajućeg kolangitisa, teške i često fatalne komplikacije X-vezanog ginep-IgM sindroma, također je povezana s ovom infekcijom. Visoka incidencija tumora jetre i žučnih putova također je karakteristična za pacijente s XHIGM-om. Normalno, CD40 se ne eksprimira u žučnom epitelu, a njegova ekspresija se javlja tijekom upale i infekcije. Odsutnost vezanja CD40 stanica žučnog epitela za CD40 ligand dovodi do njihove nekontrolirane proliferacije. Oštećenje jetre u ovoj skupini pacijenata može se identificirati kao jedna od najtežih komplikacija koje određuju tijek i prognozu bolesti.

Među infekcijama središnjeg živčanog sustava u bolesnika s hiper-IgM sindromom uočava se meningoencefalitis uzrokovan enterovirusima i toksoplazmom.

Najčešća neinfektivna manifestacija bolesti je neutropenija. Neutropenija, s rekurentnim stomatitisom, javlja se u 50% slučajeva X-vezanog hiper-IgM sindroma. Kod nekih pacijenata tijek neutropenije je težak, s čestim recidivima, dok je kod drugih intermitentan. Geneza neutropenije u XH1GM nije u potpunosti jasna, autoantitijela na neutrofile nisu detektirana, a ne postoji jasna korelacija između mutacijske varijante u genu CD40 liganda i razvoja neutropenije. Neutropenija se također detektira kod pacijenata zaraženih parvovirusnom infekcijom B19. B limfociti, stanice timusnog epitela i moguće druge (stanice mikrookruženja koštane srži) izlučuju faktor stimulacije kolonija granulocita kao odgovor na stimulaciju CD40 receptora, ali to ne objašnjava odsutnost neutropenije kod preostalih pacijenata s nedostatkom CD40 liganda.

Autoimuni poremećaji karakteristična su manifestacija hiper-IgM sindroma. Među autoimunim komplikacijama, učestalost nespecifičnog ulceroznog kolitisa i sklerozirajućeg kolangitisa je visoka. Imune citopenije, seronegativni artritis, nefritis,

X-vezani oblik HI-IgM sindroma karakterizira limfadenopatija, u nekim slučajevima značajna, hepatosplenomegalija. Limfni čvorovi pacijenata s nedostatkom CD40L karakterizirani su strukturnim poremećajima, nerazvijenošću ili odsutnošću germinativnih centara, što se objašnjava neučinkovitom interakcijom CD40-CD40L u eksgrafolikularnim zonama i, kao rezultat toga, oštećenim regrutiranjem progenitorskih stanica terminalnog centra.

Dijagnoza X-vezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Imunološki, pacijenti s mutacijama CD40L karakterizirani su naglim smanjenjem serumskih IgG, IgA, IgE uz normalne ili visoke razine IgM.

Broj cirkulirajućih B limfocita i glavnih subpopulacija limfocita je normalan, iako je populacija IgDCD27+ memorijskih B limfocita u ovih pacijenata značajno smanjena. U većini slučajeva, proliferativni odgovor na anti-CD3 antitijela i FHA nije narušen, kožni testovi s bakterijskim i gljivičnim antigenima su pozitivni. Funkcija CD40 receptora B limfocita u X-vezanom obliku hiper-IgM je očuvana, što se in vitro dokazuje sposobnošću perifernih limfocita krvi da proizvode IgG i IgE kada se inkubiraju s anti-CD40 antitijelima ili topljivim CD40L u prisutnosti citokina. U pacijenata s X-vezanim oblikom, ekspresija CD40L aktiviranim CD4+ limfocitima je odsutna ili oštro smanjena (rijetko), što je dijagnostički kriterij za X-vezani oblik hiper-IgM.

Liječenje X-vezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Ako je pacijent mlađi od 8 godina, u odsutnosti ozbiljnih infektivnih manifestacija i u prisutnosti optimalnog donora, transplantacija matičnih stanica koštane srži je tretman izbora. Konzervativna terapija za XHIGM sastoji se od profilaktičke nadomjesne primjene intravenskim imunoglobulinskim (DIGI) pripravcima u dozama od 400-600 mg/kg mjesečno.

Razina IgG prije transfuzije u bolesnika treba se održavati na 500 mg/dl. Kontrola infekcije postiže se održavanjem normalne razine IgG u serumu i antibakterijskom terapijom. Mala djeca su posebno osjetljiva na pneumocystis pneumoniju i razvoj pneumonije te stoga trebaju primati profilaksu trimetprimom/sulfametoksazolom (Biseptol). Bolesnicima s neutropenijom propisuju se pripravci faktora stimulacije kolonija koji sadrže granule (Granocyte, Neurogen). U slučaju teških autoimunih komplikacija, u terapiju se uključuju glukokortikosteroidi, imunosupresivni lijekovi i visoke doze intravenskog imunoglobulina (1-5 g/kg). Kako bi se spriječio razvoj oštećenja jetre i žučnih putova, potrebno je pažljivo praćenje njihovog stanja, uključujući redoviti ultrazvučni pregled i, ako je potrebno, biopsiju jetre. Budući da je razvoj kroničnog kolangitisa u ovih bolesnika povezan s kriptosporidiozom, potrebno je isključiti moguće izvore infekcije, tj. piti prokuhanu ili filtriranu vodu.

Prognoza X-vezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Dugoročna prognoza XHIGM-a ostaje loša. Multicentrična europska studija pokazala je da samo 20% pacijenata preživi do 25. godine. Uzroci smrti uključuju infekcije s ranim početkom, bolesti jetre i tumorske procese. Stoga je optimalni tretman za ove pacijente transplantacija koštane srži od HLA-podudarnog brata ili sestre, identičnog nesrodnog donora ili djelomično podudarne krvi iz pupkovine. Iako su rana izvješća o transplantaciji koštane srži kod ovih pacijenata bila vrlo ohrabrujuća, rezultati nedavne studije u skupini XHIM pacijenata transplantiranih u europskim centrima pokazali su samo 68% stopu preživljavanja.