X-vezani limfoproliferativni sindrom: simptomi, dijagnoza, liječenje

X-vezani limfoproliferativni sindrom (XLP) je rijetka nasljedna bolest koju karakterizira poremećaj imunološkog odgovora na Epstein-Barr virus (EBV). XLP je prvi put identificirao 1969. godine David T. Purtilo i suradnici, koji su promatrali obitelj u kojoj su dječaci umrli od zarazne mononukleoze. Bolest je nazvana "Duncanov sindrom" - po prezimenu obitelji. Nakon nekog vremena, ova imunodeficijencija se u literaturi počela nazivati X-vezanim limfoproliferativnim sindromom, a 1998. godine identificiran je gen čije oštećenje dovodi do Duncanove bolesti - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza X-vezanog limfoproliferativnog sindroma

EBV pripada obitelji humanih herpes virusa, perzistira u stanicama domaćina tijekom cijelog života. Unos EBV-a u tijelo dovodi do razvoja različitih stanja, od asimptomatskog nositeljstva do razvoja teških EBV infekcija, limfoproliferativnih i onkoloških bolesti.

Virusna čestica sastoji se od membrane - superkapside, koja nosi kapsidne gene (virusni kapsidni antigen - VCA i rani antigen - EA) i površinskih glikoproteina koji olakšavaju unošenje virusa u stanicu; oznake, uključujući proteine potrebne za replikaciju virusa; jezgre koja sadrži virusnu DNA, zatvorenu u membranu - nukleokapside. Jedan dio ovih proteina odgovoran je za unošenje u ciljne stanice i replikaciju virusa. Djelovanje drugih virusnih proteina usmjereno je na smanjenje detekcije EBV-a od strane imunološkog sustava domaćina tijekom latentne perzistencije. Virusni genom je dvolančana DNA koja se sastoji od približno 172 tisuće nukleotidnih parova koji kodiraju oko 100 proteina.

Stopa EBV infekcije među populacijom u prosjeku iznosi 90%. U 70% slučajeva infekcija se javlja prije 3. godine života. Do 50. godine života EBV infekcija doseže 100%. Većina ljudi nosi infekciju subklinički ili kao blagi kataralni sindrom u djetinjstvu i adolescenciji. Klinički izražena primarna infekcija javlja se uglavnom u obliku infektivne mononukleoze u dobi od 5-15 godina. Nakon primarne EBV infekcije, virus perzistira u memorijskim B stanicama tijekom cijelog života.

Uvođenje E8V u stanice imunološkog sustava dovodi do implementacije lanca složenih interakcija virusnih proteina sa staničnim proteinima, čiji je rezultat poliklonska aktivacija limfocita transformiranih virusom.

Normalno, imunološki odgovor na produktivnu (akutnu ili reaktivaciju latentne) EBV infekciju provodi se eliminacijom virusom zaraženih B stanica citotaktičkim T limfocitima (uglavnom CD8+) i NK stanicama te djelovanjem neutralizirajućih antitijela koja inhibiraju širenje virusa između ciljnih stanica.

Aktivacija T i NK stanica započinje interakcijom liganada zaraženog B limfocita s površinskim molekulama koje pripadaju superfamiliji imunoglobulina homolognoj CD2: signalna molekula aktivacije limfocita - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Kao rezultat povezivanja SLAM-a sa SLAM-associated proteinom (SAP) u citoplazmi T stanice, prenosi se signal za aktivaciju limfocita. SAP je također neophodan za prijenos aktivacijskog signala s 2B4 na NK stanice.

Kada su osobe s defektima u SAP genu zaražene EBV-om, ostvaruje se fenotip X-vezanog limfoproliferativnog sindroma. Takve pacijente karakterizira poremećena aktivacija i smanjena citotoksičnost CD8+ i NK stanica te smanjena sinteza proinflamatornih i regulatornih citokina.

Simptomi X-vezanog limfoproliferativnog sindroma

Kao rezultat poremećaja imunološkog odgovora koji dovodi do nekontrolirane proliferacije EBV-transformiranih B-limfocita i infekcije novih ciljnih stanica virusom, pojavljuju se kliničke i imunološke manifestacije XLP-a. Opisana su četiri najčešća fenotipa XLP-a: teška i često fatalna infektivna mononukleoza, maligna limfoproliferativna stanja (limfomi, leukemije - uglavnom B-stanične), anemija ili pancitopenija, uključujući i zbog virusom induciranog hemofagocitnog sindroma, disgamaglobulinemija. Također je opisan razvoj sistemskog nekrotizirajućeg limfoidnog vaskulitisa s korioretinitisom. Uzroci razvoja jednog ili drugog XLP fenotipa nisu dovoljno proučeni. Najvjerojatnije, kombinacija genetskih i vanjskih čimbenika predodređuje različite kliničke manifestacije.

Među vanjskim čimbenicima, najznačajniji za razvoj određenih kliničkih manifestacija je kontakt XLP pacijenta s EBV-om. Infekcija virusom je okidački mehanizam za nastanak najtežih, brzo progresivnih i smrtonosnih bolesti, poput fulminantne infektivne mononukleoze, hemofagocitnog sindroma. U 10% slučajeva XLP fenotip se pojavljuje prije EBV infekcije. U pravilu se u ovom slučaju razvijaju disgamaglobulinemija i limfomi.

Najteža manifestacija XLP-a je fulminantna infektivna mononukleoza, koja je fatalna u 58% bolesnika. Bolesnici imaju epizode vrućice s leukocitozom i pojavom atipičnih mononuklearnih stanica, limfadenopatije i hepatosplenomegalije kao posljedice limfocitne infiltracije. Mogu se uočiti makulopapularni osip, kataralni simptomi i teški tonzilitis. Težina tijeka određena je progresivnim oštećenjem hepatocita s nastankom opsežne nekroze. Oštećenje stanica jetre i krvnih žila nastaje pod utjecajem citokina koje proizvode citotoksični T-limfociti koji migriraju iz cirkulacije. Akutno brzo progresivno zatajenje jetre najčešći je uzrok smrti kod bolesnika s XLP-om koji su razvili infektivnu mononukleozu.

Citopenije kao akutna stanja u bolesnika s XLP-om razvijaju se rjeđe. To može biti izolirana anemija eritrocita, aplastična ili autoimuna anemija. Najteže citopenije opažaju se zbog razvoja virusom povezane hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH), koja je rezultat širenja B-stanica koštane srži, citotoksičnosti T-stanica i citokinemije. Klinika virusom povezane HLH može se razviti i na pozadini teške infektivne mononukleoze i samostalno. Njegove glavne manifestacije su progresivna citopenija s oštećenjem jednog ili više hematopoetskih klica, limfohistiocitna hiperplazija i fagocitoza krvnih stanica u koštanoj srži, rjeđe - u drugim organima. Bez liječenja, limfohistiocitna aktivacija dovodi do smrtnog ishoda zbog komplikacija (teške infekcije, krvarenje, kardiopulmonalno zatajenje) u gotovo 100% slučajeva.

Disgamaglobulinemija, kao što je gore spomenuto, može se razviti i kod EBV-pozitivnih i kod EBV-negativnih pacijenata s XLP-om. Najčešći tipovi hipogamaglobulinemije su: smanjene razine svih imunoglobulina, selektivni nedostatak IgA, nedostatak IgA i IgG s normalnim ili povišenim razinama IgM. Hipergamaglobulinemija je rjeđa. Imunodeficijencija kod pacijenata s XLP-om je kombinirana, što dovodi do razvoja ne samo teških bakterijskih, već i gljivičnih, virusnih i oportunističkih infekcija.

Nekontrolirana poli- i oligoklonska limfoproliferacija u 30% bolesnika s XLP-om dovodi do razvoja limfoma. Najčešće su to B-stanični ne-Hodgkinovi ili Hodgkinovi limfomi, uključujući imunoblastične sarkome, rjeđi su T- i NK-stanični limfomi, nazofaringealni i gastrointestinalni karcinomi, tumori glatkih mišića. Njihova lokalizacija u većini slučajeva je ekstranodalna, oko 80% ih se razvija u ileocekalnom kutu.

Dijagnoza XLP-a je često teška zbog polimorfizma kliničke slike i rijetkosti ove bolesti. Međutim, ponekad prognoza bolesti ovisi o ranoj i ispravnoj dijagnozi.

Konačna potvrda dijagnoze XLP-a je otkrivanje mutacije gena SH2D1A molekularno-genetskom analizom. Međutim, mutacije gena SAP otkrivaju se samo u 60-70% pacijenata s tipičnim kliničkim značajkama XLP-a i pozitivnom obiteljskom anamnezom. Odsutnost mutacije tijekom genetske analize ne bi trebala isključiti dijagnozu XLP-a. Prilikom proučavanja ekspresije SAP-a u bolesnika s fenotipom XLP bez identificirane mutacije i u bolesnika s genetski potvrđenom dijagnozom, ona je bila niska ili odsutna u oba slučaja. Stoga se preporučuje kombinacija genetske analize SH2D1A i procjene ekspresije SAP-a za dijagnosticiranje bolesti u bolesnika s tipičnim i atipičnim fenotipovima XLP-a.

Dijagnozu XLP-a komplicira atipičan tijek bolesti, koji se može sakriti pod maskom drugih primarnih imunodeficijencija, primarne HLH, hemoblastoza i drugih malignih neoplazmi. Najčešće se, uz smanjenje razine jedne ili više imunoglobulinskih frakcija povezanih s infektivnim komplikacijama, autoimunim bolestima (imune citopenije, hemofagocitni sindrom, autoimuno-upalne bolesti gastrointestinalnog trakta), malignim procesima i uz isključenje drugih imunodeficijencija s defektima u proizvodnji antitijela, dijagnosticira zajednička varijabilna imunodeficijencija (CVID). Genetskim testiranjem dijagnosticiran je XLP kod nekoliko pacijenata s CVID-om i obiteljskom anamnezom. Stoga bi analizu gena 5H2D1A trebalo provesti kod svih muških pacijenata sa slikom CVID-a, posebno ako postoji više od jednog slučaja CVID-a kod muškaraca u obitelji.

Liječenje X-vezanog limfoproliferativnog sindroma

Ne postoje jedinstveni pristupi liječenju pacijenata s XLP-om. Različiti profilaktički režimi mogu se koristiti ako se defekt otkrije u predkliničkim fazama XLP-a. Prije svega, bolest se može pretpostaviti kod dječaka s karakterističnom obiteljskom anamnezom i sero- ili PCR-negativnim za EBV. Aciklovir se može koristiti kao profilaktičko sredstvo. Pokazalo se da njegova rana primjena inhibira replikaciju virusa u orofarinksu. U profilaktičke svrhe neki autori preporučuju IVIG terapiju. Međutim, ni aciklovir ni intravenski imunoglobulin ne sprječavaju EBV infekciju.

U slučaju razvijene kliničke slike jednog od XLP fenotipova, potrebna je specifična terapija. U slučaju hipogamaglobulinemije preporučuje se mjesečna primjena intravenskog imunoglobulina u dozi održavanja, kao i antibakterijska terapija.

Za liječenje fulminantne infekcijske mononukleoze korištena je kombinacija visokih doza aciklovira - 500 mg/m2 ⁱ metilprednizolona (do 5-6 mg/kg/dan), terapija visokim dozama IVIG-a s visokim titrom anti-EBV antitijela i kombinacija terapije visokim dozama IVIG-a s interferonom-alfa, međutim, pri primjeni oba terapijska režima postignut je samo kratkotrajni pozitivan učinak.

U slučaju razvoja hemofagocitnog sindroma preporučuje se liječenje prema HLH-94 protokolu - kombinacija visokih doza deksametazona s etopozidom (VP-16) tijekom 15 mjeseci ili prema protokolu imunosupresije koji je predložio N. Jabado. Oba protokola omogućuju praćenje aktivacije limfocita-makrofaga u okviru XLP-a i, naknadno, provođenje HSCT-a.

Za liječenje malignih bolesti nastalih u kontekstu XLP-a koriste se odgovarajući standardni protokoli antineoplastične terapije.

Prognoza

S obzirom na lošu prognozu bolesti, radikalna metoda liječenja XLP-a je HSCT prije EBV infekcije, ali iskustvo s transplantacijom je vrlo ograničeno.