X-vezani limfoproliferativni sindrom: simptomi, dijagnoza, liječenje

X-povezani limfoproliferativni sindrom (XLP) je rijetka nasljedna bolest karakterizirana kršenjem imunološkog odgovora na virus Epstein-Barr virus-EBV. XLP je prvo identificiran 1969. Godine David T. Purtilo i dr., Koji je promatrao obitelj u kojoj su dječaci umrli od zarazne mononukleoze. Bolest je nazvana "Duncanov sindrom" - po imenu. Nakon nekog vremena, to je postala imunodeficijencije određen u literaturi kao X-vezana limfoproliferacijsku sindrom, oštećenja gena koji vodi do Duncan bolest je identificiran u 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza X-vezanog limfoproliferativnog sindroma

EBV je povezana s obitelji humanih herpes virusa, ona se nastavlja u stanicama domaćinu tijekom života. Uvođenje EBV-a u tijelo dovodi do razvoja raznih stanja, od asimptomatskog prijenosa do razvoja teških EBV infekcija, limfoproliferativnih i onkoloških bolesti.

Virus je čestica sadrži ljuske - superkapsida nose gene kapsidnih (viralne kapsidne antigenske - VCA i rano antigen - EA) i površinski glikoproteini koje promiču uvođenje virusa u stanicu; oznaka koja sadrži proteine potrebne za replikaciju virusa; jezgre koja sadrži virusnu DNA obuhvaćenu nukleokapsidom. Jedan dio tih proteina je odgovoran za umetanje u ciljne stanice i replikaciju virusa. Djelovanje ostalih virusnih bjelančevina ima za cilj smanjenje razine EBV-a izgubljenog imunološkim sustavom domaćina tijekom latentne upornosti. Virusni genom je dvolančana DNA koja se sastoji od približno 172.000 parova nukleotida koji kodiraju oko 100 proteina.

Infected EBV u populaciji je u prosjeku 90%. U 70% slučajeva infekcija se javlja do 3 godine. Do dobi od 50 godina EBV infekcija doseže 100%. Većina ljudi pati od infekcije subklinski ili u obliku blagog katarhalnog sindroma u djetinjstvu i adolescenciji. Klinički eksprimirana primarna infekcija javlja uglavnom u nid infektivne mononukleoze u dobi od 5-15 godina. Nakon primarne primarne EBV infekcije, upornost virusa ostaje u B stanicama memorije tijekom života.

Uvođenje E8V u stanice imunološkog sustava dovodi do realizacije lanca složenih interakcija virusnih proteina sa staničnim proteinima, rezultat čega je poliklonska aktivacija virusnih transformiranih limfocita.

Normalan imuni odgovor na produktivan (akutni ili reaktivacije latentnih) EBV infekcije vrši se uklanjanjem virusom inficiranim kpetok tsitotaksicheskimi T limfocita (osobito CD8 +) i NK-stanice i na djelovanje neutralizirajuća antitijela koja inhibiraju širenje virusa između ciljne stanice.

Aktivacija T i NK stanica je inicirana interakcije liganda inficiranih površinskih molekula B-limfocita s odnose na superporodicu imunoglobulina homologna CD2: signalne molekule, aktiviranjem limfocita (signalne limfocitni aktivacijski molekule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Dobiveni spoj SLAM s SLAM povezanog proteina (SAP) u citoplazmi T stanice limfocita aktiviranje signaliziranje. SAP je potrebno, a za prijenos aktivacijskog signala iz 2B4 na NK-stanica.

Kada se inficiraju EBV pojedinci s defektima u SAP genu, fenotip X-povezanog limfoproliferativnog sindroma je realiziran. Takvi bolesnici karakterizirani su prekidom aktivacije i smanjenjem citotoksičnosti CD8 + i NK stanica, smanjenjem sinteze proinflamatornih i regulacijskih citokina.

Simptomi X-povezanog limfoproliferativnog sindroma

Kao rezultat kršenja imunološkog odgovora, što dovodi do nekontroliranog širenja EBV-transformirana B-stanica i zaraze virusom nove ciljne stanice pojaviti debi kliničke i imunološke manifestacije XLP. Opisao Četiri najčešće ozbiljne fenotip XLP: često fatalni, infektivne mononukleoze, malignog stanja (limfoproliferativnu limfom, leukemija - uglavnom B-stanica), anemija ili pancitopeniju, uključujući kao posljedica sindroma hemophagocytic virusno inducirane, dysgammaglobulinemia. Također je opisao razvoj sustavne nekrotizirajućeg vaskulitisa s limfocitnog korioretinitis. Razlozi za razvoj fenotipska XLP nedovoljno istražena. To je vrlo vjerojatno da je kombinacija genetskih čimbenika na vanjski predodređuje različite kliničke manifestacije.

Među vanjskim čimbenicima, kontakt bolesnika XLP s EBV je od najveće važnosti za razvoj određenih kliničkih manifestacija. Infekcija virusom je pokretački mehanizam za stvaranje najtežih, brzo progresivnih i kobnih bolesti, kao što je fulminantna infektivna mononukleoza, hemofagocitni sindrom. U 10% slučajeva pojavljuje se fenotip XLP prije infekcije s EBV-om. U pravilu se u ovom slučaju razvija disgammaglobulinemija i limfomi.

Najteža manifestacija XLP-a je fulminantna infektivna mononukleoma, koja u 58% pacijenata dovodi do smrti. Pacijenti imaju epizode vrućice s leukocitozom i pojavom atipičnih mononuklearnih stanica, limfadenopatije i hepatosplenomegalije kao posljedica limfocitne infiltracije. Može postojati makulopapularni osip, katarhalni fenomeni, teški trenutačni tonzitis. Ozbiljnost tečenja određena je progresivnim oštećenjem hepatocita uz nastanak opsežne nekroze. Oštećenja stanica i žila u jetri javljaju se pod utjecajem citokina proizvedenih cirkulacijom citotoksičnih T-limfocita. Akutno brzo progresivno zatajivanje jetre najčešći je uzrok smrti pacijenata koji su razvili zaraznu mononukleozu.

Citopeniju akutni uvjeti u bolesnika s XLP razvijaju rjeđi. To može biti izolirana krasnokletochnaya anemija, aplastična anemija ili autoimuni. Najteži citopenije Zapažena razvoja virusa povezanog hemophagocytic lymphohistiocytosis (hLH), koji je rezultat ekspanzije koštane srži B-stanica, T-stanica i citotoksičnosti cytokinemia. Klinici virus povezan s HLH mogu razvijati kao prisutnosti jake infektivne mononukleoze, ili samostalno. Njegov glavni simptomi - progresivna citopeniju s oštećenjem jednog ili više klica krvi, pojave limfohistiocitični hiperplazija i fagocitozu krvnih stanica u koštanoj srži, barem - u drugim organima. Neliječena limfohistiocitični aktivacija dovodi do fatalnih komplikacija koje proizlaze iz (teške infekcije, krvarenja, izvantjelesna neuspjeh) u gotovo 100% slučajeva.

Dysgammaglobulinemia, kao što je već spomenuto, može se razviti kao u EBV-pozitivan i na EBV-negativnih bolesnika s XLP, najčešće postoje razne vrste hipogamaglobulinemije: smanjena razina imunoglobulina, selektivnog nedostatka IgA, nedostatak IgA i IgG u normalnom ili povišenom IgM. Rjeđe su hipergammaglobulinemija. Imunodeficijencije u bolesnika s XLP je kombinirani prirode, što dovodi do razvoja ne samo ozbiljnih bakterijskih, te gljivične, virusne i oportunističkih infekcija.

Nekontrolirano poli- i oligoclonal limfocita u 30% bolesnika s XLP dovodi do razvoja limfoma. Najčešće, ovaj B-stanica ili nehodzhkinskkie Hodgkinov limfom, imunoblastični sarkom, uključujući rjeđim T- i NK-stanice limfoma, karcinoma nazofarinksa i gastrointestinalnog, glatkih mišića tumora. Njihova lokalizacija u većini slučajeva je extranodalna, oko 80% njih se razvija u ileocekalnom kutu.

Dijagnoza XLP-a je često teška zbog polimorfizma kliničke slike i rijetkosti ove bolesti. Međutim, ponekad, iz rane i ispravne dijagnoze ovisi prognoza bolesti.

Konačna potvrda dijagnoze XLP je otkrivanje mutacije gena SH2D1A provođenjem molekularne genetske analize. Međutim, kvarovi u SAP genu otkriveni su samo u 60-70% bolesnika s tipičnom XLP klinikom i pozitivnom obiteljskom anamnezom. Odsutnost mutacije u genetskoj analizi ne bi trebala isključiti dijagnozu XLP-a. Prilikom proučavanja ekspresije SAP u bolesnika s XLP fenotipom bez identificirane mutacije iu bolesnika s genetski potvrđenom dijagnozom, bilo je nisko ili odsutno u oba slučaja. Dakle, za dijagnozu bolesti kod bolesnika s tipičnim i atipičnim XLP fenotipovima preporučuje se kombinacija genetske analize SH2D1A i procjene razine SAP ekspresije.

XLP dijagnoza teško za atipične bolesti koja može nestati pod krinkom drugih primarnih imuni nedostatke, primarni hLH, leukemije i drugih malignih bolesti. U većini slučajeva, na nižim razinama jedne ili više frakcija imunoglobulina konjugiranih s infekcijom, autoimune bolesti (imunološki citopeniju, hemophagocytic sindroma, autoimunih i upalnih bolesti gastrointestinalnog trakta), malignih procesa i do isključenja drugih imunodeficijencijama proizvodnje neispravan antitijela, dijagnosticirana ukupne varijabilnu imunodeficijenciju (OBID). Kada genetska istraživanja u nekoliko bolesnika s poviješću CVID obitelji i prisutnosti dijagnosticiran XLP. Dakle, analiza 5H2D1A gen treba provesti u svih bolesnika sa slikom muškog CVID, pogotovo ako je voda zadovoljava obitelj jednog slučaja CVID u muškaraca.

Liječenje X-povezanog limfoproliferativnog sindroma

Pojedinačni pristupi terapiji bolesnika s XLP-om nisu razvijeni. Mogu se koristiti razni preventivni režimi u slučaju otkrivanja kvarova u pretkliničkim fazama tijeka XLP. Prije svega, bolest se može pretpostaviti kod dječaka s karakterističnom obiteljskom poviješću i sive ili PCR negativne s obzirom na EBV. Kao preventivno sredstvo može se koristiti aciklovir. Pokazano je da njegova rana primjena inhibira virusnu replikaciju u orofaringiju. S preventivnim ciljem, neki autori preporučuju korištenje IVIG terapije. Međutim, ni aciklovir niti intravenozni imunoglobulin sprječavaju infekciju EBV-a.

S razvojem kliničke slike jednog od XLP fenotipa, specifična terapija je potrebna. Kada se preporučuje hipogammaglobulinemija za intravenski imunoglobulin mjesečno u dozi za održavanje, kao i na antibiotsku terapiju.

Za tretiranje fulminantnog infektivne mononukleoze koristi kombinaciju visokih doza aciklovir - 500 mg / m ² i metilprednizolon (, 5-6 mg / kg / dan), visoko-IVIG terapija s visokim titrima anti-EBV antitijela visoko i kombiniranu terapiju s IVIG interferonom alfa ali upotrebom oba režima moći dobiti samo kratkoročni pozitivan učinak.

Razvojem hemophagocytic sindroma preporučuje protokol tretmana HLH-94 - deksametazon kombinacije visoke doze s etopozid (VP-16) tijekom 15 mjeseci, ili imunosupresija protokola predložio N. Jabado. Oba protokola omogućuju kontrolu aktivacije limfocita i makrofaga u okviru XLP-a i, potom, provoditi TSCS.

Za liječenje malignih bolesti koje se javljaju u pozadini XLP primjenjuju se odgovarajući standardni protokoli antineoplastične terapije.

Pogled

S obzirom na lošu prognozu tijeka bolesti, radikalna metoda liječenja XLP je TSCC prije infekcije s EBV, ali iskustvo transplantacije je vrlo ograničeno.