Yondelis

Kemoterapijski monolijek prirodnog podrijetla koji sprječava rast i razvoj brojnih neoplazmi. Aktivni sastojak je trabektedin (tristetrahidroizokinolinski alkaloid ekstrahiran iz morskog hidrobionta ascidijana).

Dodatni sastojci: šećer od trske, kalijev dihidrogen ortofosfat, 0,1N otopina fosforne kiseline, 0,1M otopina kalijevog hidroksida.

Indikacije Yondelis

Ponovna pojava malignog tumora jajnika nakon kemoterapije karboplatinom ili cisplatinom. Yondelis se primjenjuje u kombinaciji s Doxilom.

Liposarkom i leiomiosarkom mekih tkiva u slučaju netolerancije na Ifos i antraciklinske lijekove ili u slučaju njihove neučinkovitosti.

[ 1 ], [ 2 ]

Otpustite obrazac

Liofilizirani prašak za pripremu otopine za intravenske infuzije, pakiran u staklene bočice koje sadrže 1 mg aktivne tvari.

Farmakodinamiku

Trabektedin inhibira proces prijenosa onkogenetskog koda s deoksiribonukleaze na ribonukleazu u stanicama neoplazme, što posljedično remeti kružni proces razvoja stanica raka. To dovodi do normalizacije modifikacije neoplastičnih stanica i usporavanja rasta neoplazme.

Studije in vitro i in vivo pokazuju da trabektedin inhibira proliferaciju određenih ljudskih stanica raka, uključujući sarkom, melanom, karcinom pluća, rak dojke i rak jajnika.

Upotreba u kombinaciji s Doxilom značajno povećava učinkovitost lijekova.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Trajanje zamjetnog djelovanja kontinuirane infuzijske doze trabektedina usporedivo je s primijenjenom količinom lijeka (do 1,8 mg/m²). Farmakokinetički parametri odgovaraju modelu distribucije s više odjeljaka s poluživotom od 175 sati. Primjena jednom svaka tri tjedna ne uzrokuje njegovo nakupljanje u krvnoj plazmi.

Yondelis karakterizira značajan volumen distribucije (više od 5000 l), što odgovara velikom području distribucije u perifernim tkivima. Lijek se dobro veže na albumin; pri gustoći u krvnoj plazmi od 10 i 100 ng/ml, nevezani dio iznosi 2,23% odnosno 2,72%.

Proces metabolizma je intenzivan. Pri klinički značajnoj gustoći plazme, aktivni sastojak se oksidira uglavnom izoenzimom CYP3A4; sudjelovanje drugih enzima obitelji P450 u njegovom metabolizmu ne može se isključiti. Nije uočena aktivna reakcija druge faze metabolizma trabektedina.

Izlučivanje lijeka odvija se uglavnom putem crijeva, deset puta manje se izlučuje bubrezima, u nepromijenjenom obliku - manje od 1%. Brzina pročišćavanja u punoj krvi iznosi približno 35 litara na sat (1/2 protoka krvi u jetri) - stoga jetra hvata umjerenu količinu lijeka. Brzina pročišćavanja krvne plazme iznosi od 28 do 49%. Ne određuje se težinom pacijenta, tjelesnom površinom, dobi i spolom.

Rezultati kliničkih studija pokazuju da disfunkcija bubrega gotovo da nema utjecaja na izlučivanje ovog lijeka i njegovih metaboličkih produkata.

Prisutnost disfunkcije jetre može smanjiti brzinu izlučivanja trabektedina s odgovarajućim povećanjem njegove gustoće u krvnoj plazmi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Doziranje i administracija

Priprema sastava

Prašku u bočici dodajte 20 ml vode za injekcije i otopite sadržaj protresanjem. Koncentracija dobivene homogene smjese je 50 g/ml, ne smije biti mutna, bezbojna ili žućkastosmeđe nijanse, te ne smije imati talog. Nakon toga, smjesu je potrebno razrijediti.

Ako se smjesa ubrizgava u središnju venu (pomoću venskog katetera), dodatno se razrjeđuje na sljedeći način: napunite špricu potrebnim volumenom dobivene smjese i, nakon što probijete gumeni čep bočice s kapaljkom, ubrizgajte smjesu u nju. Za dodatno razrjeđivanje Yondelisa upotrijebite fiziološku otopinu ili izotoničnu 5%-tnu otopinu d-glukoze kapaciteta najmanje 0,5 l (ovaj lijek se ne može razrijediti s drugim otopinama).

Ako je nemoguće dati infuziju u središnju venu, smjesa se daje u perifernu venu. U tom slučaju, za razrjeđivanje se koristi najmanje 1 litra fiziološke otopine ili 5%-tne izotonične otopine d-glukoze.

Ako se provodi kompleksna terapija s Doxilom, prije opisanog postupka IV sustav treba temeljito isprati 5%-tnom izotoničnom otopinom d-glukoze, budući da se ostaci Doxila ne smiju miješati s otopinom soli.

Prije upotrebe IV infuzije pažljivo pregledajte pripremljene smjese kako biste bili sigurni da nema taloga ili promjene boje. Pripremljena smjesa može se čuvati 30 sati na temperaturi zraka od 25°C (međutim, bolje ju je odmah upotrijebiti). Nakon više od 30 sati, smjesa se može zbrinuti.

Yondelis je potpuno kompatibilan s polimernim materijalima intravenskih infuzijskih sustava, kao i s titanom venskih katetera.

Doziranje Yondelisa

Sarkom vezivnog tkiva – svaka tri tjedna, 1,5 mg po 1 m² tjelesne površine ubrizgava se intravenski tijekom 24 sata.

Maligni tumor jajnika s recidivima - Yondelis se koristi zajedno s Doxilom u razmaku od tri tjedna. Lijek se daje intravenski u dozi od 1,1 mg/m² tijekom tri sata nakon infuzije Doxila (30 mg/m² tijekom jednog sata).

Svim pacijentima se daje prethodna intravenska injekcija glukokortikosteroida pola sata prije svake infuzije Yondelisa kako bi se spriječilo zatajenje jetre; mogu se dodati antiemetici. Doziranje propisuje liječnik pojedinačno.

Kemoterapija Yondelisom provodi se samo uz odgovarajuće rezultate testova:

• apsolutni broj neutrofila (ANC) ne manji od 1,5 × 10³ stanica/μl;
• broj trombocita ne manji od 100 × 10³ stanica/μl;
• razina hemoglobina ne manja od 90 g/l;
• sadržaj izravnog bilirubina nije veći od 5,1 μmol/l;
• pokazatelj aktivnosti fosfataze ne prelazi maksimalnu normalnu vrijednost za 2,5 puta (ako ovaj pokazatelj odstupa više, liječnik može propisati dodatne testove);
• indeks aktivnosti aminotransferaza ne prelazi maksimalnu normalnu vrijednost za 2,5 puta;
• razina albumina ne manja od 25 g/l;

Kompleksno liječenje provodi se kada je klirens kreatinina u krvi najmanje 60 ml/min, a razina aktivnosti kreatin fosfokinaze ne prelazi maksimalnu normu za 2,5 puta.

Ponovljene infuzije ovog lijeka moraju se provoditi u skladu s gore navedenim uvjetima. U suprotnom, kemoterapija se odgađa do tri tjedna dok se rezultati testova ne stabiliziraju unutar potrebnih granica. Doze infuzija su iste, pod uvjetom da nema štetnih učinaka Yondelisa na druge tjelesne sustave stupnja III-IV težine (prema klasifikaciji američkog Nacionalnog instituta za rak).

Ako opijenost ne nestane dulje od tri tjedna, treba analizirati mogućnost prekida uzimanja lijeka.

Prilagodba doze tijekom kemoterapije

Tijekom dva početna trotjedna ciklusa liječenja lijekom, aktivnost fosfataze, kreatin fosfokinaze, aminotransferaza i gustoće bilirubina treba pratiti svaki tjedan, a u sljedećim ciklusima barem jednom u intervalu između infuzija.

Ako se tijekom bilo kojeg intervala između infuzija pojavi čak i jedan od sljedećih učinaka, doza Yondelisa se sljedeći put smanjuje na 1,2 mg/m² za monoterapiju i 0,9 mg/m² za kombiniranu terapiju:

• agranulocitoza manja od 0,5 × 10³ stanica/µl, koja traje dulje od pet dana ili je komplicirana vrućicom ili infekcijom;
• smanjenje broja trombocita na manje od 25×10³ stanica/μl;
• gustoća bilirubina je veća od maksimalne normalne vrijednosti;
• razina aktivnosti fosfataze koja prelazi maksimalnu normu za više od 2,5 puta (razlikuje se s odstupanjima u patološkim promjenama u koštanom sustavu);
• razina aktivnosti aminotransferaza koja premašuje maksimalnu normalnu vrijednost za više od 2,5 puta i nije se vratila u normalu unutar tri tjedna;

U kompleksnom liječenju (doza Doxila se smanjuje na 25 mg/m²):

• razina aktivnosti aminotransferaza koja je više od 5 puta veća od maksimalne normalne vrijednosti i nije se vratila u normalu unutar tri tjedna;
• bilo koja neželjena manifestacija težine III-IV stupnja (na primjer, nesanica, anoreksija, mialgija).

Ne preporučuje se povećanje doze prethodno smanjene zbog intoksikacije u sljedećim ciklusima lijeka. U slučajevima intoksikacije lijekom uz istovremeni povoljan klinički učinak, doza se dodatno smanjuje (monoterapija - do 1 mg/m², kompleksno liječenje - do 0,75 mg/m²).

U slučajevima gdje je potrebno daljnje smanjenje doze, treba razmotriti mogućnost prekida uzimanja lijeka.

Kako bi se uklonio toksični učinak na sastav krvi, faktori koji stimuliraju kolonije uključuju se u sljedeće cikluse lijeka.

U starijih bolesnika s neoplazmama različite lokalizacije i onkogeneze nisu pronađene značajne razlike u indeksima sigurnosti ili učinkovitosti. Pripadnost bolesnika različitim dobnim skupinama ne utječe na farmakokinetičke parametre i ne zahtijeva promjene u doziranju.

Liječenje pacijenata s disfunkcijom jetre Yondelisom nije temeljito proučeno. Ne postoje precizne preporuke za početno doziranje Yondelisa u ovoj skupini pacijenata, ali dozu treba prilagoditi kako bi se uklonio rizik od hepatotoksičnosti.

Yondelis se ne preporučuje pacijentima s bubrežnom disfunkcijom i u djetinjstvu, budući da njegov učinak na te kategorije nije proučavan.

[ 12 ]

Koristite Yondelis tijekom trudnoće

Trudnicama i dojiljama je kontraindicirano koristiti ovaj lijek, jer može doprinijeti razvoju kongenitalnih patologija.

Osobe u reproduktivnoj dobi koje se liječe Yondelisom moraju koristiti kontracepciju tijekom i nakon liječenja (žene - tri mjeseca, muškarci - pet mjeseci).

Ako pacijentica zatrudni, mora odmah obavijestiti svog liječnika.

Kontraindikacije

Senzibilizacija na sastojke Yondelisa, intenzivan infektivni proces.

S oprezom u slučajevima disfunkcije jetre i/ili bubrega, povišene razine kreatin kinaze, disfunkcije koštane srži.

[ 11 ]

Nuspojave Yondelis

Vrlo vjerojatno: agranulocitoza, mučnina, povraćanje, povećana aktivnost aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze, anemija, slabost, smanjen broj trombocita, potpuni gubitak apetita, proljev.

Povremeno je razvoj nuspojava dovodio do smrti pacijenata - s monoterapijom Yondelisom (1,9% slučajeva), s kompleksnom terapijom (0,9%). Smrtni ishod obično je nastupio zbog kombinacije nuspojava lijeka, uključujući nagli pad broja crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica, trombocita, febrilnu agranulocitozu (ponekad sa sepsom), disfunkciju jetre, bubrega ili višeorganskih organa i nekrozu mišića.

Slijedi popis nuspojava za koje se smatra da će se vjerojatno pojaviti uz primjenu ovog lijeka i koje se javljaju u najmanje 1% slučajeva.

Za usporedbu učestalosti nuspojava:

• velika vjerojatnost (vrlo često) – ne manje od 0,1%,
• često (ne rijetko) – ne manje od 0,01 do 0,1%,
• rijetko – ne manje od 0,001% do 0,01%.

Abnormalni laboratorijski pokazatelji: veliki postotak slučajeva povećane aktivnosti kreatin fosfokinaze u serumu (III-IV st. - 4%), povećana gustoća kreatinina, smanjena gustoća albumina; vrlo često - gubitak težine; u otprilike četvrtini slučajeva razina kreatin fosfokinaze povećava se u različitom stupnju, manje od 1% njih - u kombinaciji s mišićnom nekrozom.

Abnormalnosti u funkcijama hematopoetskih organa: velika vjerojatnost agranulocitoze, smanjen broj trombocita, eritrocita, leukocita, anemija; često febrilna agranulocitoza.

Agranulocitoza je najčešće manifestacija hematološke intoksikacije; ovaj simptom stadija III i IV uočen je u 19% odnosno 8% ciklusa Yondelisa. Agranulocitoza je bila reverzibilna i praktički nije bila praćena vrućicom i/ili endemijom.

Smanjenje broja trombocita uočeno je u 3% odnosno manje od 1% ciklusa. Manifestacije krvarenja koje su posljedica toga uočene su u manje od 1% bolesnika koji su primali samo Yondelis.

Smanjenje hemoglobina - uz terapiju samo Yondelisom i u kombinaciji s drugim lijekovima u 93% odnosno 94% pacijenata. Ovaj simptom stadija III i IV uočen je u 3% odnosno 1% ciklusa.

Poremećaji u funkcijama probavnih organa: velika vjerojatnost mučnine (III-IV stadij - 6%), povraćanja (III-IV stadij - 6,5%), zatvora (III-IV stadij - manje od 1%); često - proljev (III-IV stadij - manje od 1%), stomatitis (III-IV stadij - manje od 1%), bol u trbuhu i epigastriju, probavne smetnje.

Abnormalnosti u funkcijama hepatobilijarnog sustava: velika vjerojatnost povišenih razina bilirubina (stadij III – 1%), povećana aktivnost alanin aminotransferaze (stadij III – 38%, stadij IV – 3%), aspartat aminotransferaze (stadij III – 44%, stadij IV – 7%), abnormalnosti alkalne fosfataze i gama-glutamiltransferaze.

Razina bilirubina porasla je do maksimuma unutar otprilike tjedan dana, još tjedan dana bio je dovoljan da se vrati u normalu. Udio neželjenih posljedica u obliku žutice, povećanja jetre i boli u njezinom području, kao i udio pacijenata koji su umrli zbog disfunkcije jetre, nije prelazio 1%.

Privremeno povećanje intenziteta alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze u III. stadiju uočeno je u 12% odnosno 20% ciklusa, a IV. stadija u 1% odnosno 2% ciklusa. Poluvrijeme postizanja najvišeg pokazatelja bilo je pet dana. U većini slučajeva aktivnost ovih enzima smanjila se na I. stadij ili na normalu za otprilike dva tjedna, a u manje od 2% ciklusa proces normalizacije neznatno je premašio tri tjedna. Povećanje broja infuzija kod pacijenta pridonijelo je tendenciji normalizacije aktivnosti enzima.

Odstupanja od norme funkcija živčanog sustava: velika vjerojatnost glavobolje; često - senzorna polineuropatija, paroreksija, vrtoglavica, parestezija, nesanica.

Odstupanja od norme kardiovaskularnih funkcija: velika vjerojatnost hipotenzije i valunga.

Odstupanja od norme funkcija dišnog sustava: velika vjerojatnost kratkoće daha (III-IV stadij – 2%), kašalj.

Odstupanja od norme funkcija kože: velika vjerojatnost gubitka kose (s monoterapijom - 3%).

Odstupanja od norme funkcija mišićno-koštanog sustava: česti bolovi u donjem dijelu leđa, kao i bolovi u zglobovima i mišićima.

Odstupanja od norme metaboličkih funkcija: velika vjerojatnost gubitka apetita (III-IV stadij - manje od 1%); često dehidracija, smanjen sadržaj kalija u krvi.

Ostale nuspojave: velika vjerojatnost slabosti (III-IV stadij - 9%), povećani umor (III-IV stadij - 1%); često - dodavanje sekundarnih infekcija, vrućica, periferni edem, lokalne reakcije na primjenu trabektedina.

Prema rezultatima postregistracijskih studija, zabilježeno je nekoliko slučajeva ulaska lijeka u tkiva s njihovom nekrozom i potrebom za kirurškim uklanjanjem tih područja tkiva.

Rijetko je uočena akutna disfunkcija jetre (uključujući smrtne slučajeve) u bolesnika s teškim popratnim kliničkim simptomima tijekom infuzija trabektedina.

Čimbenici rizika koji su mogli doprinijeti povećanoj toksičnosti trabektedina uočenoj u tim situacijama uključuju:

• doze lijeka nisu odgovarale preporučenim;
• moguća reakcija s kompetitivnim biomima izoenzima CYP3A4 ili njegovim inhibitorima;
• nije primijenjena profilaktička terapija (deksametazon).

Predozirati

Malo je informacija o učincima većih od preporučenih doza Yondelisa. Glavni očekivani simptomi su gastrointestinalna i jetrena toksičnost te supresija koštane srži.

Budući da specifičan antidot za ovaj lijek još nije identificiran, u slučajevima kada se prekorači preporučena doza, treba redovito pratiti pacijentovo dobrostanje i po potrebi pružiti simptomatsku skrb.

[ 13 ], [ 14 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena zajedno s lijekovima koji inaktiviraju izoformu citokroma 450 CYP3A4 (glavni katalizator procesa metabolizma Yondelisa) može usporiti eliminaciju aktivne tvari lijeka i povećati njegovu koncentraciju u krvi. Ako je istodobna primjena Yondelisa s aprepitantom, flukonazolom, ritonavirom, ketokonazolom i klaritromicinom itd. neophodna, tada je potrebno redovito pratiti toksičnost.

Farmakokinetičke studije pokazuju da se akumulacija trabektedina povećava pri istodobnoj primjeni s deksametazonom (za 19%).

Istodobna primjena s rifampicinom, fenobarbitalom i lijekovima koji sadrže gospinu travu, a induciraju izoformu citokroma 450 CYP3A4, povećava brzinu klirensa trabektedina.

Istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju protein višestruke rezistencije na lijekove, poput ciklosporina, utječe na distribuciju i/ili izlučivanje trabektedina (stoga takve kombinacije treba koristiti s oprezom).

Aktivni sastojak Yondelisa nije pokazao aktivirajuća ili inhibitorna svojstva u laboratorijskim uvjetima u odnosu na glavne izoforme citokroma P450.

Tijekom studija, farmakokinetički parametri krvne plazme pri istodobnoj primjeni Doxila (30 mg/m²) s Yondelisom (1,1 mg/m²) bili su slični onima pri monoterapiji Doxilom.

Istodobna primjena s fenitoinom nije indicirana jer može dovesti do povećanja napadaja.

Istodobna primjena sa živim atenuiranim cjepivima nije indicirana.

Tijekom liječenja ne smijete piti alkohol, jer on povećava intoksikaciju jetre.

[ 15 ], [ 16 ]

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi od 2-8ºC. Čuvati izvan dohvata djece.

Rok trajanja

Ne više od 3 godine.