Medicinski stručnjak članka
Nove publikacije
Primjena melatonina u onkološkoj praksi
Posljednji pregledao: 04.07.2025

Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Melatonin, hormon epifize, ima snažne antioksidativne, imunomodulatorne i detoksikacijske učinke. Istraživanja u posljednjim desetljećima pokazala su da melatonin ima brojna onkostatska svojstva. Melatonin je uključen u modulaciju staničnog ciklusa, indukciju apoptoze, stimulaciju stanične diferencijacije i inhibiciju metastaza. Pokazalo se da hormon ima inhibitorne učinke na aktivnost telomeraze, transport linolne kiseline, prekursora mitogenog metabolita 1,3-hidroksioktadekadienske kiseline, i proizvodnju faktora rasta tumora. Inhibitorni učinak melatonina na angiogenezu tumora posredovan je supresijom ekspresije faktora rasta vaskularnog endotela, najaktivnijeg angiogenog faktora. Vjeruje se da je supresija inicijacije MLT-a i rasta tumora ovisnih o hormonima posredovana smanjenom ekspresijom estrogenskih receptora i aktivnošću aromataze. Povećana aktivnost prirodnih ubojica, što poboljšava imunološki nadzor, i stimulacija proizvodnje citokina (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) također su očito uključeni u onkostatski učinak hormona. Klinička ispitivanja ukazuju na ograničenje nuspojava antitumorskog liječenja i poboljšanje preživljavanja pri primjeni melatonina kod pacijenata s rakom. Cilj ovog pregleda bio je analizirati iskustvo korištenja melatonina kod pacijenata oboljelih od raka koji su primili zračenje, kemoterapiju ili palijativno i potporno liječenje.
Melatonin i radioterapija
Dobro je poznato da je većina ljudskih tumora slabo oksigenirana zbog ograničenja perfuzije i difuzije krvi u tumor, značajnih strukturnih i funkcionalnih abnormalnosti intratumorske mikrocirkulacije te razvoja anemije kod oboljelih od raka. Anemija se može razviti kao posljedica onkološkog procesa, kao i pod utjecajem kemoterapije i radioterapije. Napominje se važnost sprječavanja anemije kod oboljelih od raka tijekom radioterapije. Anemija, koja podrazumijeva hipoksiju, dovodi do smanjenja ukupnog i preživljavanja bez recidiva te ograničenja lokoregionalne kontrole kod različitih tumora, budući da može doprinijeti smanjenju osjetljivosti tumorskih stanica na radioterapiju i kemoterapiju. Melatonin može imati blagotvoran učinak kod pacijenata s anemijom. Normalizirajući učinak niskih doza melatonina na razinu eritrocita uočen je kod zdravih osoba, s najizraženijim povećanjem broja eritrocita kod onih pregledanih s najnižim početnim sadržajem. Osim toga, melatonin pokazuje antiserotonergički učinak, koji se izražava u ograničavanju inhibicije protoka krvi serotoninom. To može dovesti do povećanja protoka krvi i obnavljanja kompromitirane mikrocirkulacije u mikrookruženju tumora. Poboljšani protok krvi u tumor pod djelovanjem melatonina trebao bi pomoći u prevladavanju radiorezistencije i povećanju zračenjem izazvane smrti tumorskih stanica.
Kliničko iskustvo s melatoninom u radioterapiji je vrlo ograničeno, a dobiveni rezultati su dvosmisleni. U našoj studiji, melatonin u dozi od 9 mg dnevno (3 mg u 14:00 i 6 mg 30 minuta prije spavanja) spriječio je smanjenje broja crvenih krvnih stanica uzrokovano zračenjem, pad razine hemoglobina i smanjenje apsolutnog broja limfocita kod pacijenata s rakom endometrija stadija II-III koji su primali standardni ciklus radioterapije. Kod pacijenata s rakom rektuma i rakom vrata maternice koji su bili izloženi zračenju zdjelice u ukupnoj dozi od 50,4 Gy, primjena samog melatonina ili melatonina u kombinaciji s drugim hormonom epifize, 5-metoksitriptaminom, nije značajno ograničila razvoj limfopenije.
Također je procijenjen učinak melatonina na učinkovitost terapije zračenjem. U studiji P. Lissonija i suradnika, koja je obuhvatila 30 pacijenata s multiformnim glioblastomom, najbolji rezultati postignuti su kod pacijenata koji su primali radioterapiju (60 Gy) u kombinaciji s melatoninom (20 mg/dan) u usporedbi s onima koji su primali samo radioterapiju. Jednogodišnje preživljavanje uz primjenu melatonina doseglo je 6/14, dok je u kontrolnoj skupini ta brojka bila 1/16 (p < 0,05). Studije P. Lissonija potaknule su provođenje kliničkih ispitivanja faze II RTOG-a, čija je svrha bila usporediti rezultate totalnog frakcijskog zračenja mozga u ukupnoj dozi od 30 Gy (retrospektivna kontrola) i zračenja uz istodobni unos melatonina kod pacijenata sa solidnim tumorima koji metastaziraju u mozak. Pacijenti su nasumično raspoređeni u skupine koje su primale melatonin (20 mg/dan) ujutro ili navečer. Ni u jednoj od skupina stope preživljavanja nisu se značajno razlikovale od retrospektivne kontrole. Prosječno preživljavanje u skupinama koje su primale melatonin ujutro i navečer bilo je 3,4 odnosno 2,8 mjeseci, dok je u kontrolnoj skupini ta brojka iznosila 4,1 mjesec. Autori sugeriraju da bi odstupanje između njihovih rezultata i podataka P. Lissonija moglo biti posljedica razlika u biološkim svojstvima korištenog melatonina, individualnih razlika u apsorpciji lijeka s niskom bioraspoloživošću, kao i neoptimalne prirode odabrane doze, što opravdava potrebu proučavanja odnosa doze i učinka pri oralnoj primjeni melatonina.
Melatonin i kemoterapija
Kemoterapija, uzrokujući imunosupresivne i citotoksične učinke, negativno utječe na fiziološke antitumorske obrambene mehanizme pacijenata, uzrokuje oštećenje određenih zdravih organa i tkiva te pogoršava kvalitetu života pacijenata. Kliničke studije pokazale su da melatonin sprječava ili slabi razvoj trombocitopenije, mijelosupresije, neuropatije, kaheksije, kardiotoksičnosti, stomatitisa i astenije izazvane kemoterapijom.
Primjena melatonina također poboljšava odgovor tumora i povećava preživljavanje kod pacijenata koji primaju kemoterapiju. Pozitivan učinak istodobne primjene melatonina (20 mg/dan prije spavanja) i citostatika irinotekana (CPT-11) uočen je u studiji na 30 pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom s progresijom bolesti nakon liječenja 5-fluorouracilom (5-FU). Nijedan pacijent nije postigao potpuni odgovor tumora, dok su djelomični odgovori uočeni kod 2/16 pacijenata koji su primali samo CPT-11 i kod 5/14 pacijenata koji su primali CPT-11 i melatonin. Stabilizacija bolesti uočena je kod 5/16 pacijenata koji su primali samo CPT-11 i kod 7/14 pacijenata koji su primali dodatni melatonin. Dakle, kontrola bolesti kod pacijenata čija je terapija uključivala melatonin bila je značajno veća od one uočene kod liječenja samo CPT-11 (12/14 naspram 7/16, p < 0,05).
U ranoj studiji P. Lissonija primijećeno je da je kod pacijenata s uznapredovalim nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC) koji su uzimali melatonin (20 mg dnevno navečer), cisplatin i etopozid, jednogodišnja stopa preživljavanja bila značajno veća u usporedbi s tim pokazateljem kod pacijenata koji su primali samo kemoterapiju. Kasnija studija otkrila je da je 6% pacijenata s ovom bolešću koji su primili sličan tretman postiglo 5-godišnje preživljavanje, dok u skupini pacijenata koji su primali samo kemoterapiju preživljavanje nije bilo dulje od 2 godine.
Randomizirana studija P. Lissonija pokazala je pozitivan učinak istodobne primjene melatonina (20 mg dnevno) na učinkovitost nekoliko kemoterapijskih kombinacija kod 250 pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima s lošim kliničkim statusom. Jednogodišnja stopa preživljavanja i objektivna regresija tumora bili su značajno veći kod pacijenata koji su primali kemoterapiju i melatonin u usporedbi s onima koji su primali samo kemoterapiju.
Nedavna studija na 150 pacijenata s metastatskim NSCLC-om pokazala je da je stopa odgovora tumora bila značajno veća kod pacijenata liječenih cisplatinom i gemcitabinom u kombinaciji s melatoninom (20 mg/dan navečer) u usporedbi s pacijentima koji su primali samo kemoterapiju (21/50 naspram 24/100, p < 0,001). Autori su primijetili da su pacijenti s duhovnom vjerom imali veću objektivnu stopu regresije tumora od ostalih pacijenata koji su primali kemoterapiju i istodobno liječenje melatoninom (6/8 naspram 15/42, p < 0,01).
Randomizirano ispitivanje na 370 pacijenata s metastatskim NSCLC-om i gastrointestinalnim tumorima procijenilo je učinke melatonina (20 mg/dan oralno navečer) na učinkovitost i toksičnost nekoliko kemoterapijskih kombinacija. Pacijenti s NSCLC-om primali su cisplatin i etopozid ili cisplatin i gemcitabin. Pacijenti s rakom debelog crijeva primali su oksaliplatin i 5-FU, ili CPT-11, ili 5-FU i folat (FA). Pacijenti s rakom želuca primali su cisplatin, epirubicin, 5-FU i FA, ili 5-FU i FA. Ukupna regresija tumora i dvogodišnje preživljenje bili su značajno veći u pacijenata istodobno liječenih melatoninom nego u pacijenata koji su primali samo kemoterapijske kombinacije.
Poboljšani ishodi liječenja melatoninom uočeni su u studiji koja je uključivala 100 pacijenata s neresektabilnim uznapredovalim primarnim hepatocelularnim karcinomom. Pacijenti su podvrgnuti transkateterskoj arterijskoj kemoembolizaciji (TACE) samostalno ili u kombinaciji s melatoninom. Stope preživljavanja od 0,5, 1 i 2 godine u TACE skupini bile su 82, 54 odnosno 26%, dok su se u TACE i melatonin skupini te stope povećale na 100, 68 odnosno 40%. Melatonin je bio povezan s povećanom resektabilnošću tumora. Dvostupanjska resekcija provedena je u 14% (7/50) pacijenata nakon TACE u kombinaciji s melatoninom i samo 4% (2/50) nakon TACE-a. U pacijenata liječenih TACE-om i melatoninom uočeno je povećanje razine IL-2, što ukazuje na doprinos imunostimulacijske funkcije melatonina povećanom terapijskom odgovoru u ovoj skupini pacijenata.
Povećani odgovor tumora uočen je i kod pacijenata s metastatskim melanomom s progresijom bolesti nakon primanja dakarbazina i interferona-a. Melatonin je korišten u kombinaciji s niskim dozama IL-2 i cisplatina. Objektivni odgovor tumora uočen je kod 31% (4/13) pacijenata. Stabilizacija bolesti zabilježena je kod 5 pacijenata.
Dakle, primjena melatonina pomaže u smanjenju toksičnosti i povećanju učinkovitosti kemoterapijskih režima kod pacijenata s različitim nozološkim oblicima onkoloških bolesti.
Melatonin u palijativnoj skrbi
Pacijenti s uznapredovalim rakom karakterizirani su višestrukim simptomima. Najčešći simptomi su bol, umor, slabost, anoreksija, suha usta, zatvor i gubitak težine veći od 10%. Melatonin, koji pokazuje biološka djelovanja kao što su antihektik, antiastenik i trombopoetik, može biti koristan u palijativnom liječenju pacijenata oboljelih od raka.
Studija provedena na 1440 pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima pokazala je da je incidencija kaheksije, astenije, trombocitopenije i limfocitopenije bila značajno niža u pacijenata koji su primali melatonin (20 mg/dan oralno navečer) i potpornu njegu nego u onih koji su primali samo potpornu njegu.
Smatra se da bi blagotvoran učinak melatonina kod kaheksije mogao biti posredovan njegovim učinkom na razine proinflamatornih citokina uključenih u razvoj kaheksije. Studija na 100 pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima pokazala je da je gubitak težine veći od 10% bio značajno rjeđi kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja u kombinaciji s melatoninom u usporedbi s onima koji su primali samo terapiju održavanja. Istodobno, razina faktora tumorske nekroze bila je značajno niža (p < 0,05) kod pacijenata koji su primali melatonin.
Smatra se da melatonin, čak i u nedostatku antitumorske učinkovitosti, ima značajnu korist u poboljšanju sna kod pacijenata s rakom. Pacijenti s rakom dojke koji su primali melatonin 4 mjeseca nakon završetka antitumorskog liječenja pokazali su poboljšanja u kvaliteti i trajanju sna u usporedbi s onima koji su primali placebo.
Kod pacijenata s uznapredovalim rakom koji nisu reagirali na prethodno standardno liječenje raka ili kod kojih je to liječenje bilo kontraindicirano, liječenje melatoninom također je imalo blagotvoran učinak na odgovor tumora i preživljavanje, što su pokazali rezultati randomiziranih, kontroliranih ispitivanja.
U studiji provedenoj na 63 pacijenta s metastatskim NSCLC-om koji je progresirao na kemoterapiji prve linije (cisplatin), liječenje melatoninom (10 mg/dan oralno u 19:00 sati) rezultiralo je stabilizacijom bolesti i povećanjem jednogodišnjeg preživljavanja u usporedbi sa samo terapijom održavanja. Poboljšanje općeg zdravlja također je zabilježeno u skupini liječenoj melatoninom.
Kod pacijenata s neresektabilnim metastazama solidnih tumora na mozgu, melatonin (20 mg/dan u 20:00 sati) povećao je jednogodišnje preživljavanje bez recidiva i ukupno preživljavanje u usporedbi s pacijentima koji su primali terapiju održavanja steroidima i antikonvulzivima.
Pozitivni rezultati postignuti su u liječenju pacijenata s uznapredovalim melanomom melatoninom. U maloj studiji na 30 pacijenata s melanomom koji su podvrgnuti operaciji metastaza u regionalnim limfnim čvorovima, dnevni melatonin (20 mg/dan oralno navečer) rezultirao je povećanim preživljavanjem bez recidiva u usporedbi s kontrolnom skupinom.
Pacijenti s refraktornim metastatskim tumorima, kod kojih je primjena melatonina dovela do kontrole bolesti, imali su statistički značajno smanjenje broja imunosupresivnih T-regulatornih stanica, normalizaciju ritma kortizola i smanjenje lučenja faktora rasta vaskularnog endotela.
Povećanje učinkovitosti liječenja pacijenata s uznapredovalim rakom uočeno je primjenom melatonina u kombinaciji s IL-2. Kod takvih pacijenata, melatonin je pojačao imunostimulirajuća svojstva IL-2, povećavajući broj T limfocita, NK stanica, CD25+ stanica i eozinofila. Melatonin je značajno povećao limfocitozu induciranu IL-2 kod pacijenata s metastatskim solidnim tumorima. Također je objavljeno da melatonin može suzbiti negativni učinak morfija na kliničku učinkovitost IL-2. Kod pacijenata s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica koji kronično primaju morfij, primjena melatonina povećala je antitumorsku učinkovitost imunoterapije IL-2, značajno povećavajući 3-godišnje preživljavanje pacijenata. Također su pružene informacije o ograničenju nuspojava melatonina uzrokovanih primjenom IL-2. Kod pacijenata s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica koji su primili trideset tri 5-dnevna ciklusa IL-2 u dozi od 3 milijuna IU/m2 dnevno i MLT (10 mg/dan oralno u 20:00 sati), došlo je do smanjenja učestalosti epizoda teške hipotenzije i depresivnih simptoma u usporedbi s pacijentima koji su primali samo IL-2. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima s perzistentnom trombocitopenijom koji su primali IL-2 zajedno s melatoninom, normalizacija broja trombocita uočena je u 70% slučajeva. S IL-2 samim uočeno je smanjenje broja trombocita povezano s uništavanjem perifernih trombocita zbog aktivacije makrofagnog sustava pomoću IL-2.
U bolesnika s lokalno uznapredovalim ili raširenim solidnim tumorima (isključujući melanom i karcinom bubrežnih stanica), usporedba IL-2 (3 milijuna IU/dan u 20:00 sati, 6 dana u tjednu tijekom 4 tjedna) i IL-2 plus melatonin (40 mg dnevno u 20:00 sati, počevši 7 dana prije injekcija IL-2) otkrila je veću objektivnu regresiju tumora u bolesnika liječenih IL-2 i melatoninom nego u onih koji su primali samo IL-2 (11/41 naspram 1/39, p < 0,001). Ova skupina bolesnika također je imala veću stopu jednogodišnjeg preživljavanja (19/41 naspram 6/39, p < 0,05).
Povećanje jednogodišnjeg preživljavanja s terapijom IL-2 (3 milijuna IU/dan, 6 dana/tjedno tijekom 4 tjedna) i melatoninom (40 mg/dan) u usporedbi s preživljavanjem pacijenata koji su primali samo terapiju održavanja zabilježeno je kod pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji je progresirao nakon liječenja 5-FU i FC (9/25 naspram 3/25, p < 0,05).
Usporedba rezultata terapije koja je uključivala IL-2 (3 milijuna IU/dan tijekom 4 tjedna) i melatonin (40 mg/dan) te terapije održavanja provedena je kod 100 pacijenata sa solidnim tumorima za koje je standardno antitumorsko liječenje bilo kontraindicirano. Djelomična regresija tumora uočena je kod 9/52 (17%) pacijenata koji su primali imunoterapiju i kod nijednog pacijenta koji je primao terapiju održavanja. Oni liječeni IL-2 i melatoninom također su imali veće stope jednogodišnjeg preživljavanja (21/52 naspram 5/48, p < 0,005) i poboljšano opće stanje (22/52 naspram 8/48, p < 0,01).
Poboljšani odgovor tumora i povećano trogodišnje preživljavanje dokazani su u velikoj studiji koja je uključivala 846 pacijenata s metastatskim solidnim tumorima (NSCLC ili gastrointestinalni tumori) randomiziranih za primanje samo terapije održavanja, terapije održavanja i melatonina (20 mg/dan, oralno navečer) ili melatonina i IL-2 (3 milijuna IU/dan potkožno, 5 dana/tjedno tijekom 4 tjedna). Najbolji rezultati uočeni su u skupini koja je primala melatonin i IL-2 uz terapiju održavanja.
Rezultati malih nerandomiziranih studija također su pokazali učinkovitost melatonina u kombinaciji s IL-2 u bolesnika sa solidnim, hematološkim i endokrinim malignim bolestima.
Rezultati meta-analiza potvrđuju blagotvorne učinke melatonina kod pacijenata oboljelih od raka koji su primali kemoterapiju, radioterapiju, potpornu ili palijativnu terapiju.
Dakle, meta-analiza 21 kliničkog ispitivanja učinkovitosti liječenja melatoninom kod pacijenata sa solidnim tumorima pokazala je smanjenje relativnog rizika (RR) jednogodišnje smrtnosti u prosjeku za 37%. Poboljšanje učinka zabilježeno je u odnosu na potpuni i djelomični odgovor tumora, kao i stabilizaciju bolesti. RR-ovi su bili 2,33 (95% interval pouzdanosti (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) i 1,51 (1,08-2,12). Analiza rezultata liječenja u kojem je primjena melatonina kombinirana s kemoterapijom pokazala je smanjenje jednogodišnje smrtnosti (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) i povećanje broja potpunih i djelomičnih odgovora i stabilizacije bolesti. Zbirni OR-ovi bili su 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) i 1,15 (1,00–1,33).
Sumirajući prikazane pozitivne rezultate upotrebe melatonina samostalno i u kombinaciji s IL-2 u praksi liječenja pacijenata oboljelih od raka, potrebno je istaknuti važnost daljnjih istraživanja neuroendokrinih i imunoloških poremećaja uključenih u kontrolu neoplastičnog rasta, za razvoj novih kombiniranih strategija korištenjem polifunkcionalnog spoja kao što je melatonin, kao i drugih hormona epifize, čija je biološka aktivnost znatno manje proučavana.
Doktor medicine PP Sorochan, IS Gromakova, doktorica medicine NE Prokhach, doktorica biologije IA Gromakova, MO Ivanenko. Primjena melatonina u onkološkoj praksi // Međunarodni medicinski časopis - br. 3 - 2012